Войти
Белок восприимчивости к раку груди 1 типа - это белок, который у людей кодируется геном BRCA1 () ген. Ортологи распространены у других позвоночных видов, тогда как беспозвоночные геномы могут кодировать более отдаленный ген. BRCA1 представляет собой человеческий ген-супрессор опухоли (также известный как опекающий ген ) и отвечает за восстановление ДНК.
BRCA1 и BRCA2 являются неродственными белками, но оба обычно экспрессируются в клетках груди и других тканях, где они позволяют восстанавливать поврежденную ДНК или разрушать клетки, если ДНК не может быть восстановлена. Они участвуют в репарации хромосомных поврежденных, участвующих роль в безошибочном репарации двунитевых разрывов ДНК. Если сам BRCA1 или BRCA2 поврежден мутацией BRCA, поврежденная ДНК не восстанавливается должным образом, и это увеличивает риск рака груди. BRCA1 и BRCA2 были развиты как «гены предрасположенности к раку груди» и «белки предрасположенности к раку груди». Преобладающий аллель обладает нормальной функцией подавления опухоли, что коррелирует с повышенным риском рака груди.
BRCA1 сочетается с другими супрессорами опухолей, датчики повреждений ДНК и преобразователи сигналов для формирования большого мультисубъединичного белкового комплекса, известный как BRCA1-ассоциированный комплекс наблюдения за геномом (BASC). Белок BRCA1 связывается с РНК-полимеразой II и через С-концевой домен также взаимодействует с комплексами гистондеацетилазы. Таким образом, этот белок играет роль в транскрипции и репарации ДНК двухцепочечных разрывов ДНК убиквитинировании, регуляции транскрипции, а также в других функциях.
Методы проверки вероятности развития рака у пациента с мутациями в BRCA1 и BRCA2 были защищены патентами, принадлежащими или контролируемыми Myriad Genetics. Бизнес-модель Myriad, предлагавшая исключительно диагностический тест, превратилась в публичную компанию в 1994 году, превратилась в публичную компанию с 1200 сотрудниками и годовым доходом около 500 миллионов долларов в 2012 году; это также привело к спорам по высоким ценностям и невозможности получить второе мнение других диагностических лабораторий, что в свою очередь произошло к знаменательному иску Ассоциация молекулярной патологии против Myriad Genetics.
Первое доказательство существования гена, кодирующего фермент репарации ДНК, участвующий в предрасположенности к раку груди, было предоставлено Лаборатория Мэри-Клэр Кинг в Калифорнийский университет в Беркли в 1990 году. Четыре года спустя, международные после гонки, направленной на его поиски, этот ген был клонирован в 1994 году учеными из Университета Юта, национального института наук об окружающей среде (NIEHS) и Myriad Genetics.
Ген BRCA1 человека расположен на длинном (q) плече хромосомы 17 в области 2 полосы 1 из пары оснований 41,196,312 в базовую пару 41,277,500 (сборка GRCh37 / hg19) (карта). Ортологи BRCA1 были идентифицированы у охран позвоночных, по которым доступны полные данные генома.
Белок BRCA1 содержит следующие домены:
Этот белок также содержит сигналы ядерной локализации и ядерный экспортный сигнал мотивы.
Человеческий белок BRCA1 состоит из четырех основных белковых доменов; домен Znf C3HC4-RING, сериновый домен BRCA1 и два домена BRCT. Эти домены кодируют примерно 27% белка BRCA1. Известно шесть изоформ BRCA1, причем изоформы 1 и 2 1863 содержат аминокислоты каждая.
BRCA1 не имеет отношения к BRCA2, т.е. они не являются гомологами или паралогами.
