MSH6 |
|
|
Идентификаторы |
Псевдонимы | MSH6, гомолог 6 mutS, GTBP, GTMBP, HNPCC5, HSAP, p160, MMRCS3 |
Внешние идентификаторы | OMIM : 600678 MGI : 1343961 HomoloGene : 149 GeneCard : MSH6 |
|
Расположение гена ( Мышь ) | | Chr. | Хромосома 17 (мышь) | | Группа | 17 E4 | 17 57,87 см | Начинать | 87 975 062 п.н. | Конец | 87 990 892 б.п. | |
|
|
Ортологи |
Разновидность | Человек | Мышь |
Entrez | | |
Ансамбль | | |
UniProt | | |
RefSeq (мРНК) | | |
RefSeq (белок) | | |
Расположение (UCSC) | Chr 2: 47,7 - 47,81 Мб | Chr 17: 87.98 - 87.99 Мб |
PubMed поиск | | |
Викиданные |
|
MSH6 или mutS гомолог 6 представляет собой ген, который кодирует белок репарации ошибочного спаривания ДНК Msh6 в почкующихся дрожжах Saccharomyces cerevisiae. Это гомолог человеческого «G / T-связывающего белка» (GTBP), также называемого p160 или hMSH6 (человеческий MSH6). Белок MSH6 является членом семейства белков Mutator S (MutS), которые участвуют в репарации повреждений ДНК.
Дефекты hMSH6 связаны с атипичным наследственным неполипозным колоректальным раком, не соответствующим Амстердамским критериям HNPCC. Мутации hMSH6 также связаны с раком эндометрия и развитием карциномы эндометрия.
СОДЕРЖАНИЕ
- 1 открытие
- 2 Структура
- 3 Функция
- 3.1 Важность устранения несоответствия
- 3.2 Распознавание рассогласования
- 4 Рак
- 5 Эпигенетический контроль MSH6 при раке
- 6 взаимодействий
- 7 См. Также
- 8 ссылки
- 9 Дальнейшее чтение
- 10 Внешние ссылки
Открытие
MSH6 был впервые идентифицирован у почкующихся дрожжей S. cerevisiae из-за его гомологии с MSH2. Идентификация гена GTBP человека и последующая доступность аминокислотной последовательности показали, что дрожжевой MSH6 и GTBP человека были более родственны друг другу, чем любой другой гомолог MutS, с идентичностью аминокислот 26,6%. Таким образом, GTBP получил название MSH6 человека или hMSH6.
Состав
В геноме человека hMSH6 расположен на хромосоме 2. Он содержит мотив связывания аденинового нуклеотида Walker-A / B, который является наиболее высококонсервативной последовательностью, обнаруженной во всех гомологах MutS. Как и другие гомологи MutS, hMSH6 обладает внутренней АТФазной активностью. Он функционирует исключительно при связывании с hMSH2 как гетеродимер, хотя сам hMSH2 может функционировать как гомомультимер или как гетеродимер с hMSH3.
Функция
Важность устранения несоответствия
Несоответствия обычно возникают в результате ошибок репликации ДНК, генетической рекомбинации или других химических и физических факторов. Распознавание этих несоответствий и их устранение чрезвычайно важно для клеток, поскольку невыполнение этого требования приводит к микросателлитной нестабильности, повышенной скорости спонтанных мутаций (мутаторный фенотип) и восприимчивости к HNPCC. hMSH6 объединяется с hMSH2 с образованием активного белкового комплекса hMutS альфа, также называемого hMSH2-hMSH6.
Распознавание несоответствия
Распознавание ошибочного спаривания этим комплексом регулируется преобразованием АДФ в АТФ, что свидетельствует о том, что альфа-комплекс hMutS функционирует как молекулярный переключатель. В нормальной ДНК аденин (A) связывается с тимином (T), а цитозин (C) связывается с гуанином (G). Иногда возникает несоответствие, когда T связывается с G, что называется несоответствием G / T. Когда обнаруживается несоответствие G / T, альфа-комплекс hMutS связывается и обменивает АДФ на АТФ. Обмен АДФ -gt; АТФ вызывает конформационное изменение, превращающее hMutS альфа в скользящий зажим, который может диффундировать вдоль основной цепи ДНК. АТФ вызывает высвобождение комплекса из ДНК и позволяет hMutS альфа диссоциировать вдоль ДНК, как скользящий зажим. Это преобразование помогает запускать последующие события для восстановления поврежденной ДНК.
