Войти
Соматическая эволюция - это накопление мутаций и эпимутаций в соматические клетки (клетки тела, отличие от зародышевой плазмы и стволовых клеток ) в течение жизни, а также последствия этих мутаций и эпимутации на пригодность этих клеток. Этот эволюционный процесс был проведан исследованиями Берта Фогельштейна при раке толстой кишки. Соматическая эволюция важна в процессе старения, а также развитие некоторых заболеваний, включая рак.
Клетки в предзлокачественных и злокачественных новообразованиях (опухоли ) развиваются в результате естественного отбора. Это объясняет, как развивается из нормальной ткани и почему его трудно вылечить. Есть три необходимых и достаточных условий для естественного отбора, все из которых выполняются в новообразовании:
Клетки в новообразованиях конкурируют за ресурсы, такие как кислород и глюкоза, а также за пространство. Таким образом, клетка, которая приобретает мутацию, увеличивает ее приспособленность, генерирует больше дочерних клеток, чем клетки-конкуренты, у которой эта мутация отсутствует. Таким образом, популяция мутантных клеток, называемая клоном, может разрастаться в новообразовании. это признак естественного отбора при раке.
Лечение рака как форма искусственного отбора, убивая чувствительные раковые клетки, но оставляя их позади. У пациентов с устойчивыми клетками, ранее применявшаяся терапия больше не вызывает устойчивых клеток. Этот отбор по аналогичен многократному опрыскиванию сельскохозяйственных культур пестицидом и отбору устойчивых вредителей до тех пор, пока пестицид не перестанет быть эффективным.
Современные описания биологической эволюции подробно описывают основные факторы, способствующие эволюции, такие как формирование микрореды, мутационная устойчивость, молекулярное вырождение и загадочные генетические вариации. Многие из этих факторов, способствующих эволюции, были выделены и болезни для рака.
Рак - классический пример того, что эволюционные биологи называют многоуровневым отбором : на уровне обычно рак организма, поэтому существует отбор по генам и организациям тканей, которые подавляют рак. На уровне клетки происходит отбор для увеличения пролиферации и выживаемости клеток, так что мутантная клетка, которая приобретает один из признаков рака (см. Ниже), имеет конкурентное преимущество перед клетками, имеющими не приобрел клейма. Таким образом, на уровне клетки происходит отбор рака.
Самые ранние эволюционные идеи о неопластической исходе от Бовери, который предположил, что опухоли из хромосомных аномалий, передаваемые дочерние клетки. В последующие десятилетия было признано, что рак имеет клональное происхождение, связанное с хромосомными аберрациями.
Раннее математическое моделирование рака, выполненное Армитеджем и Доллем, заложило основу для будущего развития соматическая эволюционная теория рака. Армитаж и Долл объяснили данные о заболеваемости раком в зависимости от возраста как процесс последовательного накопления соматических мутаций (или других шагов, ограничивающих скорость).
Достижения в области цитогенетики способствовали обнаружению хромосомных аномалий в новообразованиях, включая филадельфийскую хромосому при хроническом миелолейкозе и транслокации при остром миелобластном лейкозе. Последовательности сменяющих друг друга кариотипов в наблюдали по мере ее развития. Исследователи предположили, что развивается в результате последовательность хромосомных мутаций и отбора, и что терапия может вызывать дальнейшее отбору клонов.
В 1971 году Кнудсон опубликовал гипотезу двух ударов для мутации и рака на основе статистического анализа наследственных и спорадических случаев ретинобластомы. Он предположил, что ретинобластома возникла в результате двух мутаций; одна из которых может быть унаследованной или соматической, за которой следует вторая соматическая мутация. Цитогенетические исследования локализовали область на длинном плече хромосомы 13, молекулярно-генетические исследования, что туморогенез связан с хромосомными механизмами, такими как митотическая рекомбинация или отсутствие дизъюнкции, что могло привести к гомозиготности мутации. Ген ретинобластомы был первым геном-супрессором опухоли, который был клонирован в 1986 году.
