Войти
| Белки AP-1 (Fos, ATF, JDP) | |
|---|---|
| Идентификаторы | |
| Символ | AP-1 |
| InterPro | IPR000837 |
| Фактор транскрипции Jun | |
|---|---|
| Идентификаторы | |
| Symbol | Leuzip_Jun |
| InterPro | IPR002112 |
Активаторный белок 1 (AP-1)представляет собой фактор транскрипции, который регулирует экспрессию гена в ответ на различные стимулы, включая цитокины, факторы роста, стресс и бактериальные и вирусные инфекции. AP-1 контролирует ряд клеточных процессов, включая дифференцировку, пролиферацию и апоптоз. Структура AP-1 представляет собой гетеродимер, состоящий из белков, принадлежащих к c-Fos, c-Jun, ATF и JDP семей.
AP-1 был впервые обнаружен как фактор транскрипции, активируемый TPA которые связываются с цис-регуляторным элементом человеческого металлотионеина IIa (hMTIIa ) промотора и SV40. Сайт связывания AP-1 был идентифицирован как 12-O-тетрадеканоилфорбол-13-ацетат (TPA ) элемент ответа (TRE) с консенсусная последовательность 5'-TGA G / C TCA-3 '. Субъединица AP-1 Jun была идентифицирована как новый онкопротеин вируса саркомы птиц, а связанный с Fos белок p39 был идентифицирован как транскрипт клеточного Jun ген. Fos был впервые выделен как клеточный гомолог двух вирусных онкогенов v-fos, оба из которых индуцируют остеосаркому у мышей и крыс. С момента своего открытия было обнаружено, что AP-1 связан с многочисленными регуляторными и физиологическими процессами, и новые связи все еще исследуются.
Фактор транскрипции AP-1 собирается в результате димеризации характерного домена bZIP (лейциновая застежка в основной области ) в субъединицах Fos и Jun. Типичный домен bZIP состоит из области «лейциновой молнии » и «основной области». Лейциновая молния отвечает за димеризацию белковых субъединиц Jun и Fos . Этот структурный мотив скручивает два альфа-спиральных белковых домена в «спиральную спираль », характеризующуюся периодичностью 3,5 остатка на виток и повторяющимися лейцинами появляется в каждом седьмом положении полипептидной цепи . Благодаря последовательности аминокислот и периодичности спиралей, боковые цепи лейцина располагаются вдоль одной стороны α-спирали и образуют гидрофобную поверхность, которая модулирует димеризацию. Гидрофобные остатки в дополнение к лейцину также образуют характерные 3-4 повтора α-спиралей, участвующих во взаимодействиях «спиральная спираль», и способствуют гидрофобной упаковке, которая управляет димеризацией. Вместе эта гидрофобная поверхность удерживает две субъединицы вместе.
Основная область домена bZIP находится прямо перед лейциновой застежкой-молнией и содержит положительно заряженные остатки. Эта область взаимодействует с сайтами-мишенями ДНК. Помимо «лейциновой молнии» и «основной области», которые важны для димеризации и связывания ДНК, белок c-jun содержит три короткие области, которые состоят из кластеров отрицательно заряженных аминокислот на его N-конце. половина, которая важна для активации транскрипции in vivo.
Димеризация происходит между продуктами c-jun и c-fos протоонкогенов и требуется для связывания ДНК. Белки Jun могут образовывать как гомо-, так и гетеродимеры и, следовательно, сами по себе способны связываться с ДНК. Однако белки Fos не димеризуются друг с другом и поэтому могут связываться с ДНК только при связывании с Jun. Гетеродимер Jun-Fos более стабилен и имеет более высокую ДНК-связывающую активность, чем гомодимеры Jun.
Фактор транскрипции AP-1 участвует в широком спектре клеточных процессов, включая рост клеток, дифференцировку, и апоптоз. Активность AP-1 часто регулируется посредством посттрансляционных модификаций, состава ДНК-связывающего димера и взаимодействия с различными партнерами по связыванию. Факторы транскрипции AP-1 также связаны с многочисленными физиологическими функциями, особенно при определении продолжительности жизни организмов и регенерации тканей . Ниже приведены некоторые другие важные функции и биологические роли, в которых, как было показано, участвуют факторы транскрипции AP-1.
