Войти
| Глиобластома | |
|---|---|
| Другие названия | Многоформная глиобластома, астроцитома IV степени |
 | |
| Коронарная МРТ с контрастированием глиобластомы у 15-летнего мужчины | |
| Специальность | Онкология, нейрохирургия |
| Симптомы | Первоначально неспецифический, головные боли, изменения личности, тошнота, симптомы, похожие на инсульт |
| Обычное начало | ~ 64 года |
| Причины | Обычно неясно |
| Факторы риска | Генетические нарушения (нейрофиброматоз, синдром Ли – Фраумени ), предыдущая лучевая терапия |
| Диагностика метод | КТ, МРТ, биопсия ткани |
| Профилактика | Неизвестно |
| Лечение | Хирургия, химиотерапия, лучевая терапия |
| Медикаменты | Темозоломид, стероиды |
| Прогноз | Ожидаемая продолжительность жизни ~ 14 месяцев с лечением (5-летняя выживаемость <7%) |
| Частота y | 3 на 100000 в год |
Глиобластома, также известная как мультиформная глиобластома (GBM ), является наиболее агрессивным типом рак, который начинается в головном мозге. Первоначально признаки и симптомы глиобластомы неспецифичны. Они могут включать головные боли, изменения личности, тошноту и симптомы, аналогичные симптомам инсульта. Симптомы часто быстро ухудшаются и могут прогрессировать до потери сознания.
Причина большинства случаев глиобластомы неизвестна. Необычные факторы риска включают генетические нарушения, такие как нейрофиброматоз и синдром Ли-Фраумени, а также предшествующую лучевую терапию. Глиобластомы составляют 15% всех опухолей головного мозга. Они могут либо начаться из нормальных клеток мозга, либо развиться из существующей астроцитомы низкой степени злокачественности. Диагноз обычно ставится с помощью комбинации КТ, МРТ и биопсии ткани.
. Известных способов предотвращения рака не существует. Лечение обычно включает хирургическое вмешательство, после которого используются химиотерапия и лучевая терапия. Препарат темозоломид часто используется в составе химиотерапии. Высокие дозы стероидов могут использоваться для уменьшения отека и уменьшения симптомов. Чем больше хирургическое удаление опухоли, тем дольше выживает.
Несмотря на максимальное лечение, рак обычно рецидивирует. Типичная продолжительность выживания после постановки диагноза составляет от 12 до 15 месяцев, при этом менее 3-7% людей живут дольше пяти лет. Без лечения выживаемость обычно составляет три месяца. Это наиболее распространенный рак, который начинается в головном мозге, и вторая по распространенности опухоль мозга после менингиомы. Около 3 из 100 000 человек заболевают этим заболеванием в год. Чаще всего он начинается в возрасте около 64 лет и чаще встречается у мужчин, чем у женщин. Иммунотерапия изучается как метод лечения рака.
Общие симптомы включают припадки, головные боли, тошноту и рвоту, потерю памяти, изменения личности, настроения или взглядов интрация и локальные неврологические проблемы. Вид возникающих симптомов больше зависит от локализации опухоли, чем от ее патологических свойств. Опухоль может быстро вызвать симптомы, но иногда становится бессимптомным, пока не достигает огромных размеров.
Причина большинства случаев неясна. Около 5% развиваются из опухоли головного мозга другого типа, известной как астроцитома низкой степени.
Необычные факторы риска включают генетические нарушения, такие как нейрофиброматоз, синдром Ли-Фраумени, туберозный склероз, или синдром Тюрко. Предыдущая лучевая терапия также представляет собой риск. По неизвестным причинам это чаще встречается у мужчин.
Другие ассоциации включают воздействие курением, пестицидами и работой в переработка нефти или производство каучука.
Глиобластома была связана с вирусами SV40, HHV-6 и цитомегаловирусом.
Было проведено исследование, чтобы выяснить, потребление вяленого мяса является фактором риска. По состоянию на 2013 год никаких подтверждений риска не было. Точно так же воздействие радиации во время медицинской визуализации, формальдегид и бытовых электромагнитных полей, например, от сотовых телефонов и электрических проводка внутри домов изучалась как фактор риска. По состоянию на 2015 год не было показано, что они вызывают GBM. Однако метаанализ, опубликованный в 2007 году, обнаружил корреляцию между частотой GBM и использованием сотового телефона более 10 лет, особенно среди тех, кто всегда держал телефон на одной стороне головы.
Клеточное происхождение глиобластомы неизвестно. Из-за сходства в иммуноокрашивании глиальных клеток и глиобластомы долгое время предполагалось, что глиомы, такие как глиобластома, происходят из клеток глиального типа. Более поздние исследования показывают, что астроциты, олигодендроциты клетки-предшественники и нервные стволовые клетки могут все служить клетками происхождения.
Глиобластомы - это все. характеризуются наличием небольших участков некротизирующей ткани, которые окружены анапластическими клетками. Этот признак, а также наличие гиперпластических кровеносных сосудов отличает опухоль от астроцитом 3 степени, которые не имеют этих признаков.
GBM обычно образуются в белом веществе головного мозга, быстро растут и могут стать очень большими до появления симптомов. Менее 10% образуются медленнее после дегенерации астроцитомы низкой степени злокачественности или анапластической астроцитомы. Они называются вторичными ГБМ и чаще встречаются у более молодых пациентов (средний возраст 45 против 62 лет). Опухоль может распространяться на мозговые оболочки или стенку желудочков, что приводит к высокому содержанию белка в спинномозговой жидкости (CSF) (>100 мг / дл), а также иногда к плеоцитоз от 10 до 100 клеток, в основном лимфоцитов. Злокачественные клетки, переносимые в спинномозговой жидкости, могут распространяться (редко) в спинной мозг или вызывать менингеальный глиоматоз. Однако метастаз GBM за пределы центральной нервной системы крайне необычен. Около 50% GBM занимают более одной доли полушария или являются двусторонними. Опухоли этого типа обычно возникают из головного мозга и могут демонстрировать классическую инфильтрацию через мозолистое тело, приводя к образованию бабочки (двусторонней) глиомы.
Классификация опухолей головного мозга традиционно основывалась на гистопатологии на макроскопическом уровне, измеренной в срезах гематоксилин-эозин. Всемирная организация здравоохранения опубликовала первую стандартную классификацию в 1979 году и делает это. так с тех пор. Классификация опухолей центральной нервной системы, принятая ВОЗ 2007 г., была последней классификацией, в основном основанной на особенностях микроскопии. Новая Классификация опухолей центральной нервной системы, принятая ВОЗ от 2016 года, была сдвигом парадигмы: некоторые опухоли определялись также их генетическим составом, а также морфологией клеток.
Классификация глиом существенно изменилась, и теперь глиобластома в основном классифицируется в соответствии со статусом мутации изоцитратдегидрогеназы (IDH) : IDH-дикий тип или IDH-мутант.
| IDH-глиобластомы дикого типа | IDH-мутантная глиобластома | |
|---|---|---|
| Синоним | Первичная глиобластома | Вторичная глиобластома |
| Предшественник поражения | Выявлено de novo | Диффузная астроцитома Анапластическая астроцитома |
| Доля глиобластом | ~ 90% | ~ 10% |
| Средний возраст на момент постановки диагноза | ~ 62 года | ~ 44 года |
| Соотношение мужчин и женщин | 1,42: 1 | 1,05: 1 |
| Средняя продолжительность истории болезни на момент постановки диагноза | 4 месяца | 15 месяцев |
| Средняя общая выживаемость | ||
| Операция + лучевая терапия | 9,9 месяцев | 24 месяца |
| Хирургия + лучевая терапия + химиотерапия | 15 месяцев | 31 месяц |
| Местоположение | Супратенториальный | Преимущественно лобный |
| Некроз | Обширные | Ограниченные |
| мутации промотора TERT | 72% | 26% |
| Мутации TP53 | 27% | 81% |
| мутации ATRX | Ex ceptional | 71% |
| амплификация EGFR | 35% | Исключительные |
| мутации PTEN | 24% | Исключительные |
На основании экспрессии генов были идентифицированы четыре подтипа глиобластомы:
Многие другие генетические изменения были описаны в глиобластоме, и большинство из них сгруппированы по двум путям: RB и PI3K / AKT. Глиобластомы имеют изменения в 68–78% и 88% этих путей, соответственно.