В 1975 году Кэрнс выдвинул гипотезу о другом, но комплементарном механизме подавления опухоли, на основе мощности ткани для защиты от отбора вариантов соматических клеток с повышенной приспособленностью. в пролиферирующих популяциях эпителия, таких как кишечник и другие эпителиальные органы. Это может быть достигнуто путем ограничения количества стволовых клеток, например, путем введения дифференцированных клеток кишечника в кишечные клетки. Существенные предсказания модели подтверждены, хотя мутации в некоторых генах-супрессорах этой опухоли, включая CDKN2A (p16), предрасполагают клональным экспансиям, которые охватывают большое количество крипт в некоторых условиях, таких как пищевод Барретта. Он также постулировал бессмертную ДНК, которая обсуждается в Гипотезе бессмертной цепи ДНК.
Ноуэлл синтезировал эволюционный взгляд на рак в 1976 году как на процесс генетической эволюции и естественного отбора. Большинство изменений вредны для клетки, и эти клоны будут тенденцией к вымиранию, но иногда происходят выборочно полезные мутации, которые вызывают клональным экспансиям. Эта теория предсказывает уникальный генетический состав в каждом новообразовании из-за случайного процесса мутаций, генетических полиморфизмов в различных полиморфизмах отбора в микроокружении новообразования. Предполагается, что вмешательства будут иметь разные результаты у разных пациентов. Что еще более важно, теория предсказывает устойчивые клонов под воздействием селективной терапии. С 1976 года исследователи идентифицировали клональные экспансии и генетическую гетерогенность во многих различных типах новообразований.
Существует несколько уровней генетической гетерогенности, основанных на раком, включая однонуклеотидный полиморфизм (SNP), мутации последовательностей, микросателлитные гетерогенности и нестабильность сдвигов, потеря гетерозиготности (LOH), вариация числа копий (обнаруженная как сравнительной геномной гибридизацией (CGH), так и массивом CGH) и кариотипические вариации, включая структурные аберрации хромосом и анеуплоидию. Исследования по этому вопросу были сосредоточены в основном на уровне генных мутаций, поскольку вариация числа копий, LOH и специфические хромосомные транслокации объясняются в контексте мутации гена. Таким образом, необходимо объединить несколько уровней генетической изменчивости в сложной системе и многоуровневого отбора.
Системная нестабильность является основным фактором генетической неоднородности. Для большинства видов нестабильность генома отражается в большой последовательности мутаций во всей последовательности ДНК генома (не только в областях, кодирующих белок, которые составляют только 1,5% генома). При полногеномном секвенировании различных типов рака большое количество мутаций было обнаружено в двух случаях рака (около 20000 точечных мутаций), 25 меланомах (от 9000 до 333000 точечных мутаций) и раке легких (50000 точечных мутаций и 54000 небольших добавлений и делеций.). Нестабильность генома также регистрируется как характеристика, способствующая достижению конечных точек эволюции рака.
Многие из исследований соматической эволюции традиционно были установлены на клональной экспансии, чтобы проиллюстрировать эволюционный путь на основе доступных методов. Недавние исследования прямого секвенирования ДНК и анализа кариотипа показывают важность высокого уровня гетерогенности в соматической эволюции. Для образования солидных опухолей задействовано несколько циклов клональной и неклональной экспансии. Даже на типичной фазе клональной экспансии внутри молекулярного анализа. В солидных опухолях большинства генных мутаций не являются индивидуальные типы, как и кариотипы. Эти анализы представляют объяснение выводов об общих общих мутациях, характерных для всех видов рака.