Карта доменов BRCA1 ; указаны RING, серинсодержащий домен (SCD) и домены BRCT. Горизонтальные черные линии показывают белковые домены для перечисленных видов искусства. Мотив RING, цинковый палец, обнаруженный в эукариотических пептидах, имеет длину 40-60 аминокислот. и состоит из восьми консервативных металловсвязывающих остатков, двух квартетов остатков цистеина или гистидина, которые координируют два атома цинка. Этот мотив содержит короткий антипараллельный бета-лист, две цинк-связывающие петли и центральную альфа-спираль в небольшом домене. Этот домен RING взаимодействует с ассоциированными белками, включая BARD1, который также содержит RING, с образованием гетеродимера. Мотив BRCA1 RING фланкирован альфа-спирали, образованными остатками 8–22 и 81–96 белка BRCA1. Он взаимодействует с гомологичной областью в BARD1, также состоящей из КОЛЬЦО-пальца, фланкированного двух альфа-спиралей, образованных из остатков 36–48 и 101–116. Эти четыре спирали объединяются, образуя интерфейс гетеродимеризации и стабилизируя гетеродимерный комплекс BRCA1-BARD1. Дополнительная стабилизация достигается за счет взаимодействия между соседними остатками во фланкирующей области и гидрофобных взаимодействий. Взаимодействие BARD1 / BRCA1 нарушается за счет туморогенных аминокислот заменяется BRCA1, что означает, что образование стабильного комплекса между этими белками может быть важным аспектом подавления опухоли BRCA1.
Кольцевой домен является важным элементом лигазы убиквитина E3, которые катализируют убиквитинирование белка. Убиквитин - это небольшой регуляторный белок, обнаруженный во всех тканях, который направляет белки в компартменты внутри клетки. Полипептиды BRCA1, в частности, связанные с Lys-48 полиубиквитиновые цепи, рассредоточены по всему ядру покоящейся клетки, но в начале репликации ДНК они собираются в ограниченные группы, которые также содержат BRCA2 и BARD1. Считается, что BARD1 участвует в распознавании и связывании белков-мишеней для убиквитинирования. Он прикрепляется к белкам и маркирует их для разрушения. Убиквитинирование происходит через слитый белок BRCA1 и устраняется хелатированием цинка . Ферментативная активность слитого белка зависит от правильной укладки кольцевого домена.
Кластерный домен серина BRCA1 (SCD) охватывает аминокислоты 1280-1524. Часть домена находится в экзонах 11–13. Высокая частота мутаций наблюдается в экзонах 11-13. Сообщаемые сайты фосфорилирования BRCA1 сосредоточены в SCD, где они фосфорилируются киназами ATM / ATR как in vitro, так и in vivo. Банкомат / ATR предоставляет собой киназы, активируемые повреждением ДНК. Мутация остатков серина может влиять на локализацию BRCA1 в сайтех повреждения ДНК и функцию ответа на повреждение ДНК.
Двойной повтор домен BRCT белка BRCA1 является удлиненной структурой примерно 70 Å в длину и 30–35 Å в ширину. Домены из 85–95 аминокислот в BRCT можно найти как отдельные модули или как несколько тандемных повторов, содержащих два домена. Обе эти возможности могут иметь место в одном белке во множестве различных конформаций. С-концевой участок BRCT белка BRCA1 необходим для репарации ДНК, регуляции транскрипции и функции супрессора опухоли. В BRCA1 домены двойного тандемного повтора BRCT расположены «голова к хвосту» в трехмерной структуре, скрывая 1600 Å гидрофобной, доступной для анализа площади поверхности в интерфейс. Все это способствует созданию плотно упакованной конструкции «ручка в отверстии». Эти гомологичные домены взаимодействуют для контроля клеточных ответов на повреждение ДНК. миссенс-мутация на границе этих двух белков может нарушить клеточный цикл, что приводит к большему риску развития рака.
BRCA1 является частью комплекса, восстанавливающим двухцепочечные разрывы ДНК. Нити двойная спирали ДНК непрерывно разрываются по мере их повреждения. Иногда рвется только одна нить, иногда рвутся обе нити одновременно. Сшивающие агенты ДНК-важные повреждения хромосом / ДНК. Двухцепочечные разрывы возникают как промежуточные продукты после удаления перекрестных связей, и действительно, было установлено, что двуаллельные мутации в BRCA1 ответственны за анемию Фанкони, группа генетического заболевания, связанное с гиперчувствительностью к агентам сшивания ДНК.. BRCA1 является частью белкового комплекса, который восстанавливает ДНК при разрыве цепей. Когда это происходит, механизму репарации трудно «знать», как заменить правильную последовательность ДНК, и есть несколько способов попытки исправить это. Механизм двухцепочечной репарации, в котором участвует BRCA1, - это гомологически направленная репарация, где репарационные белки копируют идентичную последовательность из интактной сестринской хроматиды.
в ядрах многих типов нормальных клеток., белок BRCA1 взаимодействует с RAD51 во время репарации двухцепочечных разрывов ДНК. Эти разрывы могут быть вызваны естественным излучением или другим воздействием, но также могут происходить процессы, когда хромосомы обмениваются генетическим методом (гомологичная рекомбинация, например, «кроссинговер» во время мейоза). Белок BRCA2, который имеет функцию аналогичную функции BRCA1, также взаимодействует с белком RAD51. Влияя на репарацию ДНК.
BRCA1 также участвует в другом типе репарации ДНК, называемом репарацией несоответствия. BRCA1 взаимодействует с белком репарации несоответствие ДНК MSH2. Сообщается, что MSH2, MSH6, PARP и некоторые другие белки участвуют в одноцепочечной репарации, повышены в BRCA1-дефицитных опухолях молочной железы.
Белок, называемый валозин-содержащим белком (VCP, также известный как p97) играет роль в привлечении BRCA1 к поврежденным участкам ДНК. После ионизирующего излучения VCP привлекает к повреждениям ДНК и взаимодействует с убиквитинлигазой RNF8, чтобы организовать сборку сигнальных комплексов для эффективной репарации DSB. BRCA1 взаимодействует с VCP. BRCA1 также взаимодействует с c-Myc и другими белками, которые имеют решающее значение для стабильности генома.
BRCA1 напрямую связывается с ДНК с более высоким сродством к разветвленным структурам ДНК. Эта способность связываться с ДНК способствует ее способности ингибировать нуклеазную активность комплекса MRN, а также нуклеазную активность только Mre11. Это может роль BRCA1 в системе репарации ДНК с более быстрым достижением негомологичного соединения концов (NHEJ). BRCA1 также колокализуется с γ-H2AX (гистон H2AX, фосфорилированный по серину-139) в очагах репарации двухцепочечных разрывов ДНК, что указывает на то, что он может играть роль в привлечении факторов репарации.
Формальдегид и ацетальдегид являются обычными экологическими источниками перекрестных связей ДНК, которые часто требуют ремонта, опосредованного BRCA1-содержащими путями.
Эта функция восстановления ДНК важна; мыши с мутациями потери функции в обоих аллелях BRCA1 нежизнеспособны, и по состоянию на 2015 год было известно, что только у двух взрослых есть мутации потери функции в обоих аллелях; у обоих были врожденные проблемы или проблемы с развитием, и у обоих был рак. Предполагалось, что одна из них дожила до взрослого возраста, потому что одна из мутаций BRCA1 была гипоморфной.
Было показано, что BRCA1 очищается совместно с голоферментом РНК-полимеразы II человека в экстрактах HeLa, что означает компонент холоэнзима. Однако более поздние исследования опровергли это предположение, вместо этого показав, что преобладающий комплекс, включающий BRCA1 в клетках HeLa, представляет собой 2-мегадальтонный комплекс, содержащий SWI / SNF. SWI / SNF - это комплекс ремоделирования хроматина. Было показано, что искусственное прикрепление BRCA1 к хроматину деконденсирует гетерохроматин, хотя взаимодействующий домен SWI / SNF не является необходимым для этой роли. BRCA1 взаимодействует с субъединицей NELF-B (COBRA1 ) комплекса NELF.