Рак
Хотя мутации в hMSH2 вызывают сильный общий мутаторный фенотип, мутации в hMSH6 вызывают только умеренный мутаторный фенотип. На уровне гена мутации, как было обнаружено, вызывают в первую очередь мутации с заменой одного основания, что предполагает, что роль hMSH6 заключается в первую очередь в коррекции мутаций с заменой одного основания и, в меньшей степени, мутаций с вставкой / делецией одного основания.
Мутации в гене hMSH6 приводят к тому, что белок становится нефункциональным или активным только частично, что снижает его способность исправлять ошибки в ДНК. Потеря функции MSH6 приводит к нестабильности мононуклеотидных повторов. HNPCC чаще всего вызывается мутациями в hMSH2 и hMLH1, но мутации в hMSH6 связаны с атипичной формой HNPCC. Пенетрантность колоректального рака, кажется, ниже эти мутации, а это означает, что низкая доля hMSH6 носителей мутации представляет с этой болезнью. С другой стороны, рак эндометрия, по-видимому, является более важным клиническим проявлением для женщин-носителей мутации. Начало рака эндометрия, а также рака толстой кишки в семьях с мутациями hMSH6 составляет около 50 лет. Это задержка по сравнению с 44-летним началом опухолей, связанных с hMSH2.
Эпигенетический контроль MSH6 при раке
Две микроРНК, miR21 и miR-155, нацелены на гены репарации ошибочного спаривания ДНК (MMR) hMSH6 и h MSH2, вызывая снижение экспрессии их белков. Если одна или другая из этих двух микроРНК чрезмерно экспрессируется, белки hMSH2 и hMSH6 экспрессируются недостаточно, что приводит к снижению репарации несоответствия ДНК и повышенной нестабильности микросателлитов.
Один из этих микроРНК, miR21, регулируется эпигенетическом метилирования состояния островков CpG в одной или другой из двух его промоторной области. Гипометилирование его промоторной области связано с повышенной экспрессией miRNA. Высокая экспрессия микроРНК вызывает репрессию ее генов-мишеней (см. « Сайленсинг генов» микроРНК ). В 66–90% случаев рака толстой кишки miR-21 был сверхэкспрессирован, и обычно измеренный уровень hMSH2 был снижен (а hMSH6 нестабилен без hMSH2).
Другой микроРНК, микроРНК-155, регулируется как эпигенетический метилирования из островков CpG в своей промоторной области и эпигенетическим ацетилирования гистоны Н2Ы и Н3 в промоторе микроРНК-155 (где ацетилирование увеличивает транскрипцию). Согласно измерениям двумя разными методами, miR-155 была сверхэкспрессирована при спорадическом колоректальном раке либо на 22%, либо на 50%. Когда miR-155 был повышен, hMSH2 недоэкспрессировался в 44–67% тех же тканей (и hMSH6, вероятно, также недостаточно экспрессируется, а также нестабилен в отсутствие hMSH2).
Взаимодействия
Было показано, что MSH6 взаимодействует с MSH2, PCNA и BRCA1.
Смотрите также
использованная литература
дальнейшее чтение
- Драммонд Дж. Т., Ли Дж. М., Лонгли М. Дж., Модрич П. (июнь 1995 г.). «Выделение гетеродимера hMSH2-p160, который восстанавливает репарацию ошибочного спаривания ДНК в опухолевых клетках». Наука. 268 (5219): 1909–12. Bibcode : 1995Sci... 268.1909D. DOI : 10.1126 / science.7604264. PMID 7604264.
- Паломбо Ф., Галлинари П., Яккарино И., Леттьери Т., Хьюз М., Д'Арриго А., Чыонг О, Сюань Дж. Дж., Джирикны Дж. (Июнь 1995 г.). «GTBP, белок весом 160 килодальтон, необходимый для активности связывания несовпадений в клетках человека». Наука. 268 (5219): 1912–4. Bibcode : 1995Sci... 268.1912P. DOI : 10.1126 / science.7604265. PMID 7604265.