Состояние клетки может быть изменено эпигенетически, в дополнение к генетическим изменениям. Наиболее изученными эпигенетическими изменениями в опухолях подавление или экспрессия генов за счет изменений в метилировании пар CG нуклеотидов в промоторных областях генов. Эти паттерны метилирования копируются в новые хромосомы, когда клетки реплицируют свои геномы, поэтому изменения метилирования наследуются и подвержены естественному отбору. Считается, что изменения метилирования происходит чаще, чем мутации в ДНК, и поэтому причиной многих изменений во время неопластической прогрессии является процесс, в результате которого нормальная ткань становится злокачественной, особенно на ранних стадиях. Например, когда потеря экспрессии белка репарации ДНК MGMT происходит при раке толстой кишки, это вызвано мутацией только в 4% случаев, тогда как в большинстве случаев потеря происходит из-за метилирования его промоутерского региона. Аналогично, когда потеря экспрессии белка репарации ДНК PMS2 происходит при раке толстой кишки, это вызвано мутацией примерно в 5% случаев, как тогда в большинстве случаев потеря экспрессии происходит из-за метилирования промотора. своего партнера по спариванию MLH1 (PMS2 нестабилен в отсутствии MLH1). Эпигенетические изменения в прогрессе используют с генетическими изменениями. Например, эпигенетическое молчание генов, ответственных за восстановление ошибочных пар или повреждений ДНК (например, MLH1 или MSH2), приводит к увеличению генетических мутаций.
Дефицит белков репарации ДНК PMS2, MLH1, MSH2, MSH3, MSH6 или BRCA2 может вызывать до 100-кратное увеличение частоты мутаций. Эпигенетические дефициты экспрессии белка гена репарации ДНК были обнаружены при раковых заболеваниях, хотя не все недостатки были оценены во всех раковых заболеваниях. Эпигенетически дефицитные белки репарации ДНК включают BRCA1, WRN, MGMT, MLH1, MSH2, ERCC1., PMS2, XPF, P53, PCNA и OGG1, и их недостаток обнаруживается на частотах от 13% до 100% при различных раковых заболеваний. (См. Частоты эпимутаций в генах репарации ДНК.)
В дополнение к изученному метилированию эпигенетического промотора, также недавно были получены существенные данные об эпигенетических изменениях при раке из-за изменений гистонов. и архитектура хроматина и изменения в экспрессии микроРНК (микроРНК либо вызывают деградацию информационных РНК, либо блокируют их трансляцию ). Например, гипометилирование промотора для микроРНК miR-155 увеличивает экспрессию miR-155, и это увеличение miR-155 нацелено на гены репарации ДНК MLH1, MSH2 и MSH6, вызывая снижение экспрессии каждого из них.
При раке потеря экспрессии генов происходит примерно в 10 раз чаще из-за подавления транскрипции (вызванного соматически наследуемым гиперметилированием промоторов CpG-островков), чем из-за мутаций. Как Vogelstein et al. Отметим, что при колоректальном раке обычно бывает от 3 до 6 мутаций водителя и от 33 до 66 автостопщиков или мутаций пассажира. Напротив, в опухолях кишки по соседней слизистой оболочке, имеющей нормальный вид, имеется от 600 до 800 соматически наследуемых сильно метилированных CpG-островков в промоторах генов в опухолях, в то время как эти CpG-островки не метилированы в прилегающей слизистой оболочке.
Метилирование цитозина динуклеотидов CpG является соматически наследуемой и консервативной регуляторной меткой, которая обычно связана с репрессией транскрипции. CpG-островки чрезвычайно стабильно сохраняют свое общее неметилированное состояние (или метилированное) на протяжении нескольких поколений клеток.
Одной общей чертой неопластической прогрессии является разрастание клона с генетическим или эпигенетическим изменением. Это может быть случайностью, но более вероятно из-за того, что расширяющийся клон имеет конкурентное преимущество (преимущество в репродуктивности или выживаемости) перед другими клетками в ткани. Какие из этих изменений имеют преимущество в репродуктивности или выживаемости, а какие другие изменения являются просто мутациями путешественников или пассажиров (см. Глоссарий ниже) на своих геномах, клоны часто создают множество генетических и эпигенетических изменений в своих геномах, часто неясно. клональная экспансия.