Некоторые вариации гена BRCA1 приводят к повышенному риску рака груди как часть a. Исследователи выявили сотни мутаций в гене BRCA1, многие из которых связаны с повышенным риском рака. Женщины с аномальным геном BRCA1 или BRCA2 имеют до 80% риска развития рака груди к 90 годам; повышенный риск развития рака яичников составляет около 55% для женщин с мутациями BRCA1 и около 25% для женщин с мутациями BRCA2.
Эти мутации могут быть изменениями вОдно или небольшое количество пар оснований ДНК (строительные блоки ДНК), могут быть идентифицированы с помощью ПЦР и секвенирования ДНК.
В некоторых случаях большие сегменты ДНК перестраиваются. Эти большие сегменты, также называемые большими перестройками, могут быть делецией или дупликацией одного или нескольких экзонов в гене. Классические методы обнаружения мутаций (секвенирование) не могут выявить эти типы мутаций. Были предложены другие методы: традиционная количественная ПЦР, Зависимая от лигирования мультиплексная амплификация зонда (MLPA) и количественная мультиплексная ПЦР коротких флуоресцентных фрагментов (QMPSF). Недавно были предложены новые методы: гетеродуплексный анализ (HDA) с помощью мультикапиллярного электрофореза или специальный массив олигонуклеотидов на основе сравнительной геномной гибридизации (array-CGH).
результаты предполагают предположить, что гиперметилирование промотора BRCA1 , о котором сообщалось при некоторых раковых заболеваниях, можно рассматривать как механизм инактивации экспрессии BRCA1.
Мутировавший ген BRCA1 обычно вызывает белок, который функционирует должным образом. Исследователи считают, что дефектный белок BRCA1 не может помочь исправить повреждение ДНК, ведущее к мутациям в других генах. Эти мутации могут накапливаться и делиться с образованием клеткам бесконтрольно расти и делиться с образованием опухоли. Таким образом, мутации, инактивирующие BRCA1, приводят к предрасположенности к раку.
мРНК BRCA1 3 'UTR может быть связано с миРНК, микроРНК Мир-17. Было высказано предположение, что вариации этой miRNA вместе с микроРНК Мир-30 могут вызвать предрасположенность к раку груди.
Помимо рака груди, мутации в гене BRCA1 также увеличивают риск рак яичников и рак простаты. Более того, предраковые поражения (дисплазия ) в фаллопиевых трубах были связаны с мутациями гена BRCA1. Патогенные мутации в любом месте модельного пути, содержащиеего BRCA1 и BRCA2, значительно повышают риски для подгруппы лейкозов и лимфом.
Женщины, унаследованные дефектный ген BRCA1 или BRCA2, имеют значительно повышенный риск развития рака груди и яичников.. Заболевания рака и яичников. Было много предположений, объясняющих столь явно поразительную тканевую специфичность. Основные детерминанты того, где происходит наследственный рак BRCA1 / 2, связаны с тканевой специфичностью патогена агента, вызывающего хроническое воспаление, или канцерогена. Ткань-мишень может иметь рецепторы для патогена, может избирательно подвергаться воспалительному процессу или канцерогену. Врожденный геномный дефицит гена-супрессора опухолей нарушает нормальные ответы и усугубляет восприимчивость к заболеванию органов-мишеней. Эта теория также соответствует данным для нескольких супрессоров опухолей BRCA1 или BRCA2. Основным преимуществом этой модели является то, что она предполагает, что помимо профилактического хирургического вмешательства существуют некоторые варианты.