- Пападопулос Н., Николаидес, Северная Каролина, Лю Б., Парсонс Р., Ленгауэр С., Паломбо Ф., Д'Арриго А., Марковиц С., Уилсон Дж. К., Кинзлер К. В. (июнь 1995 г.). «Мутации GTBP в генетически нестабильных клетках». Наука. 268 (5219): 1915–7. Bibcode : 1995Sci... 268.1915P. DOI : 10.1126 / science.7604266. PMID 7604266.
- Райзингер Дж. И., Умар А., Бойд Дж., Берчак А., Кункель Т. А., Барретт Дж. К. (сентябрь 1996 г.). «Мутация MSH3 при раке эндометрия и доказательства его функциональной роли в репарации гетеродуплекса». Генетика природы. 14 (1): 102–5. DOI : 10.1038 / ng0996-102. PMID 8782829. S2CID 25456490.
- Николаидес NC, Паломбо Ф., Кинзлер К.В., Фогельштейн Б., Йирикны Дж. (Февраль 1996 г.). «Молекулярное клонирование N-конца GTBP». Геномика. 31 (3): 395–7. DOI : 10.1006 / geno.1996.0067. PMID 8838326.
- Ачарья С., Уилсон Т., Градиа С., Кейн М.Ф., Герретт С., Марсишки Г.Т., Колоднер Р., Фишель Р. (ноябрь 1996 г.). «hMSH2 образует специфические ошибочно связывающие комплексы с hMSH3 и hMSH6». Труды Национальной академии наук Соединенных Штатов Америки. 93 (24): 13629–34. Bibcode : 1996PNAS... 9313629A. DOI : 10.1073 / pnas.93.24.13629. ЧВК 19374. PMID 8942985.
- Мияки М., Кониси М., Танака К., Кикучи-Яносита Р., Мураока М., Ясуно М., Игари Т., Коике М., Чиба М., Мори Т. (ноябрь 1997 г.). «Мутация зародышевой линии MSH6 как причина наследственного неполипозного колоректального рака». Генетика природы. 17 (3): 271–2. DOI : 10.1038 / ng1197-271. PMID 9354786. S2CID 22473295.
- Инь Дж, Конг Д., Ван С., Цзоу Т.Т., Соуза Р.Ф., Смолинский К.Н., Линч П.М., Гамильтон С.Р., Сугимура Х., Пауэлл С.М., Янг Дж., Абрахам Дж. М., Мельцер С.Дж. (1998). «Мутация генов репарации несоответствия hMSH3 и hMSH6 в генетически нестабильных человеческих колоректальных и карциномах желудка». Человеческая мутация. 10 (6): 474–8. DOI : 10.1002 / (SICI) 1098-1004 (1997) 10: 6 lt;474:: AID-HUMU9gt; 3.0.CO; 2-D. PMID 9401011.
- Градиа С., Ачарья С., Фишел Р. (декабрь 1997 г.). «Комплекс распознавания ошибочного спаривания человека hMSH2-hMSH6 функционирует как новый молекулярный переключатель». Cell. 91 (7): 995–1005. DOI : 10.1016 / S0092-8674 (00) 80490-0. PMID 9428522. S2CID 3551402.
- Шиваку ХО, Вакацуки С., Мори Ю., Фукусиге С., Хории А. (октябрь 1997 г.). «Альтернативный сплайсинг GTBP в нормальных тканях человека». Исследования ДНК. 4 (5): 359–62. DOI : 10.1093 / dnares / 4.5.359. PMID 9455487.
- Вэй Кью, Гуань И, Ченг Л., Радинский Р., Бар-Эли М., Цан Р., Ли Л., Легерски Р. Дж. (1998). «Экспрессия пяти выбранных генов репарации ошибочного спаривания человека одновременно обнаруживается в линиях нормальных и раковых клеток с помощью нерадиоактивной мультиплексной полимеразной цепной реакции с обратной транскрипцией». Патобиология. 65 (6): 293–300. DOI : 10.1159 / 000164141. PMID 9491849.