Клональные экспансии чаще всего связаны с потерей генов-супрессоров опухолей p53 (TP53) или p16 (CDKN2A / INK4a). При раке легкого клон с мутацией p53 распространился по поверхности одного легкого и проник в другое легкое. При раке мочевого пузыря клоны с потерей p16 распространились по всей поверхности мочевого пузыря. Аналогичным образом, большие экспансии клонов с потерей p16 наблюдались в полости рта и в пищеводе Барретта. Клональные экспансии, связанные с инактивацией p53, также появляются в коже, пищеводе Барретта, головном мозге и почках. Дальнейшие клональные экспансии наблюдались в желудке, мочевом пузыре, толстой кишке, легком, гематопоэтических (кровяных) клетках и простате.
Эти клональные экспансии важны по крайней мере по двум причинам. Во-первых, они генерируют большую целевую популяцию мутантных клеток таким образом, увеличивают вероятность того, что в этом клоне будут приобретены множественные мутации, необходимые для возникновения рака. Во-вторых, по крайней мере в одном случае размер клона с потерей р53 был связан с повышенным риском того, что предзлокачественная опухоль станет злокачественной. Считается, что процесс развития рака включает последовательные волны клональных экспансий внутри опухоли.
Продольно открытый недавно резецированный сегмент толстой кишки, показывающий рак и четыре полипа. Плюс схематическая диаграмма, показывающая вероятный дефект поля (область ткани, которая предшествует и предрасполагает к развитию рака) в этом сегменте толстой кишки. На диаграмме показаны субклоны и суб-субклоны, которые были предшественниками опухолей. Термин «полевая канцеризация» был впервые использован в 1953 году для описания области или «поля» эпителия, которое было предварительно кондиционировано (при в то время) в значительной степени неизвестные процессы, чтобы предрасполагать его к развитию рака. С тех пор термины «канцеризация поля» и «дефект поля» используются для описания предраковых тканей, в которых вероятно возникновение новых видов рака. Дефекты поля, например, были идентифицированы в большинстве основных областей, подверженных онкогенезу, в желудочно-кишечном тракте (ЖКТ). Рак желудочно-кишечного тракта, который, как показано, в некоторой степени вызван дефектами поля, включает плоскоклеточный рак головы и шеи (HNSCC), рак ротоглотки / гортани, аденокарцинома пищевода и плоскоклеточная карцинома пищевода, рак желудка, рак желчных протоков, рак поджелудочной железы, рак тонкой кишки и рак толстой кишки.
В толстой кишке дефект поля , вероятно, возникает в результате естественного отбора у мутанта или эпигенетически измененная клетка среди стволовых клеток в основании одной из кишечных крипт на внутренней поверхности толстой кишки. Мутантная или эпигенетически измененная стволовая клетка, если она имеет селективное преимущество, может заменить другие близлежащие стволовые клетки путем естественного отбора. Это может привести к появлению патологического участка ткани или дефекта поля. Рисунок в этом разделе включает фотографию недавно резецированного и продольно открытого сегмента толстой кишки, который может представлять собой большой дефект поля, в котором есть рак толстой кишки и четыре полипа. Четыре полипа, помимо рака, могут представлять субклоны с пролиферативными преимуществами.