Другим важным изменением является метилирование MGMT, «самоубийственного» фермента репарации ДНК. Метилирование нарушает транскрипцию ДНК и экспрессию гена MGMT. Поскольку фермент MGMT может восстанавливать только одно алкилирование ДНК из-за своего механизма самоубийственной репарации, обратная способность является низкой, и метилирование промотора гена MGMT сильно влияет на способность к репарации ДНК. Метилирование MGMT связано с улучшенным ответом на лечение ДНК-повреждающими химиотерапевтическими средствами, такими как темозоломид.
Клетки глиобластомы со свойствами, аналогичными клеткам-предшественникам (глиобластома раковый ствол клетки ) были обнаружены в глиобластомах. Их присутствие в сочетании с диффузной природой глиобластом затрудняет их полное хирургическое удаление и поэтому считается возможной причиной устойчивости к традиционным методам лечения и высокой частоты рецидивов. Стволовые клетки рака глиобластомы имеют некоторое сходство с нейральными клетками-предшественниками, обе экспрессируют поверхностный рецептор CD133. CD44 также можно использовать в качестве маркера раковых стволовых клеток в подгруппе опухолевых клеток глиобластомы.
Ген IDH1 кодирует фермент изоцитратдегидрогеназу 1 и является редко мутирует при глиобластоме (первичная GBM: 5%, вторичная GBM>80%). Вырабатывая очень высокие концентрации «онкометаболита» D-2-гидроксиглутарата и нарушая регуляцию функции фермента IDH1 дикого типа, он вызывает глубокие изменения метаболизма глиобластомы с мутацией IDH1 по сравнению с глиобластомой дикого типа IDH1 или здоровыми астроцитами.. Среди прочего, он увеличивает зависимость клеток глиобластомы от глутамина или глутамата в качестве источника энергии. Считается, что глиобластомы с мутацией IDH1 имеют очень высокую потребность в глутамате и используют эту аминокислоту и нейромедиатор в качестве хемотаксического сигнала. Поскольку здоровые астроциты выделяют глутамат, клетки глиобластомы с мутацией IDH1 не способствуют развитию плотных опухолевых структур, а вместо этого мигрируют, вторгаются и рассеиваются в здоровых частях мозга, где концентрация глутамата выше. Это может объяснить инвазивное поведение этих глиобластом с мутацией IDH1.
Кроме того, GBM демонстрирует многочисленные изменения в генах, которые кодируют ионные каналы, включая повышающую регуляцию калиевых каналов gBK и ClC- 3 хлоридных канала. Предполагается, что за счет активации этих ионных каналов опухолевые клетки глиобластомы способствуют увеличению движения ионов через клеточную мембрану, тем самым увеличивая перемещение H 2 O через осмос, что помогает клеткам глиобластомы очень быстро изменять объем клеток. Это помогает при их чрезвычайно агрессивном инвазивном поведении, потому что быстрая адаптация клеточного объема может облегчить движение через извилистый внеклеточный матрикс мозга.
По состоянию на 2012 год вмешательство РНК, обычно микроРНК, исследовалась на тканевых культурах, образцах патологии и доклинических моделях глиобластомы на животных. Кроме того, экспериментальные наблюдения предполагают, что микроРНК-451 является ключевым регулятором передачи сигналов LKB1 / AMPK в культивируемых клетках глиомы и что кластеризация миРНК контролирует эпигенетические пути заболевания.
GBM охарактеризована аномальными сосудами, имеющими нарушенную морфологию и функциональность. Высокая проницаемость и плохая перфузия сосудистой сети приводят к неорганизованному кровотоку внутри опухоли и к усилению гипоксии, что, в свою очередь, способствует прогрессированию рака за счет таких процессов, как иммуносупрессия.
GBM в лобная правая доля на КТ 
Сагиттальная МРТ с контрастом глиобластомы IV степени по классификации ВОЗ у 15-летнего мальчика 
Глиобластома (слайд гистологии) 
Аксиальный постконтраст Т1 (вверху) и Т2 (внизу) взвешенные МРТ, показывающие мутантную глиобластому лобной доли IDH1 с редким усилением, несмотря на большой размер. При просмотре с помощью МРТ глиобластомы часто выглядят как очаги, увеличивающие кольцо. Однако внешний вид не является специфическим, поскольку другие поражения, такие как абсцесс, метастаз, опухолевый рассеянный склероз и другие образования, могут иметь похожий вид. Для окончательного диагноза подозреваемого ГБМ на КТ или МРТ требуется стереотаксическая биопсия или краниотомия с резекцией опухоли и патологическим подтверждением. Поскольку степень злокачественности опухоли основана на наиболее злокачественной части опухоли, биопсия или субтотальная резекция опухоли могут привести к уменьшению степени поражения. Визуализация кровотока опухоли с помощью перфузионной МРТ и измерение концентрации метаболитов опухоли с помощью МР-спектроскопии может добавить диагностическую ценность стандартной МРТ в некоторых случаях, показывая увеличенный относительный объем церебральной крови и повышенный пик холина, соответственно, но патология остается золотой стандарт диагностики и молекулярной характеристики.
Важно отличать первичную глиобластому от вторичной глиобластомы. Эти опухоли возникают спонтанно (de novo) или прогрессируют из глиомы более низкой степени злокачественности соответственно. Первичные глиобластомы имеют худший прогноз и другую биологию опухоли, а также могут иметь различный ответ на терапию, что делает эту оценку критически важной для определения прогноза пациента и лечения. Более 80% вторичных глиобластом несут мутацию в IDH1, тогда как эта мутация редко встречается в первичной глиобластоме (5–10%). Таким образом, мутации IDH1 являются полезным инструментом для различения первичных и вторичных глиобластом, поскольку гистопатологически они очень похожи, и различие без молекулярных биомаркеров ненадежно.
Известных методов предотвращения не существует. глиобластома.
Лечение глиобластомы очень сложно из-за нескольких осложняющих факторов:
Лечение первичных опухолей головного мозга состоит из паллиативной (симптоматической) терапии и терапии, направленной на повышение выживаемости.
Поддерживающая терапия направлена на облегчение симптомов и улучшение неврологической функции пациента. Основными поддерживающими средствами являются противосудорожные препараты и кортикостероиды.
Хирургия - это первый этап лечения глиобластомы. Средняя опухоль GBM содержит 10 клеток, которые в среднем уменьшаются до 10 клеток после операции (уменьшение на 99%). Преимущества хирургического вмешательства включают резекцию для патологического диагноза, облегчение симптомов, связанных с массовым эффектом, и возможное удаление болезни до того, как возникнет вторичная резистентность к лучевой и химиотерапии.
Чем больше степень удаления опухоли, тем лучше. В ретроспективном анализе удаление 98% или более опухоли было связано со значительно более длительным временем здоровья, чем при удалении менее 98% опухоли. Шансы на почти полное первоначальное удаление опухоли могут быть увеличены, если операция проводится под флуоресцентным красителем, известным как 5-аминолевулиновая кислота. Клетки GBM широко проникают в мозг при постановке диагноза, поэтому, несмотря на «полную резекцию» всех очевидных опухолей, у большинства людей с GBM позже развиваются рецидивирующие опухоли либо рядом с исходным местом, либо в более отдаленных местах мозга. Другие методы, как правило, лучевая и химиотерапия, используются после операции, чтобы подавить и замедлить рецидив заболевания.
После операции лучевая терапия становится основой лечения людей с глиобластомой. Обычно его проводят вместе с введением темозоломида. Основное клиническое исследование, проведенное в начале 1970-х годов, показало, что среди 303 пациентов с ГБМ, рандомизированных для лучевой или нерадиационной терапии, у тех, кто получил лучевую терапию, медиана выживаемости была более чем вдвое больше, чем у тех, кто этого не делал. Последующие клинические исследования пытались развить основу хирургии с последующим облучением. В среднем лучевая терапия после операции может уменьшить размер опухоли до 10 клеток. Лучевая терапия всего мозга не улучшается по сравнению с более точной и целевой трехмерной конформной лучевой терапией. Было обнаружено, что общая доза облучения 60–65 Гр является оптимальной для лечения.
Опухоли GBM, как хорошо известно, содержат зоны ткани, проявляющие гипоксию, которые очень устойчивы к лучевой терапии. По состоянию на 2016 год различные подходы к химиотерапевтическим радиосенсибилизаторам применялись с ограниченным успехом. По состоянию на 2010 год новые исследовательские подходы включали доклинические и клинические исследования использования соединения, усиливающего диффузию кислорода, такого как транс-натрия. кроцетинат в качестве радиосенсибилизаторов, и по состоянию на 2015 г. продолжались клинические испытания. Борная нейтронно-захватная терапия была протестирована в качестве альтернативного лечения глиобластомы, но не получила широкого распространения.