Экспрессия BRCA1 снижена или не обнаруживается в большинстве случаев рака молочной железы высокой степени злокачественности. Давно замечено, что потеря активности BRCA1 либо из-за мутаций зародышевой линии, либо из-за подавления экспрессии генов приводит к образованию опухолей в определенных тканях-мишенях. В особенности, снижение экспрессии BRCA1 как спорадического, так и наследственного прогрессирования опухоли молочной железы. Снижение ДНК-канцерогенов, повреждение ДНК, повреждение ДНК, повреждение ДНК, повреждение ДНК, повреждение ДНК, повреждение ДНК безошибочным путем гомологичной рекомбинации. Использование альтернативных, более подверженных ошибкам механизмов, сокращение или заглушение этого вируса, сокращение или заглушение этого вируса, приводит к прогрессированию рака.
Аналогичным образом, Экспрессия BRCA1 с низкой в большинстве (55%) спорадических эпителиальных злокачественных опухолей яичников (EOC), где EOC являются наиболее распространенным типом рака яичников, составляющим примерно 90% случаев рака яичников. В серозной карциноме яичников, подкатегории, составляющей около 2/3 EOC, низкая экспрессия BRCA1 встречается более чем в 50% случаев. Bowtell проанализировал литературу, указав, что недостаточная гомологичная рекомбинационная репарация, вызванная дефицитом BRCA1, является канцерогенной. В частности, этот дефицит запускает каскад молекулярных событий, которые формируют эволюцию тяжелого серозного рака яичников и определяют его ответ на терапию. Особо отмечалось, что дефицит экспрессии BRCA1 может быть причиной туморогенеза, будь то из-за мутации BRCA1 или любого другого события, вызывающего дефицит экспрессии BRCA1.
Только около 3-8% всех женщин с раком груди несут мутацию в BRCA1 или BRCA2. Аналогичным образом, мутации BRCA1 наблюдаются примерно в 18% случаев рака яичников (13% мутаций зародышевой линии и 5% соматических мутаций).
Таким образом, хотя экспрессия BRCA1 низкая в большинстве этих видов рака, мутации BRCA1 нет. основная причина снижения экспрессии. Некоторые латентные вирусы, которые часто появляются в опухолях груди, могут снижать экспрессию BRCA1 и вызывать развитие опухолей груди.
BRCA1 гиперметилирование промотора присутствовало только в 13% неотобранных первичных карцином груди. Точно так же гиперметилирование промотора BRCA1 присутствует только в 5–15% случаев EOC.
Таким образом, хотя экспрессия BRCA1 при этих раковых заболеваниях, метилирование промотора BRCA1 является незначительной причиной снижения экспрессии.
Существует ряд специфических микроРНК при сверхэкспрессии, которые напрямую снижают экспрессию специфических белков репарации ДНК (см. Раздел микроРНК Восстановление ДНК и рак ) В случае рака груди микроРНК-182 (miR-182) специфически нацеливается на BRCA1. Рак молочной железы можно классифицировать на основании статуса рецептора или гистологии, с тройным отрицательным раком груди (15–25% случаев рака груди), HER2 + (15% –30% случаев рака), ER + / PR + (около 70% случаев рака) и инвазивная лобная карцинома (около 5% –10% инвазивного груди рака). Было обнаружено, что все четыре типа рака груди имеют в среднем 100-кратное увеличение miR-182 по нормальному тканью груди. В клеточных линиях рака молочной железы наблюдается обратная корреляция уровней белка BRCA1 с экспрессией miR-182. Таким образом, по-видимому, большая часть снижения или отсутствия BRCA1 при раке протоков молочной железы высокой степени может быть обусловлена сверхэкспрессией miR-182.
В дополнение к miR-182 пара почти идентичных микроРНК, miR-146a и miR-146b-5p, также репрессируют экспрессию BRCA1. Эти две микроРНК чрезмерно экспрессируются в трижды опухолевых опухолей, и их сверхэкспрессия приводит к инактивации BRCA1. Таким образом miR-146a и / или miR-146b-5p также могут вносить вклад в экспрессии BRCA1 при этих тройных отрицательных формах рака молочной железы.