Последовательность событий, вызывающих этот возможный дефект поля, указана под фотографией. На схематической диаграмме показана большая область желтого цвета, указывающая на большой участок мутантных или эпигенетически измененных клеток, который образовался в результате клональной экспансии исходной клетки на основе селективного преимущества. Внутри этого первого большого участка могла произойти вторая такая мутация или эпигенетическое изменение, в результате чего данная стволовая клетка приобрела дополнительное селективное преимущество по сравнению с другими стволовыми клетками внутри участка, и эта измененная стволовая клетка увеличилась клонально, образуя вторичный участок, или субклон в исходном патче. На схеме это обозначено четырьмя меньшими участками разного цвета в большой желтой исходной области. Внутри этих новых участков (субклонов) процесс мог повторяться несколько раз, на что указывают еще меньшие участки внутри четырех вторичных участков (с все еще разными цветами на диаграмме), которые клонально разрастались, пока не возникла стволовая клетка, которая генерировала либо небольшие полипы ( которые могут быть доброкачественными новообразованиями ), либо злокачественное новообразование (рак). Эти новообразования также обозначены на схеме фото 4 маленькими желто-коричневыми кружками (полипы) и более крупной красной областью (рак). Рак на фотографии возникла в области слепой кишки толстой кишки, где толстая кишка соединяется с тонкой кишкой (обозначено) и где находится отросток (обозначено). Жир на фото расположен вне внешней стенки толстой кишки. В показанном здесь сегменте толстой кишки толстая кишка была разрезана вдоль, чтобы обнажить внутреннюю поверхность кишки и показать рак и полипы, раскрытые внутри эпителиальной выстилки толстой кишки.
Филогенетика может использовать эволюционные взаимоотношений между клетками, точно так же, как она используется для эволюционных взаимоотношений между организмами и видами. Шибата, Таваре и его коллеги использовали это, чтобы оценить время между возникновением опухоли и ее обнаружением в клинике. Louhelainen et al. использовали экономию, чтобы восстановить взаимосвязь между образцами биопсии на основе потерь гетерозиготности. Филогенетические деревья не следует путать с онкогенными деревьями, которые не отражают общие данные общих событий во время неопластического прогресса и не отражают родственные связи общего происхождения, которые необходимы для филогенеза. Актуальный обзор в этой области см. В Баст, 2012.
Адаптивный ландшафт - это гипотетический топ ландшафт, на котором, как резолюция, будет происходить эволюция. Это на похоже ландшафт пригодности Райта, в которой находится каждая точка, в которой представлен генотип организма. Однако, в отличие от жесткого ландшафта Райта, адаптивный податлив. Он легко меняет форму с изменениями плотности популяции и стратегии выживания / использования внутри и среди различных видов.
Теория эволюции ландшафта равновесия Райта объединяет генетический дрейф (случайная ошибка выборки при передаче генов) и естественный отбор, чтобы объяснить, как множественные пики в ландшафте фитнеса могут быть занятым или как достичь более высокого пика в этом ландшафте. Эта теория, основанная на предположении об основной форме отбора, приводит к относительно жесткой территории приспособления. Жесткий ландшафт - это такой ландшафт, который не меняется даже в случае значительных изменений положения и стратегии в этом ландшафте.
В отличие от ландшафта, адаптивный ландшафт строится исходя из предположения, что задействован как плотность, так и частотно-зависимый отбор (отбор зависит от частоты, когда приспособленность вида зависит не только от стратегии этого вида, но также о стратегии всех остальных видов). Таким образом, форма адаптивного ландшафта может резко измениться в ответ даже на небольшие изменения в стратегиях и плотности.
Гибкость адаптивных ландшафтов предоставляет несколько способов естественного отбору, пересекать долины и занимать несколько вершин без необходимости вносят изменения в свои стратегии. В контексте моделей дифференциального или разностного уравнения динамики популяции адаптивный ландшафт может быть фактически основан с использованием использования. Этот вид способен развиваться, он со временем «поднимется» по адаптивному ландшафту к пику приспособления за счет изменений своего среднего фенотипа в соответствии с динамикой стратегии, включает наклон адаптивного ландшафта. Адаптивный ландшафт не является жестким и может изменить форму в процессе эволюции, возможно, что может быть доведен до максимума, минимума или седловой точки адаптивного ландшафта. Популяция на глобальном максимуме адаптивного ландшафта соответствует эволюционно стабильной стратегии (ESS) и станет доминирующей, ведя всех остальных к исчезновению. Попробуйте продолжить эволюционный процесс в направлении незанятых локальных максимумов, поэтому введение немного другого мутантного штамма может продолжить эволюционный процесс в направлении незанятых локальных максимумов.