- Герретт С., Уилсон Т., Градиа С., Фишел Р. (ноябрь 1998 г.). «Взаимодействие человеческого hMSH2 с hMSH3 и hMSH2 с hMSH6: исследование мутаций, обнаруженных при наследственном неполипозном колоректальном раке». Молекулярная и клеточная биология. 18 (11): 6616–23. DOI : 10.1128 / mcb.18.11.6616. PMC 109246. PMID 9774676.
- Ван К., Лассет С., Дессейн Ф., Саурин Дж. К., Могард С., Наварро С., Руано Е., Дескос Л., Триле-Ленуар В., Боссе Дж. Ф., Пюизье А. (1999). «Распространенность мутаций зародышевой линии генов hMLH1, hMSH2, hPMS1, hPMS2 и hMSH6 в 75 французских родословных с неполипозным колоректальным раком». Генетика человека. 105 (1–2): 79–85. DOI : 10.1007 / s004390051067. PMID 10480359.
- Wijnen J, de Leeuw W., Vasen H, van der Klift H, Møller P, Stormorken A, Meijers-Heijboer H, Lindhout D, Menko F, Vossen S, Möslein G, Tops C, Bröcker-Vriends A, Wu Y, Hofstra Р., Саймонс Р., Корнелисс К., Морро Х., Фодде Р. (октябрь 1999 г.). «Семейный рак эндометрия у женщин-носителей мутаций зародышевой линии MSH6». Генетика природы. 23 (2): 142–4. DOI : 10.1038 / 13773. PMID 10508506. S2CID 30251596.
- Wu Y, Berends MJ, Mensink RG, Kempinga C, Sijmons RH, van Der Zee AG, Hollema H, Kleibeuker JH, Buys CH, Hofstra RM (ноябрь 1999 г.). «Ассоциация наследственных неполипозных опухолей, связанных с колоректальным раком, демонстрирующих низкую микросателлитную нестабильность с мутациями зародышевой линии MSH6». Американский журнал генетики человека. 65 (5): 1291–8. DOI : 10.1086 / 302612. PMC 1288281. PMID 10521294.
- Колоднер Р.Д., Тайтелл Д.Д., Шмейтс Дж.Л., Кейн М.Ф., Гупта Р.Д., Вегер Дж., Уолберг С., Фокс Е.А., Пил Д., Зиогас А., Гарбер Дж. Э., Сингал С., Антон-Калвер Х., Ли Ф. П. (октябрь 1999 г.). «Мутации зародышевой линии msh6 в семьях колоректального рака». Исследования рака. 59 (20): 5068–74. PMID 10537275.
- Ван И, Кортез Д., Язди П., Нефф Н., Элледж С. Дж., Цинь Дж. (Апрель 2000 г.). «BASC, суперкомплекс белков, связанных с BRCA1, участвующих в распознавании и восстановлении аберрантных структур ДНК». Гены и развитие. 14 (8): 927–39. doi : 10.1101 / gad.14.8.927 (неактивен 31 мая 2021 г.). PMC 316544. PMID 10783165. CS1 maint: DOI неактивен с мая 2021 г. ( ссылка )
- Ceccotti S, Ciotta C, Fronza G, Dogliotti E, Bignami M (июль 2000 г.). «Множественные мутации и сдвиги рамки считывания являются отличительным признаком дефектного hPMS2 в опухолевых клетках человека, трансфицированных pZ189». Исследования нуклеиновых кислот. 28 (13): 2577–84. DOI : 10.1093 / NAR / 28.13.2577. PMC 102707. PMID 10871409.
- Кристманн М., Кайна Б. (ноябрь 2000 г.). «Ядерная транслокация белков репарации ошибочного спаривания MSH2 и MSH6 как ответ клеток на алкилирующие агенты». Журнал биологической химии. 275 (46): 36256–62. DOI : 10.1074 / jbc.M005377200. PMID 10954713.
- Кларк А.Б., Валле Ф., Дрочманн К., Гэри Р.К., Кункель Т.А. (ноябрь 2000 г.). «Функциональное взаимодействие ядерного антигена пролиферирующих клеток с комплексами MSH2-MSH6 и MSH2-MSH3». Журнал биологической химии. 275 (47): 36498–501. DOI : 10.1074 / jbc.C000513200. PMID 11005803.
внешние ссылки