Фактор транскрипции AP-1 был задействован показано, что он играет многочисленные роли в росте и пролиферации клеток. В частности, c-Fos и c-Jun кажутся основными участниками этих процессов. Было показано, что C-jun необходим для пролиферации фибробластов, и было показано, что уровни обеих субъединиц AP-1 экспрессируются выше базальных уровней во время деления клеток. Было также показано, что C-fos увеличивает экспрессию в ответ на введение факторов роста в клетку, что дополнительно подтверждает его предполагаемое участие в клеточном цикле. Было показано, что факторы роста TGF альфа, TGF бета и IL2 стимулируют c-Fos и тем самым стимулируют клеточную пролиферацию посредством активации AP-1.
Клеточное старение было идентифицировано как «динамический и обратимый процесс, регулируемый (не) активацией заранее определенного энхансера ландшафта, контролируемого первым фактором транскрипции AP-1 ", который" определяет организационные принципы сети факторов транскрипции, которая управляет программой транскрипции стареющих клеток ".
AP -1 транскрипция глубоко вовлечена в модуляцию экспрессии гена . Изменения в экспрессии клеточных генов при инициировании синтеза ДНК и образовании дифференцированных производных могут привести к клеточной дифференцировке. Было показано, что AP-1 участвует в дифференцировке клеток в нескольких системах. Например, образуя стабильные гетеродимеры с c-Jun, bZIP-область c-Fos увеличивает связывание c-Jun с генами-мишенями, активация которых участвует в дифференцировке куриных эмбрионов фибробластов (CEF).
Фактор транскрипции AP-1 связан с широким спектром взаимодействий, связанных с апоптозом. Активность AP-1 индуцируется множеством внеклеточного матрикса и генотоксических агентов, что предполагает участие в запрограммированной гибели клеток. Многие из этих стимулов активируют N-концевые киназы c-Jun (JNK), что приводит к фосфорилированию белков Jun и усилению транскрипционной активности AP-1-зависимых генов. Сообщалось об увеличении уровней белков Jun и Fos и активности JNK в сценариях, в которых клетки подвергаются апоптозу. Например, инактивированные клетки c-Jun-ER демонстрируют нормальную морфологию, в то время как активированные c-Jun-ER клетки обладают апоптозом.
Повышенное AP- 1 приводит к повышенной трансактивации экспрессии целевого гена. Следовательно, регуляция активности AP-1 имеет решающее значение для функции клетки и происходит посредством специфических взаимодействий, контролируемых димерным составом, транскрипционными и посттрансляционными событиями, а также взаимодействием с дополнительными белками.
AP- 1 функции сильно зависят от конкретных субъединиц Fos и Jun, вносящих вклад в димеры AP-1. Результат активации AP-1 зависит от сложных комбинаторных паттернов димеров компонентов AP-1. Комплекс AP-1 связывается с палиндромным мотивом ДНК (5'-TGA G / C TCA-3 '), чтобы регулировать экспрессию гена, но специфичность зависит от димерного состава субъединицы bZIP.
Фактор транскрипции AP-1, как было показано, участвует в физиологии кожи, в частности, в регенерации ткани . Процесс метаболизма кожи запускается сигналами, которые заставляют недифференцированные пролиферативные клетки подвергаться клеточной дифференцировке. Следовательно, активность субъединиц AP-1 в ответ на внеклеточные сигналы может быть изменена в условиях, когда баланс пролиферации и дифференцировки кератиноцитов должен быстро и временно изменяться. Также было показано, что фактор транскрипции AP-1 участвует в росте клеток рака груди посредством множества механизмов, включая регуляцию факторов циклина D1, E2F и их генов-мишеней. c-Jun, который является одной из субъединиц AP-1, регулирует рост клеток рака груди. Активированный c-Jun преимущественно экспрессируется на инвазивном фронте рака груди и связан с пролиферацией клеток груди. Из-за регуляторных функций AP-1 в раковых клетках модуляция AP-1 изучается как потенциальная стратегия для профилактики и лечения рака.