Адаптивный ландшафт представляет собой полезный инструмент для изучения соматической эволюции, поскольку он может описать процесс эволюции мутантной клетки от небольшого опухоли к инвазивному раку. Понимание этого процесса с точки зрения адаптивного изображения может быть трансформация через счет внешних манипуляций.
В своей знаковой статье «Признаки рака», Ханахан и Вайнберг, предполагают, что рак можно описать с помощью небольшого числа основополагающих принципов, несмотря на сложность заболеваний. Авторы описывают, как прогрессирование опухоли происходит посредством процесса, аналогичного дарвиновскому процессу эволюции, где каждое генетическое изменение дает клетке преимущество в росте. Эти генетические изменения можно сгруппировать по шести «признакам», которые заставляют популяцию нормальных клеток становиться раком. Шесть отличительных признаков:
Генетическая нестабильность определяет «благоприятную характеристику», которая способствует приобретению других мутаций из-за дефектов репарации ДНК.
Признак «самодостаточность сигналов роста» наблюдения, что опухолевые клетки производят многие из сигналов роста, таким образом, больше не полагаются на сигналы пролиферации из микросредов. Нормальные клетки поддерживаются в неделящемся состоянии с помощью сигналов против роста, от которых раковые клетки учатся посредством генетических изменений, вызывающих «нечувствительность к сигналу против роста». Нормальная клетка запускает запрограммированную гибель клетки (апоптоз) в ответ на такие сигналы, как повреждение ДНК, сверхэкспрессия онкогенов и недостаточность факторов выживания, но раковая клетка учится «исключено апоптоза», что приводит к накоплению аберрантных клеток. Большинство клеток млекопитающих могут реплицироваться ограниченное количество раз из-за прогрессирующего укорачивания теломер; Практически все злокачественные раковые клетки приобретают способность поддерживать теломеры, используя «безграничный репликативный потенциал». Правила введения в организм новых кровеносных сосудов могут быть введены в организм человека, способствующего развитию кровеносных сосудов. Во время развития видов рака первичные опухолевые клетки приобретают способность подвергаться «инвазии и метастазированию», в результате чего они мигрируют в новые ткани и перемещаются в отдаленные участки тела, образуя вторичные опухоли.
Пути, по которым клетки превращаются в качественные опухоли, изменяются, и порядок, в которых появляются отличительные признаки, могут изменяться от опухоли к опухоли. Ранние генетические явления в онкогенезе трудно измерить клинически, но их можно смоделировать в соответствии с известной биологией. Макроскопические опухоли теперь начинают описывать точки зрения лежащих в их основе генетических изменений, что дает дополнительные данные для уточнения структуры, описанной в «Признаках рака».
Теория о моноклональном происхождении рака утверждает, что, как правило, новообразования из одной клетки происхождение. Хотя возможно, что некоторые канцерогены могут мутировать более чем одну клетку одновременно, опухолевая масса представляет собой потомство одной клетки или очень небольшого числа клеток. В процессе канцерогенеза требуется серия мутаций, чтобы клетка превратилась из нормальной в предзлокачественную, а затем в раковую клетку. Мутировавшие гены обычно принадлежат к классам смотрителя, привратника, ландшафтного дизайнера или нескольким другим генам. Мутация в конечном итоге приводит к появлению десяти признаков рака.
Первую злокачественную клетку, которая дает начало опухоли, часто называют раковыми стволовыми клетками.
Гипотические клетки раковых стволовых клеток на том факте, что многие опухоли являются гетерогенными - клетки опухоли различаются фенотипом и функциями. Текущие исследования показывают, что при многих формах рака существует очевидная иерархия между клетками. Как правило, в опухоли имеется небольшая популяция клеток - около 0,2–1% - которая проявляет свойства, подобные стволовым клеткам. Эти клетки обладают способностью давать начало множеству клеток в опухолевой ткани, бесконечно самообновляются и переносятся образовывать новые опухоли. Согласно гипотезе, раковые стволовые клетки - единственные клетки, способные к туморогенезу - запускрованию новой опухоли. Гипотеза раковых стволовых клеток может объяснить такие явления, как метастаз и ремиссия.
