О-6-метилгуанин-ДНК-метилтрансфераза

О-алкилгуанин-ДНК-алкилтрансфераза (также известная как AGT, MGMT или AGAT ) представляет собой белок, который у человека кодируется геном O-метилгуанин-ДНК-метилтрансферазы (MGMT) . О-метилгуанин-ДНК-метилтрансфераза имеет решающее значение для стабильности генома. Он восстанавливает естественное мутагенное повреждение ДНК O-метилгуанин обратно до гуанина и предотвращает несоответствие и ошибки во время репликации ДНК и транскрипции. Соответственно, потеря MGMT увеличивает канцерогенный риск у мышей после воздействия алкилирующих агентов. Два бактериальных изофермента - это Ada и Ogt.

• 1 Функция и механизм
• 2 Клиническая значимость
  • 2.1 Экспрессия при раке
  • 2.2 Эпигенетическая репрессия
  • 2.3 Дефицит полевых дефектов
  • 2.4 Дефицит с экзогенным повреждением
  • 2.5 Репрессия в координации с другими генами репарации ДНК
• 3 Взаимодействия
• 4 См. Также
• 5 Ссылки
• 6 Дополнительная литература

Хотя алкилирование мутагенов предпочтительно модифицирует гуаниновое основание в положении N7, O-алкил-гуанин является основное канцерогенное поражение в ДНК. Этот ДНК-аддукт удаляется репаративным белком O-алкилгуанин-ДНК-алкилтрансферазой по механизму SN2. Этот белок не является настоящим ферментом, поскольку он удаляет алкильную группу из поражения в стехиометрической реакции, и активный фермент не регенерируется после его алкилирования (обозначается как суицидальный фермент ). Остаток акцептора метила в белке представляет собой цистеин.

$\to \; MGMT\; \{\backslash \; displaystyle\; \backslash \; mathrm\; \{\backslash \; \{\backslash \; xrightarrow\; \{MGMT\}\}\}\}$

Деметилирование 6-O-метилгуанозина до Гуанозин

Метилирование промотора гена может играть важную роль в канцерогенезе. У пациентов с глиобластомой, тяжелым типом опухоли головного мозга, состояние метилирования гена MGMT определяло, будут ли опухолевые клетки реагировать на темозоломид ; если промотор был метилирован, темозоломид был более эффективным. На клиническом уровне это означает длительную выживаемость пациентов с глиобластомой с метилированным промотором MGMT. Кроме того, метилирование MGMT можно использовать для прогнозирования выживаемости пациентов в моделях клинического прогнозирования. Для тестирования статуса метилирования промотора MGMT в клинических условиях методы на основе ДНК, такие как полимеразная цепная реакция, специфичная для метилирования (MS-PCR) или пиросеквенирование, предпочтительнее иммуногистохимических или основанных на РНК анализах.

MGMT имеет также было показано, что это полезный инструмент, повышающий эффективность генной терапии. Используя двухкомпонентный вектор, состоящий из представляющего интерес трансгена и MGMT, отбор лекарств in vivo можно использовать для отбора успешно трансдуцированных клеток.

Мутагены в окружающей среде, в табачном дыме, продуктах питания, а также в эндогенных продукты метаболизма генерируют реактивные электрофильные частицы, которые алкилируют или, в частности, метилируют ДНК, генерируя 6-O-метилгуанин (m6G).

В 1985 году Ярош подвел итоги своей ранней работы, в результате которой был установлен m6G как алкилированное основание в ДНК, которое было наиболее мутагенным и канцерогенным. В 1994 году Расули-Ниа и др. показали, что примерно одна мутация индуцируется на каждые восемь нерепарированных m6G в ДНК. Мутации могут вызвать прогрессирование рака в процессе естественного отбора.

Выражение в раке

Эпигенетическая репрессия

Лишь небольшая часть спорадических видов рака с дефицитом репарации ДНК имеет мутацию в DN Ген ремонта. Однако большинство спорадических видов рака с дефицитом репарации ДНК действительно имеют одно или несколько эпигенетических изменений, которые снижают или подавляют экспрессию гена репарации ДНК. Например, в исследовании 113 последовательных случаев рака прямой кишки только четыре имели миссенс-мутацию в гене репарации ДНК MGMT, в то время как большинство из них имели сниженную экспрессию MGMT из-за метилирования промоторной области MGMT (эпигенетическое изменение).