Большинство исследований показывают отсутствие пользы от добавления химиотерапии. Тем не менее, крупное клиническое испытание 575 участников, рандомизированных для стандартной лучевой терапии по сравнению с лучевой терапией плюс химиотерапия темозоломидом, показало, что группа, получавшая темозоломид, выжила в среднем 14,6 месяцев по сравнению с 12,1 месяца в группе, получавшей только облучение. Эта схема лечения в настоящее время является стандартной для большинства случаев глиобластомы, когда человек не участвует в клиническом исследовании. Темозоломид, по-видимому, действует, повышая чувствительность опухолевых клеток к радиации, и оказывается более эффективным для опухолей с метилированием промотора MGMT. Высокие дозы темозоломида при глиомах высокой степени злокачественности обладают низкой токсичностью, но результаты сопоставимы со стандартными дозами. Антиангиогенная терапия с такими лекарствами, как бевацизумаб, контролируют симптомы, но, по-видимому, не помогают влияют на общую выживаемость пациентов с глиобластомой. Общая польза от антиангиогенной терапии по состоянию на 2019 год неясна. У пожилых людей с недавно диагностированной глиобластомой, которые находятся в хорошей физической форме, одновременная и адъювантная химиолучевая терапия дает лучшую общую выживаемость, но связана с более высоким риском гематологических побочных эффектов, чем одна лучевая терапия.
Эффективность каннабиноидов (производных каннабиса) известна в онкологии (через капсулы тетрагидроканнабинола (ТГК) или синтетического аналога набилона), с одной стороны, для борьбы с тошнотой и рвотой, вызванными химиотерапией, с другой - для стимуляции аппетита и уменьшения чувства тоски или самой боли. Была продемонстрирована их способность подавлять рост и ангиогенез злокачественных глиом. Результаты пилотного исследования по применению ТГК у пациентов (терминальная стадия) с рецидивирующей глиобластомой оказались достойными дальнейшего изучения. Но чрезвычайно интересным является открытие (пока подтвержденное на животных), что каннабиноиды способны атаковать неопластические стволовые клетки глиобластомы, в результате чего, с одной стороны, индуцируется их дифференцировка в более зрелые (и, следовательно, более «поддающиеся лечению») клетки. и, с другой стороны, для подавления онкогенеза.
Терапия переменным электрическим полем является одобренной FDA терапией для вновь диагностированной и рецидивирующей глиобластомы. В 2015 году первоначальные результаты третьей фазы рандомизированного клинического исследования терапии переменным электрическим полем плюс темозоломид при впервые выявленной глиобластоме показали трехмесячное улучшение выживаемости без прогрессирования заболевания и пятимесячное улучшение общей выживаемости по сравнению с терапией только темозоломидом., представляющее собой первое крупное испытание за десятилетие, показавшее улучшение выживаемости в этих условиях. Несмотря на эти результаты, эффективность такого подхода остается спорной среди медицинских специалистов.
Наиболее распространенная длина выживания диагноза составляет от 12 до 15 месяцев, с менее чем 3 до 7% от люди, живущие более пяти лет. В Соединенных Штатах с 2012 по 2016 год пятилетняя выживаемость составила 6,8%. Без лечения выживаемость обычно составляет 3 месяца. Полное излечение крайне редко, но о нем сообщалось.
Увеличение возраста (>60 лет) несет в себе худший прогностический риск. Смерть обычно наступает из-за обширной инфильтрации опухоли с отеком мозга и повышенным внутричерепным давлением.
Хорошая начальная оценка эффективности Карновского (KPS) и MGMT метилирование связано с большей выживаемостью. ДНК-тест может быть проведен на глиобластомах, чтобы определить, является ли промотор гена MGMT метилированным. Пациенты с метилированным промотором MGMT выживают дольше, чем пациенты с неметилированным промотором MGMT, отчасти из-за повышенной чувствительности к темозоломиду. Еще одним положительным прогностическим маркером для пациентов с глиобластомой является мутация гена IDH1, которую можно проверить методами на основе ДНК или иммуногистохимическим анализом с использованием антител против наиболее распространенной мутации, а именно IDH1-R132H.