Моноклональная модель рака и модель раковых стволовых клеток не исключают друг друга. Раковые стволовые клетки возникают в результате клональной эволюции в результате отбора клетки с наивысшей пригодностью в новообразовании. Таким образом, гетерогенный характер новообразования можно объяснить двумя процессами - клональной эволюцией или иерархической дифференцировкой клеток, регулируемых раковыми стволовыми клетками. Все виды лечения в результате соматической эволюции, но только некоторые из них соответствуют гипотезе раковых стволовых клеток. Эволюционные процессы не прекращаются, когда в опухоли возникает популяция раковых стволовых клеток. Лекарственные препараты для лечения рака сильного воздействия на все типы клеток, включая раковые стволовые клетки, которые вынуждены вызывать устойчивость к опухолям. Раковые стволовые клетки не всегда обладают устойчивостью среди клеток опухоли, чтобы выжить химиотерапия и снова появиться. Выжившие клетки могут находиться в особом микроокружении, защищает их от неблагоприятных последствий.
В настоящее время неясно возникают лиственные клетки стволовых клеток в результате трансформации взрослых стволовых клеток, созревания задержка клеток-предшественников или в результате дедифференцировки зрелых клеток.
Терапевтическая устойчивость наблюдалась в практически все формы терапии с самого начала лечения рака. В большинстве случаев методы лечения выбирают мутации в генахах или путях, которые нацелено лекарство.
Некоторые из первых доказательств генетической основы терапевтической устойчивости были получены в исследованиях метотрексата. Метотрексат подавляет ген дигидрофолатредуктазы (DHFR). Однако терапия метотрексатом, по-видимому, отбирает клетки с дополнительными копиями (амплификацией) DHFR, которые устойчивы к метотрексату. Это было замечено в культуре клеток, так и в образцах опухолей у пациентов, получавших метотрексат.
Обычная цитотоксическая химиотерапия, используемая при различных формах рака, 5-фторурацил (5-FU) нацелен на путь TYMS, и может развиться устойчивость за счет эволюции дополнительных копий TYMS, тем самым ослабляя действие препарата.
В случае гливека (иматиниба), который нацелен на слияние BCR-ABL гена хронического миелоидного лейкоза резистентность часто развивается в результате мутации, изменяющей форму сайта связывания лекарственного средства. Последовательное применение лекарств может привести к последовательной эволюции мутаций устойчивости к каждому лекарству по очереди.
Гливек не так селективен, как первоначально предполагалось. Оказалось, что он нацелен на другие гены тирозинкиназ и может использоваться для борьбы с стромальными опухолями желудочно-кишечного тракта (GIST), которые вызваны мутациями в c-KIT. Однако у пациентов с GIST иногда возникают рецидивы с дополнительными мутациями в c-KIT, которые делают раковые клетки устойчивыми к Gleevec.
Гефитиниб (Iressa) и Erlotinib (Tarceva): Ингибиторы тирозинкиназы рецептора эпидермального фактора роста (EGFR), используемые для немелкоклеточного рака легкого пациентов, опухоли которых имеют соматические мутации в EGFR. Однако со временем опухоли большинства пациентов становятся устойчивыми к этим препаратам. У пациентов, у которых развилась клиническая резистентность к гефитинибу или эрлотинибу, были обнаружены два основных механизма приобретенной устойчивости: точечные мутации в гене EGFR, на которые нацелены препараты, и амплификация MET, другой рецепторной тирозинкиназы, которая может обходить EGFR для активации последующей передачи сигналов. в камере. В первоначальном исследовании 22% опухолей с приобретенной устойчивостью к гефитинибу или эрлотинибу имели амплификацию МЕТ. Для решения этих проблем в настоящее время проводятся клинические испытания необратимых ингибиторов EGFR (которые подавляют рост даже в клеточных линиях с мутациями в EGFR), комбинации ингибиторов киназы EGFR и MET, а также ингибиторов Hsp90 (EGFR и MET оба требуются белки Hsp90 для правильной укладки). Кроме того, повторные биопсии опухоли у пациентов по мере того, как у них развивается устойчивость к этим препаратам, поможет понять динамику опухоли.