В обоих серозных трубных интраэпителиальных карциномах (предшественник серозной карциномы яичников высокой степени (HG-SOC) ), а в самом HG-SOC miR-182 сверхэкспрессируется примерно в 70% случаев. В клетках со сверхэкспрессией miR-182 BRCA1 оставался даже после ионизирующего излучения (которое обычно повышает экспрессию BRCA1). Таким образом, большая часть сниженного или отсутствующего BRCA1 в HG-SOC может быть связана со сверхэкспрессией miR-182.
Другая микроРНК, которая, как известно, снижает экспрессию BRCA1 в клетках рака яичников, является miR-9. Среди 58 опухолей яичников стадии IIIC или IV (HG-SOG) была обнаружена обратная корреляция между экспрессией miR-9 и BRCA1, так что повышенная miR-9 может также сделать экспрессию BRCA1 в этих опухолях. рак яичников.
Повреждение ДНК, по-видимому, является основной первопричиной рака, а дефицит репарации ДНК, по-видимому, лежит в основе многих форм рака. Если репарация ДНК недостаточна, повреждения ДНК тенденции к накоплению. Такое избыточное повреждение ДНК может увеличивать мутационные ошибки во время репликации ДНК из-за подверженного ошибкам транслезионного синтеза. Избыточное повреждение ДНК может также увеличивать эпигенетические изменения из-за ошибок во время восстановления ДНК. Такие мутации и эпигенетические изменения могут вызвать рак. Частый дефицит BRCA1, вызванный микроРНК, при раке груди и яичников, вероятно, прогрессирование этого рака.
Все мутации BRCA1 зародышевой линии, идентифицированные на сегодняшний день, являются унаследованными, что предполагает возможность большого эффекта «основателя», при котором определенная мутация общей для четко определенная группа населения и теоретически может быть прослежена до общего предка. Сложность скрининга мутаций BRCA1, эти общие мутации могут упростить, необходимые для скрининга мутаций в определенных популяциях. Анализ мутаций, проходит с высокой высокой скоростью, также позволяет изучить их клиническое проявление. Примеры проявлений эффекта основателя наблюдаются у евреев-ашкенази. Сообщается, что тритации мутации в BRCA1 являются причиной всех пациентов-евреев-ашкенази с наследственным BRCA1-наследственным раком груди и / или яичников: 185delAG, 188del11 и 5382insC в гене BRCA1. Фактически, показано, что если еврейская женщина несет мутации-основателя BRCA1 185delAG, BRCA1 5382insC, очень маловерно, что будет обнаружена другая мутация BRCA1. Дополнительные примеры мутаций-основателей в BRCA1 приведены в таблице 1 (в основном получены из).
| Популяция или подгруппа | мутация (и) BRCA1 | Ссылка (и) |
|---|---|---|
| афро-американцы | 943ins10, M1775R | |
| африканцы | E881X, 1374delC | |
| евреи ашкенази | 185delAG, 188del11, 5382insC | |
| австрийцы | 2795delA, C61G, 5382insC, Q1806stop | |
| бельгцы | 2804804 IVS5 + 3A>G | |
| Голландский | делеция экзона 2, делеция экзона 13, 2804delAA | |
| финны | 3745delT, IVS11-2A>G | |
| французский | 3600del11, G1710X | |
| французские канадцы | C4446T | |
| немцы | 5382insC, 4184del4 | |
| греки | 5382insC | |
| венгры | 300T>G, 5382insC, 185delAG | |
| Итальянцы | 5083del19 | |
| Японцы | L63X, Q934X | |
| Коренные жители Северной Америки | 1510insG, 1506A>G | |
| Северный Ирландию | 2800delAA | |
| норвежцы | 816delGT, 1135insA, 1675delA, 3347delAG | |
| Пакистанцы | 2080insA, 3889delAG, 4184del4, 4284delAG, IVS14-1A>G | |
| Польский | 300T>G, 5382 дюйма C, C61G, 4153delA | |
| Русские | 5382insC, 4153delA | |
| Шотландский | 2800delAA | |
| Испанский | R71G | |
| Шведский | Q563X, 3171ins5, 1201del11, 2594delC |
Поскольку женщины с возрастом, репродуктивная способность снижается, что приводит к менопаузе. Это снижение связано с уменьшением количества фолликулов яичников. Хотя при рождении в яичнике человека присутствует около 1 миллиона ооцитов, только около 500 (около 0,05%) из них овулируют. Снижение овариального резерва, по-видимому, происходит с возрастающей скоростью с возрастом и приводит к почти полному истощению резерва яичников примерно к 52 годам. Поскольку яичниковый резерв и фертильность снижаются с возрастом, также наблюдается параллельное увеличение частоты прерывания беременности и мейоза ошибки, приводящие к хромосомным аномальным зачатиям.
