Войти
| Берт Фогельштейн | |
|---|---|
 | |
| Родился | (1949-06-02) 2 июня 1949 г. (71 год). Балтимор, штат Мэриленд |
| Alma mater | Университет Пенсильвании. Медицинская школа Джонса Хопкинса |
| Известен по | p53, Vogelgram, соматическая эволюция при раке |
| Супруг (а) | Илен Фогельштейн |
| Дети | Джошуа Фогельштейн, Якоб Фогельштейн, Ахава Фогельштейн |
| Награды | Премия за прорыв в науках о жизни (2013). Премия триеннале Уоррена (2014) |
| Научная карьера | |
| Области | Онкология, Педиатрия |
| Учреждения | Школа медицины Джона Хопкинса |
| Веб-сайт | www.hhmi.org / research /vestigators / vogelstein _bio.html |
Берт Фогельштейн (родился в 1949 году) является директором Центра Людвига, профессором онкологии и патологии Клейтона и исследователем Медицинского института Ховарда Хьюза в Медицинской школе Джонса Хопкинса и Сидни Киммела Компрехи онкологический центр. Пионер в области геномики рака, его исследования колоректального рака показали, что они возникают в результате последовательного накопления мутаций в онкогенах и генах-супрессорах опухолей. Эти исследования теперь формируют парадигму современных исследований рака и легли в основу представления о соматической эволюции рака.
В 1980-х годах Фогельштейн разработал новые экспериментальные подходы к изучению опухолей человека. Его исследования различных стадий колоректального рака привели его к предложению конкретной модели онкогенеза человека в 1988 году. В частности, он предположил, что «рак вызывается последовательными мутациями определенных онкогенов и генов-супрессоров опухолей».
Первым геном-супрессором опухоли, подтверждающим эту гипотезу, был ген, кодирующий p53. Белок p53 был открыт 10 лет назад несколькими группами, в том числе Дэвидом Лейном и Лайонелом Кроуфордом, Арнольдом Левином и Ллойдом Олдом <124.>. Но не было никаких доказательств того, что p53 играет важную роль в раковых заболеваниях человека, а ген, кодирующий p53 (TP53), считался онкогеном, а не геном-супрессором опухоли. В 1989 году Фогельштейн и его студенты обнаружили, что TP53 не только играет роль в онкогенезе человека, но и является общим знаменателем опухолей человека, в большинстве из которых мутирует. Затем он открыл механизм, посредством которого TP53 подавляет онкогенез. До этих исследований единственной биохимической функцией, приписываемой р53, было его связывание с белками теплового шока. Фогельштейн и его коллеги продемонстрировали, что р53 обладает гораздо более специфической активностью: он связывает ДНК специфическим для последовательности образом. Они точно определили консенсусную последовательность распознавания и показали, что практически все мутации p53, обнаруженные в опухолях, приводят к потере специфичных для последовательности свойств активации транскрипции p53. Впоследствии они обнаружили гены, которые напрямую активируются p53, чтобы контролировать рождение и гибель клеток. Недавние исследования его группы, посвященные изучению всего перечня человеческих генов, показали, что ген TP53 чаще мутирует при раке, чем любой другой ген.
В 1991 году Фогельштейн и его давний коллега Кеннет В. Кинзлер, работая с Юсуке Накамурой из Японии, открыл еще один ген-супрессор опухоли. Этот ген, названный APC, был ответственен за семейный аденоматозный полипоз (FAP), синдром, связанный с развитием множества небольших доброкачественных опухолей, некоторые из которых прогрессируют до рака. Этот ген был независимо открыт группой Рэя Уайта в Университете штата Юта. Впоследствии Фогельштейн и Кинзлер показали, что ненаследственные (соматические) мутации APC инициируют большинство случаев рака толстой и прямой кишки. Они также показали, как функционирует APC - через связывание с бета-катенином и стимуляцию его деградации.
