Войти
Как правило, при прогрессировании рака сотни генов заглушаются или активируются. Хотя подавление некоторых генов при раке происходит в результате мутации, большая часть подавления канцерогенных генов является результатом измененного метилирования ДНК (см. метилирование ДНК при раке ). Метилирование ДНК, вызывающее молчание при раке, обычно происходит на нескольких сайтах CpG на островках CpG, которые присутствуют в промоторах генов, кодирующих белок.
Измененные экспрессии микроРНК также заглушают или активируют многие гены в прогрессировании рака (см. микроРНК в раке ). Измененная экспрессия микроРНК происходит за счет гипер / гипометилирования сайтов CpG в островках CpG в промоторах, контролирующих транскрипцию микроРНК.
Подавление генов репарации ДНК посредством метилирования CpG островки в их промоторах, по-видимому, особенно важны для прогрессирования рака (см. метилирование генов репарации ДНК при раке ).
У людей около 70% из промоторов расположены рядом с сайтом старта транскрипции гена (проксимальные промоторы) содержат островок CpG. Островки CpG обычно имеют длину от 200 до 2000 пар оснований, имеют содержание пары оснований C: G >50% и имеют области ДНК, где цитозин за нуклеотидом следует гуанин нуклеотид, и это часто встречается в линейной последовательности из оснований вдоль его 5 '→ 3' direction.
Гены также могут иметь далекие промоторы (дистальные промоторы), и они также часто содержат CpG-островки. Примером является промотор гена репарации ДНК ERCC1, где промотор, содержащий островки CpG, расположен примерно на 5400 нуклеотидов выше кодирующей области гена ERCC1. Островки CpG также часто встречаются в промоторах для функциональных некодирующих РНК, таких как микроРНК.
У людей метилирование ДНК встречается в 5'-положении пиримидинового кольца остатков цитозина в сайтах CpG с образованием 5-метилцитозинов. Присутствие множественных метилированных сайтов CpG на островках CpG промоторов вызывает стойкое ингибирование (сайленсинг) генов. Заглушение транскрипции гена может быть инициировано другими механизмами, но это часто сопровождается метилированием сайтов CpG в промоторном острове CpG, что вызывает стабильное подавление транскрипции гена.
При раке потеря экспрессии генов происходит примерно в 10 раз чаще из-за подавления транскрипции (вызванного гиперметилированием промотора CpG-островков), чем из-за мутаций. Как Vogelstein et al. Отметим, что при колоректальном раке обычно бывает от 3 до 6 мутаций водителя и от 33 до 66 мутаций путешественника или пассажира. Напротив, в опухолях толстой кишки по сравнению с соседней слизистой оболочкой толстой кишки, имеющей нормальный вид, имеется от 600 до 800 сильно метилированных CpG-островков в промоторах генов в опухолях, в то время как эти CpG-островки не метилированы в соседней слизистой оболочке.
Используя анализ обогащения набора генов, 569 из 938 наборов генов были гиперметилированы, а 369 были гипометилированы при раке. Гипометилирование CpG-островков в промоторах приводит к усилению транскрипции затронутых генов или наборов генов.
В одном исследовании было перечислено 147 специфических генов с гиперметилированными промоторами, связанными с раком толстой кишки, и 27 с гипометилированными промоторами, а также с частотой, с которой они гипер / гипометилирование было обнаружено при раке толстой кишки. По крайней мере, 10 из этих генов имели гиперметилированные промоторы почти в 100% случаев рака толстой кишки. Они также указали 11 микроРНК, промоторы которых были гиперметилированы при раке толстой кишки с частотой от 50% до 100% рака. МикроРНК (миРНК) представляют собой небольшие эндогенные РНК, которые соединяются с последовательностями в информационных РНК, чтобы направлять посттранскрипционную репрессию. В среднем каждая микроРНК репрессирует или ингибирует транскрипционную экспрессию нескольких сотен генов-мишеней. Таким образом, микроРНК с гиперметилированными промоторами могут способствовать усилению транскрипции от сотен до тысяч генов при раке.
На протяжении более 20 лет микроРНК, как известно, действуют в цитоплазме, нарушая транскрипционную экспрессию специфического гена-мишени информационные РНК (см. история микроРНК ). Однако недавно Gagnon et al. показали, что до 75% микроРНК могут возвращаться обратно в ядро клеток. Было показано, что некоторые ядерные микроРНК опосредуют активацию транскрипционных генов или ингибирование транскрипционных генов.
гены репарации ДНК часто репрессируются при раке из-за гиперметилирование CpG-островков в их промоторах. В плоскоклеточном раке головы и шеи по меньшей мере 15 генов репарации ДНК часто имеют гиперметилированные промоторы; этими генами являются XRCC1, MLH3, PMS1, RAD51B, XRCC3, RAD54B, BRCA1, SHFM1, GEN1, FANCE, FAAP20, SPRTN, SETMAR, HUS1 и PER1. Около семнадцати типов рака часто не имеют одного или нескольких генов репарации ДНК из-за гиперметилирования их промоторов. Как резюмируется в одной обзорной статье, гиперметилирование промотора гена репарации ДНК MGMT встречается в 93% случаев рака мочевого пузыря, 88% рака желудка, 74% рака щитовидной железы, 40% -90% рака прямой кишки и 50% случаев рака мозга. Гиперметилирование промотора LIG4 встречается в 82% случаев колоректального рака. В этой обзорной статье также указывается, что гиперметилирование промотора NEIL1 происходит в 62% раковых опухолей головы и шеи и в 42% немелкоклеточных опухолей легких ; Гиперметилирование промотора ATM происходит в 47% немелкоклеточных опухолей легких ; гиперметилирование промотора MLH1 происходит в 48% плоскоклеточных карцином; и гиперметилирование промотора FANCB происходит в 46% рака головы и шеи.
С другой стороны, промоторы двух генов, PARP1 и FEN1, были гипометилированы, и эти гены были сверхэкспрессированы при многих формах рака. PARP1 и FEN1 являются важными генами в подверженном ошибкам и мутагенном пути репарации ДНК опосредованное микрогомологией соединение концов. Если этот путь чрезмерно выражен, избыточные мутации, которые он вызывает, могут привести к раку. PARP1 сверхэкспрессируется при лейкозах, активируемых тирозинкиназой, при нейробластоме, опухолях яичек и других половых клеток, а также при саркоме Юинга FEN1 сверхэкспрессируется при большинстве раковых заболеваний. груди, простаты, желудка, нейробластомы, поджелудочной железы и легких.
Повреждение ДНК, по-видимому, является основной первопричиной рака. Если точная репарация ДНК недостаточна, повреждения ДНК имеют тенденцию к накоплению. Такое избыточное повреждение ДНК может увеличить мутационные ошибки во время репликации ДНК из-за склонного к ошибкам синтеза трансфузии. Избыточное повреждение ДНК также может увеличивать эпигенетические изменения из-за ошибок во время восстановления ДНК. Такие мутации и эпигенетические изменения могут вызвать рак (см. злокачественные новообразования ). Таким образом, гипер / гипометилирование CpG-островка в промоторах генов репарации ДНК, вероятно, является центральным фактором прогрессирования рака.