Может быть больше прогностической силы. может быть получен путем объединения мутационного статуса IDH1 и статуса метилирования MGMT в двухгенный предиктор. Пациенты с мутациями IDH1 и метилированием MGMT имеют самую долгую выживаемость, пациенты с мутацией IDH1 или метилированием MGMT - промежуточную выживаемость, а пациенты без какого-либо генетического события имеют самую короткую выживаемость.
Также были связаны долгосрочные преимущества. у тех пациентов, которые получают хирургическое вмешательство, лучевую терапию и химиотерапию темозоломидом. Однако многое остается неизвестным о том, почему некоторые пациенты дольше выживают с глиобластомой. Возраст до 50 лет связан с более длительной выживаемостью при ГБМ, как и резекция 98% +, использование химиотерапии темозоломидом и более эффективных КПС. Недавнее исследование подтверждает, что более молодой возраст связан с гораздо лучшим прогнозом: небольшая часть пациентов в возрасте до 40 лет достигает излечения на уровне населения. Считается, что излечение происходит, когда риск смерти для человека возвращается к уровню нормального населения, а при ГБМ это происходит через 10 лет.
Нейроонкология Калифорнийского университета в Лос-Анджелесе публикует данные о выживаемости пациентов в режиме реального времени. с этим диагнозом.
Согласно исследованию 2003 г., прогноз GBM можно разделить на три подгруппы в зависимости от KPS, возраста пациента и лечения.
| Класс рекурсивного разбиения. (RPA) | Определение | Историческое медианное время выживания | Историческое 1-летнее выживание | Историческое 3-летнее выживание | Историческое 5-летнее выживание |
|---|---|---|---|---|---|
| III | Возраст < 50, KPS ≥ 90 | 17,1 месяцев | 70% | 20% | 14% |
| IV | Возраст < 50, KPS < 90 | 11,2 месяца | 46% | 7% | 4% |
| Возраст ≥ 50, КПС ≥ 70, хирургическое удаление с хорошей неврологической функцией | |||||
| V + VI | Возраст ≥ 50, КПС ≥ 70, хирургическое удаление с плохой неврологической функцией | 7,5 месяцев | 28% | 1% | 0% |
| Возраст ≥ 50, КПС ≥ 70, без хирургического удаления | |||||
| Возраст ≥ 50, КПС < 70 |
Около трех человек на 100 000 человек заболевают в год, хотя региональная частота может быть намного выше. В период с 1995 по 2015 год частота встречаемости в Англии удвоилась.
Это второй по распространенности рак центральной нервной системы после менингиомы. Это чаще встречается у мужчин, чем у женщин. Хотя чаще всего он начинается в возрасте около 64 лет, в 2014 году широкая категория рака мозга уступала только лейкемии в Соединенных Штатах среди людей в возрасте до 20 лет.
Термин мультиформная глиобластома был введен в 1926 году Персивалем Бейли и Харви Кушингом, основываясь на идее, что опухоль происходит от примитивных предшественников глиальных клеток (глиобласты ) и сильно изменчивый внешний вид из-за наличия некроза, кровоизлияний и кист (множественные).
Генная терапия был изучен как метод лечения глиобластомы, и, хотя модели на животных и ранние клинические испытания были успешными, по состоянию на 2017 год все генные терапевтические препараты, которые были протестированы в клинических испытаниях фазы III для глиобластомы, потерпели неудачу. Ученые разработали наноструктурированный LPLNP-PPT ядро-оболочку для эффективной доставки и отслеживания генов с положительными результатами. Это лиганд TRAIL, который закодирован для индукции апоптоза раковых клеток, в частности глиобластом. Хотя это исследование все еще находится в стадии клинических испытаний, оно показало диагностические и терапевтические функции и откроет большой интерес для клинического применения в терапии на основе стволовых клеток.
Прямой нос Доставка лекарств в мозг изучается как средство достижения более высоких и, надеюсь, более эффективных концентраций лекарств в головном мозге. В клиническом исследовании фазы I / II с участием пациентов с глиобластомой в Бразилии изучали природное соединение периллиловый спирт для интраназальной доставки в виде аэрозоля. Результаты были обнадеживающими, и по состоянию на 2016 год аналогичное испытание было начато в США.
| Классификация | D |
|---|---|
| Внешние ресурсы |
 | На Викискладе есть средства массовой информации, связанные с Глиобластома. |