Женщины с мутацией BRCA1 зародышевой линии, по-видимому, имеют уменьшенный резерв ооцитов и пониженную фертильность по сравнению с нормально стареющими женщинами. Кроме того, у женщин с наследственной мутацией BRCA1 преждевременно наступает менопауза. Поскольку BRCA1 является ключевым белком репарации ДНК, эти данные свидетельствуют о том, что естественные повреждения ДНК в ооцитах восстанавливаются менее эффективно у женщин с дефектом BRCA1, и что эта неэффективность восстановления приводит к ранней репродуктивной недостаточности.
Как отмечалось выше., белок BRCA1 играет ключевую роль в гомологичной рекомбинационной репарации. Это единственный известный клеточный процесс, который может точно восстанавливать двухцепочечные разрывы ДНК. Двухцепочечные разрывы ДНК накапливаются с возрастом у людей и мышей в примордиальных фолликулах. Первичные фолликулы содержат ооциты, которые находятся на промежуточной (профаза I) стадии мейоза. Мейоз - это общий процесс у эукариотических организмов, с помощью которого образуются зародышевые клетки, и, вероятно, это приспособление для удаления повреждений ДНК, особенно двухцепочечных разрывов ДНК зародышевой линии. (Также см. Статью Мейоз ). Гомологичная рекомбинационная репарация с использованием BRCA1 особенно стимулируется во время мейоза. Было обнаружено, что экспрессия 4 ключевых генов, необходимых для гомологичной рекомбинационной репарации двухцепочечных разрывов ДНК (BRCA1, MRE11, RAD51 и ATM), снижается с возрастом в ооцитах человека и мышей, что привело к гипотезе о том, что двухцепочечный разрыв ДНК Восстановление необходимо для поддержания резерва ооцитов, и что снижение эффективности восстановления с возрастом играет роль в старении яичников.
Немелкоклеточный рак легкого (НМРЛ) является ведущей причиной смерти от рака во всем мире. На момент постановки диагноза почти 70% людей с НМРЛ имеют местнораспространенное или метастатическое заболевание. Людей с НМРЛ часто лечат терапевтическими соединениями платины (например, цисплатином, карбоплатином или оксалиплатином), которые вызывают межцепочечные перекрестные связи в ДНК. Среди лиц с НМРЛ низкая экспрессия BRCA1 в первичной опухоль коррелировала с улучшением выживаемости после химиотерапии, содержащей платину. Эта корреляция подразумевает, что низкий уровень BRCA1 при раке, как следствие, низкий уровень репарации ДНК, вызывает уязвимость рака для лечения с помощью сшивающих агентов ДНК. Высокий уровень BRCA1 может защищать раковые клетки, действуя путем устранения повреждений ДНК, вызванных препаратами платины. Таким образом, уровень экспрессии BRCA1 является важным инструментом для адаптации химиотерапии к лечению легких.