Селективные модуляторы рецепторов эстрогенов (SERM) - это обычно используемая адъювантная терапия при эстроген-рецепторно-положительном (ERα +) раке груди и профилактическое лечение женщин в высокий риск заболевания. Есть несколько возможных механизмов сопротивления SERM, хотя Относительная длина каждого из них обсуждается. К ним относится:
Большинство раковых заболеваний предстательной железы происходит из клеток, которые стимулируют пролиферации андрогенами. Поэтому большинство методов лечения рака простаты основано на удалении или блокировании андрогенов. Мутации в рецепторе андрогенов (AR) наблюдались при антиандрогенно-резистентном раке простаты, что делает AR сверхчувствительным к низким уровням андрогенов, остающимся после терапии. Аналогичным образом, копии гена AR (амплификация) наблюдались при устойчивом к андрогенам раке простаты. Считается, что эти дополнительные копии гена делают клетки сверхчувствительным к низким уровням андрогенов и таким образом позволяют им размножаться при антиандрогенной терапии.
Также обычно наблюдается устойчивость к лучевой терапии. Однако до настоящего времени не проводилось сравнение злокачественных тканей до и после лучевой терапии для генетических и эпигенетических изменений, выбранных под воздействием радиации. В глиомах, форма рака мозга, лучевая терапия, по-видимому, выбирает стволовые клетки, хотя неясно, вернется ли опухоль в пропорции раковых стволовых клеток до уровня до терапии, или лучевая терапия выбирает для изменений, которые поддерживает клетки глиомы в состоянии стволовых клеток.
Противораковые препараты и методы лечения, обычно используемые сегодня, эволюционно инертны и представляют собой сильную силу отбора, которая приводит к лекарственной устойчивости. Возможный способ избежать этого - использовать лечебное средство, которое будет эволюционировать вместе с раковыми клетками.
Аноксические бактерии пропаганды в качестве конкурентов или хищников в среде опухолей. Ученые интересовались идеей использования аноксических бактерий более 150 лет, но до недавнего времени в этой области было мало прогресса. Согласно Джайну и Форбсу, клетки должны соответствовать требованиям, чтобы считаться эффективной противоопухолевой бактерией: 1. Бактерия не должна быть для хозяина 2. Ее популяция ограничена массой опухоли 3. Она должна быть способна к равномерно рассредоточению по новообразованию 4. В конце концов. лечения бактерия должна легко элиминироваться от хозяина 5. Она не должна вызывать серьезный иммунный ответ 6. Она должна вызывать гибель опухолевых клеток из-за конкуренции за питательные вещества. В процессе лечения раковые клетки, скорее всего, выработают некоторую форму устойчивости к бактериальному лечению. Однако, будучи живым клетками, бактерии эволюционируют вместе с опухолевыми опухолями.
Безопасные бактерии предпочитают бескислородную среду, они неэффективны при уничтожении клеток периферии опухоли, где эффективно поступает кислород. Комбинация бактериальной обработки с химическими препаратами увеличивает шансы уничтожить опухоль.
Онколитические вирусы Разработка для заражения раковых клеток. Ограничения этого метода включают иммунный ответ на вирус и возможность превращения вируса в патоген.
Путем манипулирования средой опухоли можно создать благоприятные условия для клеток. с наименьшей устойчивостью к химиотерапевтическим препаратам, чтобы стать более здоровыми и превзойти остальную часть населения. Химиотерапия, проводимая непосредственно после, должна уничтожить преобладающие опухолевые клетки.
Сопоставление общих терминов из биологии рака и эволюционной биологии
