Войти
рецептор прогестерона (PR), также известный как NR3C3 или ядерный рецептор подсемейства 3, группа C, член 3, представляет собой белок, обнаруженный внутри клеток. Он активируется стероидным гормоном прогестероном.
. У человека PR кодируется одним геном PGR , находящимся на хромосоме 11q 22, он имеет две изоформы, PR-A и PR-B, которые различаются по своей молекулярной массе. PR-B является положительным регулятором эффектов прогестерона, в то время как PR-A служит для противодействия действию PR-B.
Прогестерон необходим для индукции рецепторов прогестерона. Когда связывающий гормон отсутствует, карбоксильный конец ингибирует транскрипцию. Связывание с гормоном вызывает структурные изменения, которые устраняют тормозящее действие. Антагонисты прогестерона предотвращают структурную реконфигурацию.
После того, как прогестерон связывается с рецептором, следует реструктуризация с димеризацией, и комплекс проникает в ядро и связывается с ДНК. Происходит транскрипция, в результате чего образуется информационная РНК, которая транслируется рибосомами с образованием специфических белков.
| Рецептор прогестерона, N-концевой | |||||||||
|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|
| Идентификаторы | |||||||||
| Символ | Progest_rcpt_N | ||||||||
| Pfam | PF02161 | ||||||||
| InterPro | IPR000128 | ||||||||
| |||||||||
Как и другие стероидные рецепторы, рецептор прогестерона имеет N-концевой регуляторный домен, ДНК-связывающий домен, шарнирный участок и С-концевой лиганд-связывающий домен. Специальный (TAF), называемый TAF-3, присутствует в рецепторе прогестерона-B, в B-восходящем сегменте (BUS) на аминокислотном конце. Этот сегмент отсутствует в рецепторе-A.
Как было продемонстрировано на мышах с дефицитом рецепторов прогестерона, физиологические эффекты прогестерона полностью зависят от присутствия человеческого рецептора прогестерона (hPR), члена суперсемейства стероидных рецепторов ядерные рецепторы. Однокопийный ген человека (hPR) использует отдельные промоторы и сайты начала трансляции для получения двух изоформ, hPR-A и -B, которые идентичны, за исключением дополнительных 165 аминокислот, присутствующих только на N-конце hPR-B. Хотя hPR-B имеет много общих структурных доменов с hPR-A, на самом деле они представляют собой два функционально различных фактора транскрипции, опосредующих свои собственные гены ответа и физиологические эффекты с небольшим перекрытием. Селективное удаление PR-A на модели мышей, приводящее к исключительному продуцированию PR-B, неожиданно показало, что PR-B способствует, а не ингибирует пролиферацию эпителиальных клеток как в ответ на только эстроген, так и в присутствии прогестерона и эстрогена.. Эти результаты предполагают, что в матке изоформа PR-A необходима для противодействия пролиферации, индуцированной эстрогеном, а также PR-B-зависимой пролиферации.
В гене PR человека были идентифицированы шесть вариабельных сайтов, включая четыре полиморфизма и пять общих гаплотипов. Один полиморфизм промоторной области + 331G / A создает уникальный сайт начала транскрипции. Биохимические анализы показали, что полиморфизм + 331G / A увеличивает транскрипцию гена PR, способствуя выработке hPR-B в клеточной линии рака эндометрия Исикавы.
Некоторые исследования не показали связи между геном рецептора прогестерона + 331G / Полиморфизмы и рак груди или эндометрия. Однако этим последующим исследованиям не хватало размера выборки и статистической мощности, чтобы сделать какие-либо окончательные выводы из-за редкости SNP + 331A. В настоящее время неизвестно, какие полиморфизмы в этом рецепторе имеют значение для рака. Исследование в 21 неевропейской популяции выявило два маркера в гаплотипе PROGINS гена PR, которые положительно коррелируют с раком яичников и молочной железы.
Было обнаружено, что нокаутные мыши PR имеют серьезные нарушения лобулоальвеолярного развития молочных желез, а также замедленное, но в остальном нормальное развитие протоков молочных желез в половом созревании.
Известно, что в перинатальном периоде жизни грызунов рецептор прогестерона (PR) временно экспрессируется как в вентральной тегментальной области (VTA), так и в медиальной префронтальной коре (mPFC) мезокортикального дофаминергического пути. PR-активность в этот период времени влияет на развитие дофаминергической иннервации mPFC от VTA. Если PR-активность изменяется, наблюдается изменение дофаминергической иннервации mPFC и тирозингидроксилаза (TH), фермент, ограничивающий скорость синтеза дофамина, в VTA. Экспрессия TH в этой области является индикатором дофаминергической активности, которая, как полагают, участвует в нормальном и критическом развитии сложного когнитивного поведения, которое опосредуется мезокортикальным дофаминергическим путем, таким как рабочая память, внимание, поведенческое торможение и когнитивная гибкость.
Исследования показали, что когда антагонист PR, такой как RU 486, вводится крысам в неонатальном периоде, снижается плотность иммунореактивных клеток тирозингидроксилазы (TH-ir), сильный коэкспрессор с PR-иммунореактивностью (PR-ir), наблюдается в mPFC молодых грызунов. Позже, во взрослом возрасте, также показано снижение уровня TH-ir в VTA. Было показано, что это изменение в экспрессии TH-ir-волокон, индикатор измененной дофаминергической активности в результате введения неонатальным PR-антагонистом, ухудшает более позднюю производительность при выполнении задач, которые измеряют поведенческое торможение и импульсивность, а также когнитивную гибкость в зрелом возрасте. Подобные нарушения когнитивной гибкости также наблюдались у мышей с нокаутом PR в результате снижения дофаминергической активности в VTA.
И наоборот, когда агонист PR, такой как 17α-гидроксипрогестерона капроат, вводят грызунам во время перинатальной жизни, по мере развития мезокортикального дофаминергического пути дофаминергическая иннервация мПФК увеличивается. В результате увеличивается и плотность волокна TH-ir. Интересно, что это увеличение количества TH-ir-волокон и дофаминергической активности также связано с нарушением когнитивной гибкости с повышенной персеверацией в более позднем возрасте.
В совокупности эти результаты предполагают, что экспрессия PR во время раннего развития влияет на более поздние когнитивные функции в грызуны. Более того, похоже, что аномальные уровни PR-активности в этот критический период развития мезокортикального дофаминергического пути могут иметь глубокое влияние на конкретные поведенческие нейронные цепи, участвующие в формировании более позднего сложного когнитивного поведения.
Прогестерон рецептор взаимодействует с:
