Войти
| Просмотр / редактирование человека | Просмотр / редактирование мыши |
c-Jun - это белок, который у людей кодируется JUNген. c-Jun в сочетании с c-Fos образует AP-1 ранний ответ фактор транскрипции. Сначала он был идентифицирован как Fos-связывающий белок p39 и только позже был повторно открыт как продукт гена JUN. c-jun был первым обнаруженным онкогенным фактором транскрипции. Протоонкоген c-Jun является клеточным гомологом вирусного онкопротеина v-jun (P05411 ). Вирусный гомолог v-jun был обнаружен в вирусе саркомы птиц 17 и был назван по ju-nana, японское слово для 17. JUN человека кодирует белок, который очень похож на вирусный белок, который непосредственно взаимодействует со специфическими последовательностями ДНК-мишени для регулирования экспрессии гена . Этот ген не имеет интронов и картирован на 1p32-p31, хромосомную область, участвующую как в транслокациях, так и в делециях при злокачественных новообразованиях человека.
И Jun, и его партнеры по димеризации в образовании AP-1 регулируются различными внеклеточными стимулами, в том числе пептидными факторами роста, провоспалительные цитокины, окислительные и другие формы клеточного стресса и УФ-облучение. Например, УФ-облучение является мощным индуктором повышенной экспрессии c-jun.
Транскрипция c-jun автоматически регулируется собственным продуктом Jun. Связывание Jun (AP-1) с высокоаффинным AP -1 сайт связывания в промоторной области jun индуцирует транскрипцию jun. Эта положительная ауторегуляция за счет стимуляции собственной транскрипции может быть механизмом продления сигналов внеклеточных стимулов. Этот механизм может иметь биологическое значение для активности c-jun при раке.
Кроме того, активность c-jun может регулироваться путем ERK. Установлено, что конститутивно активная ERK увеличивает транскрипцию и стабильность c-jun через CREB и GSK3. Это приводит к активации c-jun и его последующих мишеней, таких как RACK1 и циклин D1. RACK1 может усиливать активность JNK, и активированная передача сигналов JNK впоследствии оказывает регуляцию активности c-jun.
Он активируется посредством двойного фосфорилирования по пути JNK, но также имеет независимую от фосфорилирования функцию. c-jun нокаут является летальным, но трансгенные животные с мутированным c-jun, который не может быть фосфорилирован (так называемый c-junAA), могут выжить.
Фосфорилирование Jun по серинам 63 и 73 и треонину 91 и 93 увеличивает транскрипцию генов-мишеней c-jun. Следовательно, регуляция активности c-jun может быть достигнута посредством N-концевого фосфорилирования с помощью N-концевых киназ Jun (JNK). Показано, что активность Jun (активность AP-1) в индуцированном стрессом апоптозе и клеточной пролиферации регулируется его N-концевым фосфорилированием. Другое исследование показало, что онкогенная трансформация с помощью ras и fos также требует N-концевого фосфорилирования Jun по серинам 63 и 73.
Исследования показали, что c-jun необходим для прогрессирования через фаза G1 клеточного цикла, и нулевые клетки c-jun показывают усиление остановки G1. C-jun регулирует уровень транскрипции циклина D1, который является основным. Rb является супрессором роста, и он инактивируется фосфорилированием. Следовательно, c-jun необходим для поддержания достаточной активности киназы циклин D1 и обеспечения развития клеточного цикла.
В клетках, в которых отсутствует c-jun, экспрессия p53 (индуктора остановки клеточного цикла) и p21 (ингибитор CDK и ген-мишень p53) увеличивается, и эти клетки обнаруживают дефект клеточного цикла. Сверхэкспрессия c-jun в клетках приводит к снижению уровня p53 и p21 и ускоряет пролиферацию клеток. C-jun подавляет транскрипцию p53 путем связывания с вариантом сайта AP-1 в промоторе p53. Эти результаты показывают, что c-jun подавляет p53, чтобы контролировать развитие клеточного цикла.
УФ-облучение может активировать экспрессию c-jun и сигнальный путь JNK. C-jun защищает клетки от УФ-индуцированного апоптоза и взаимодействует с NF-κB для предотвращения апоптоза, индуцированного TNFα. Защита от апоптоза с помощью c-jun требует серинов 63/73 (участвующих в фосфорилировании Jun), что не требуется для опосредованного c-jun прогрессирования G1. Это говорит о том, что c-jun регулирует развитие клеточного цикла и апоптоз с помощью двух отдельных механизмов.
В исследовании использовалась специфическая для печени инактивация c-jun при гепатоцеллюлярной карциноме, которая показала, что нарушение развития опухоли коррелирует с повышенным уровнем белка p53 и уровень мРНК гена-мишени р53. Кроме того, c-jun может защищать гепатоциты от апоптоза, поскольку гепатоциты, лишенные c-jun, показали повышенную чувствительность к апоптозу, индуцированному TNFα. В гепатоцитах, лишенных c-jun, делеция p53 может восстановить устойчивость к TNFα. Эти результаты показывают, что c-jun противодействует проапоптотической активности p53 в опухоли печени.
Известно, что c-jun играет роль в пролиферации клеток и апоптоз эндометрия на протяжении менструального цикла. Циклическое изменение уровней белка c-jun имеет важное значение для пролиферации и апоптоза железистых эпителиальных клеток. Устойчивая стромальная экспрессия белка c-jun может предотвратить вхождение стромальных клеток в апоптоз во время поздней секреторной фазы.
В исследовании с использованием non -мелкоклеточный рак легких (НМРЛ), было обнаружено, что c-jun сверхэкспрессируется в 31% случаев в первичных и метастатических опухолях легких, тогда как нормальные проводящие дыхательные пути и альвеолярный эпителий в целом не экспрессируют c-jun.
Исследование с группой, состоящей из 103 случаев инвазивного рака груди I / II фазы, показало, что активированный c-jun экспрессируется преимущественно на инвазивном фронте рака груди и связан с пролиферацией и ангиогенезом.
Было проведено исследование печеночно-специфической инактивации c-jun на разных стадиях развития опухоли у мышей с химически индуцированными гепатоцеллюлярными карциномами. Результат указывает на то, что c-jun необходим на ранней стадии развития опухоли, а удаление c-jun может в значительной степени подавить образование опухоли. Кроме того, c-jun необходим для выживания опухолевых клеток между стадиями инициации и прогрессирования. В отличие от этого, инактивация c-jun в запущенных опухолях не влияет на прогрессирование опухоли.
Сверхэкспрессия c-jun в клетках MCF-7 может привести к общей повышенной агрессивности, на что указывают повышенная подвижность клеток, повышенная экспрессия разрушающего матрикс фермента ММР-9, усиление химиоинвазии in vitro и образование опухолей у голых мышей в отсутствие экзогенных эстрогенов. Клетки MCF-7 со сверхэкспрессией c-jun стали невосприимчивыми к эстрогену и тамоксифену, поэтому предполагается, что сверхэкспрессия c-jun приводит к эстроген-независимому фенотипу в клетках рака груди. Наблюдаемый фенотип для клеток MCF-7 со сверхэкспрессией c-jun подобен фенотипу, наблюдаемому клинически при распространенном раке молочной железы, который стал гормонально нечувствительным.
Инвазивный фенотип, обусловленный сверхэкспрессией c-jun, подтвержден в другом исследовании. Кроме того, это исследование показало увеличение in vivo метастазов в печень при раке груди со сверхэкспрессией c-jun. Это открытие предполагает, что c-jun играет критическую роль в метастазировании рака груди.
Было обнаружено, что в опухолях молочной железы эндогенный c-jun играет ключевую роль в ErbB2 -индуцированной миграции и инвазия эпителиальных клеток молочной железы. Jun транскрипционно активирует промоторы SCF (фактор стволовых клеток ) и CCL5. Индуцированная экспрессия SCF и CCL5 способствует самообновлению эпителиальной популяции молочных желез. Это предполагает, что c-jun опосредует распространение стволовых клеток рака груди для увеличения инвазивности опухоли.
Наблюдалась сверхэкспрессия C-jun в плоскоклеточной карциноме вульвы образцов в связи с индуцированной гиперметилированием инактивацией гена-супрессора опухоли RARB. Действительно, уровни мРНК c-Jun были выше в образцах рака вульвы по сравнению с уровнями мРНК нормальной кожи и пренеопластических поражений вульвы, что подчеркивает перекрестную связь между геном RARB и онкогеном c-Jun.
Десять недифференцированных и высокоагрессивных сарком показали амплификацию гена jun и избыточную экспрессию JUN как на уровне РНК, так и на уровне белка. Избыточная экспрессия c-jun в клетках 3T3-L1 (линия преадипоцитарных неопухолевых клеток, напоминающая человеческую липосаркому ) может блокировать или задерживать адипоцитарную дифференцировку этих клеток.
Повреждение периферического нерва у грызунов быстро активирует передачу сигналов JNK, которая, в свою очередь, активирует c-Jun. Напротив, повреждение нервов в центральной нервной системе - нет. c-Jun достаточно для ускорения регенерации аксонов как в периферической, так и в центральной нервной системе, поскольку избыточная экспрессия в нейронах ганглиев задних корешков и в нейронах коры приводит к усилению регенерации.
Поскольку сверхэкспрессия c-jun наблюдается при раке, несколько исследований выдвинули на первый план гипотезу о том, что этот ген может быть мишенью для лечения рака. Исследование показало, что онкогенная трансформация с помощью ras и fos требует N-концевого фосфорилирования Jun по серину 63 и 73 с помощью N-концевых киназ Jun (JNK). В этом исследовании индуцированная опухоль кожи и остеосаркома показали нарушение развития у мышей с мутантом Jun, неспособным к N-концевому фосфорилированию. Кроме того, в модели рака кишечника у мышей генетическая отмена N-концевого фосфорилирования Jun или специфическая для кишечника инактивация c-jun ослабляли развитие рака и увеличивали продолжительность жизни. Следовательно, нацеливание на N-концевое фосфорилирование Jun (или сигнальный путь JNK) может быть потенциальной стратегией ингибирования роста опухоли.
В раковых клетках B16-F10, происходящих от меланомы, инактивация c-jun фармакологическим ингибитором JNK / jun SP в сочетании с нокдауном JunB может привести к цитотоксическому эффекту, ведущему к остановке клеток и апоптозу. Эта стратегия против JunB / Jun может увеличить выживаемость мышей, инокулированных опухолевыми клетками, что предполагает потенциальную противоопухолевую стратегию за счет ингибирования Jun и JunB.
Большинство результатов исследований показывают, что c-jun способствует возникновению опухоли и увеличению инвазивности. Тем не менее, несколько исследований обнаружили некоторые альтернативные действия c-jun, предполагающие, что c-jun на самом деле может быть обоюдоострым мечом при раке.
p16 представляет собой супрессор опухоли и ингибитор клеточного цикла, и исследование показывает, что c-jun действует как «телохранитель» для p16, предотвращая метилирование промотора p16. Следовательно, c-jun может предотвращать подавление гена p16.
Тилофорин представляет собой тип алкалоида растительного происхождения с противораковой активностью, вызывая остановку клеточного цикла. Исследование показало, что лечение тилофорином увеличивает накопление белка c-jun. Затем экспрессия c-jun в сочетании с тилофорином способствует остановке G1 в клетках карциномы за счет подавления циклина A2. Следовательно, результат указывает на то, что противораковый механизм тилофорина опосредуется через c-jun.
Было показано, что C-jun взаимодействует с:
.. 
.. 