Уровень экспрессии BRCA1 также имеет отношение к лечению рака яичников. Пациенты со спорадическим раком яичников, получавшие препараты платины, имели более длительное среднее время выживания, если их экспрессия BRCA1 была низкой по сравнению с пациентом с более высокой экспрессией BRCA1 (46 по сравнению с 33 месяцами).
Заявка на патент изолированного гена BRCA1 и мутаций, способствующих развитию рака, обсуждаемых выше, а также методы диагностики вероятности развития рака груди, была подана Университетом штата Юта, Национальным институтом наук о здоровье окружающей среды (NIEHS) и Myriad Genetics в 1994 г.; В течение следующего года мириады (в сотрудничестве с исследователями Endo Recherche, Inc., HSC Research Development Limited Partnership и Пенсильванского университета) выделила и секвенировала ген BRCA2 и определила ключевые мутации, а также первый патент BRCA2 был подан в США компанией Myriad и другими учреждениями в 1995 году. Myriad является эксклюзивным лицензиатом этих патентов и применяет их в США против клинических диагностических лабораторий. Эта бизнес-модель привела к тому, что мириады из стартапа в 1994 году превратилась в публичную компанию с 1200 сотрудниками и годовым доходом около 500 миллионов долларов в 2012 году; это также привело к спорам по высоким ценностям и невозможности получить второе мнение других диагностических лабораторий, что, в свою очередь, произошло к знаменательному иску Ассоциация молекулярной патологии против Myriad Genetics. Чт Срок действия патентов истек в 2014 году.
Согласно статье опубликованной в журнале Генетической медицины в 2010 году, «история патентами за пределами Соединенных Штатов Америки более сложна...». Например, патенты получены, но патенты игнорируются провинциальными системами здравоохранения в Канаде. В Австралии и Великобритании лицензиат Бесчисленное количество разрешил использование в системах здравоохранения, но объявил об изменении планов в августе 2008 года. Только одна мутация была запатентована в единственной системе Myriad по всей Европе. патент, хотя некоторые патенты все еще находятся на рассмотрении в рамках процедуры возражения. Фактически, Соединенные Штаты Америки, патентная юрисдикция Myriad предоставила статус единственного поставщика ». Питер Мелдрам, генеральный директор Myriad Genetics, признал, что Myriad имеет «другие конкурентные преимущества, которые могут сделать такое [патентное] обеспечение ненужным» в Европе.
Как и в случае с любым геном, найти вариацию в BRCA1 несложно. Настоящая ценность заключается в понимании клинических последствий того или иного варианта. Мириады имеет большую частную базу данных таких корреляций генотип-фенотип. В ответ разрабатываются параллельные базы данных с открытым исходным кодом.
Судебные решения, касающиеся патентов BRCA1 и BRCA2, повлияют на сферу генетического тестирования в целом. В статье, опубликованной в июне 2013 г. в «Association for Molecular Patology v. Myriad Genetics» (№ 12-398), цитируется единодушное постановление Верховного суда США о том, что «встречающийся в природе сегмент ДНК является продуктом природы. и не имеет права на патент только потому, что он изолирован, что делает недействительными патенты мириады на гены BRCA1 и BRCA2. Использование изобретения в природе, по-прежнему может иметь право на патентную защиту. Федеральный суд Австралии пришел к противоположному выводу, подтвердил законность австралийского патента в отношении Myriad Genetics в гена BRCA1 в феврале 2013 г. Федеральный суд также отклонил апелляцию в сентябре 2014 г. Ивонн Д'Арси выиграла ее дело против американской биотехнологической компании Myriad Genetics в Высоком суде Австралии. В своем единогласном решении от 7 октября 2015 года выделенная нуклеиновая кислота, кодирующая белок BRCA1, со специфическими отклонениями от нормы, указывающими на предрасположенность к раку груди и раку яичников, не является «патентоспособным изобретением». '"
BRCA1, как было показано, взаимодействует со своими белками:
 | Викискладе есть носители, связанные с BRCA1. |
.. 