Фогельштейн и Кинцлер работали с Альбертом де ла Шапель и Лаури Аалтонен в Университете Хельсинки, чтобы идентифицировать гены, ответственные за наследственный неполипозный колоректальный рак (HNPCC ), другую важную форму наследственного колоректального онкогенеза. Они были первыми, кто локализовал один из основных причинных генов в конкретном хромосомном локусе с помощью исследований сцепления. Эта локализация вскоре привела их и другие группы к выявлению генов репарации, таких как MSH2 и MLH1, которые ответственны за большинство случаев этого синдрома.
В начале 2000-х Фогельштейн и Кинзлер, работая с Виктором Велкулеску, Аман Амер Закар, Мустак Акбар Закар, Бишвас Банерджи, Кармен Флолар, Кулин Мазерс, Фархин Зубер Мохмед Патель, Николас Пападопулос и другие члены своей группы начали проводить крупномасштабные эксперименты по выявлению мутаций по всему геному. Они должны были выполнить «экзомное секвенирование», то есть определение последовательности каждого гена, кодирующего белок, в геноме человека. Первые проанализированные опухоли включали опухоли толстой кишки, молочной железы, поджелудочной железы и головного мозга. Эти исследования обрисовали в общих чертах пейзажи геномов рака человека, что позже было подтверждено массовым параллельным секвенированием множества различных типов опухолей в лабораториях по всему миру. В процессе анализа всех генов, кодирующих белок в раковых опухолях, Фогельштейн и его коллеги обнаружили несколько новых генов, которые играют важную роль в развитии рака, например PIK3CA, IDH1, IDH2, ARID1A, ARID2, ATRX, DAXX., MLL2, MLL3, CIC и RNF43.
Фогельштейн первым предложил идею о том, что соматические мутации представляют собой уникальные биомаркеры рака, создав область, которая теперь называется «жидкая биопсия». Работая с докторантом Дэвидом Сидрански в начале 1990-х годов, он показал, что такие мутации обнаруживаются в стуле больных колоректальным раком и в моче больных раком мочевого пузыря. С этой целью они разработали «Цифровую ПЦР», в которой молекулы ДНК исследуются одна за другой, чтобы определить, являются ли они нормальными или мутированными. Один из изобретенных ими методов цифровой ПЦР называется «BEAMing », в котором ПЦР проводится на магнитных шариках в эмульсиях вода-в-масле. BEAMing теперь является одной из основных технологий, используемых в некоторых инструментах массового параллельного секвенирования следующего поколения. Совсем недавно они разработали основанный на цифровой ПЦР метод под названием SafeSeqS, в котором каждая молекула-матрица ДНК распознается уникальным молекулярным штрих-кодом. SafeSeqS значительно расширяет возможности выявления редких вариантов среди последовательностей ДНК, позволяя обнаруживать такие варианты, когда они присутствуют только в одной из более чем 10 000 общих молекул ДНК.
В середине 2019 года Фогельштейн начал сотрудничество с группа Мартина Новака в Гарвардском университете. Вместе со своими группами они разработали математические модели для объяснения эволюции устойчивости к таргетной терапии. Они показали, что последовательное введение нескольких целевых лекарств исключает любые шансы на излечение - даже если нет возможных мутаций, которые могут вызвать перекрестную устойчивость к обоим лекарствам.
Фогельштейн опубликовал почти 600 научных работ. Исследования Фогельштейна цитировались более 420 000 раз, чаще, чем работы любого другого ученого в любой дисциплине в зарегистрированной истории. Если включать книги в дополнение к исследовательским работам, Фогельштейн занимает 8-е место среди наиболее цитируемых ученых, сразу за Ноамом Хомским (7-е), с Зигмундом Фрейдом на первом месте.
В 2016 году Semantic Scholar Программа искусственного интеллекта включила Фогельштейн в список десяти самых влиятельных исследователей в области биомедицины.
|
|
|