MGMT можно эпигенетически репрессировать множеством способов. Когда экспрессия MGMT подавляется при раке, это часто происходит из-за метилирования его промоторной области. Однако экспрессия также может подавляться диметилированием лизина 9 гистона 3 или сверхэкспрессией ряда микроРНК, включая miR-181d, miR-767-3p и miR-603.

Дефицит в полевые дефекты

A дефект поля - это область или «поле» эпителия, которое было предварительно обусловлено эпигенетическими изменениями и / или мутациями, чтобы предрасполагают к развитию рака. Дефект поля показан на фотографии и диаграмме сегмента толстой кишки с раком толстой кишки и четырьмя небольшими полипами в той же области. Как указывает Рубин, «подавляющее большинство исследований рака проводилось на четко определенных опухолях in vivo или на дискретных неопластических очагах in vitro. Тем не менее, есть доказательства того, что более 80% соматических мутаций, обнаруженных в мутаторах, колоректальные опухоли фенотипа человека возникают до начала терминальной клональной экспансии ». Аналогичным образом Vogelstein et al. указывают на то, что более половины соматических мутаций, выявленных в опухолях, произошли в предопухолевой фазе (в области дефекта поля), во время роста явно нормальных клеток.

В приведенной выше таблице недостатки MGMT были отмечены в полевых дефектах (гистологически нормальные ткани), окружающих большинство раковых образований. Если MGMT эпигенетически снижен или подавлен, это вряд ли предоставит селективное преимущество стволовым клеткам. Однако сниженная или отсутствующая экспрессия MGMT может вызвать повышенную скорость мутаций, и один или несколько мутировавших генов могут предоставить клетке избирательное преимущество. Ген MGMT с недостаточной экспрессией может затем переноситься в качестве селективно нейтрального или лишь слегка вредного гена-пассажира (автостопщика), когда мутированная стволовая клетка генерирует расширенный клон. Продолжающееся присутствие клона с эпигенетически репрессированным MGMT будет продолжать генерировать дальнейшие мутации, некоторые из которых могут привести к опухоли.

Дефицит с экзогенным повреждением

Дефицита MGMT одного может быть недостаточно, чтобы вызвать прогрессирование рака. У мышей с гомозиготной мутацией в MGMT не было больше раковых заболеваний, чем у мышей дикого типа при выращивании без стресса. Однако стрессовое лечение мышей азоксиметаном и декстрансульфатом вызвало более четырех опухолей толстой кишки на одну мышь с мутантным MGMT, но менее одной опухоли на мышь дикого типа.

Репрессия в координации с другими генами репарации ДНК

При раке часто обнаруживается, что несколько генов репарации ДНК одновременно репрессируются. В одном примере с участием MGMT Jiang et al. провели исследование, в котором оценили экспрессию мРНК 27 генов репарации ДНК в 40 астроцитомах по сравнению с нормальными тканями мозга людей, не страдающих астроцитомой. Среди 27 оцениваемых генов репарации ДНК 13 генов репарации ДНК, MGMT, NTHL1, OGG1, SMUG1, ERCC1, ERCC2, ERCC3, ERCC4, MLH1, MLH3, RAD50, XRCC4 и Все XRCC5 были значительно подавлены во всех трех степенях (II, III и IV) астроцитом. Репрессия этих 13 генов в астроцитомах более низкого и более высокого уровня предполагает, что они могут быть важны как на ранних, так и на более поздних стадиях астроцитомы. В другом примере Kitajima et al. обнаружили, что иммунореактивность для экспрессии MGMT и MLH1 тесно коррелировала в 135 образцах рака желудка, а потеря MGMT и hMLH1, по-видимому, синхронно ускорялась во время прогрессирования опухоли.

Недостаточная экспрессия нескольких генов репарации ДНК часто обнаруживается при раке и может вносить вклад в тысячи мутаций, обычно обнаруживаемых при раке (см. частоты мутаций при раке ).

О-метилгуанин-ДНК-метилтрансфераза взаимодействует с альфа-рецептором эстрогена.

• Ада
• Ogt
• 6-O-Метилгуанин
• ДНК-метилтрансфераза
• Метилтрансфераза

Обратная связь: support@alphapedia.ru

Соглашение

О проекте