Войти
| Просмотр / редактирование человека | Просмотр / редактирование мыши |
в сети поля молекулярной биологии и генетики, c-Fos представляет собой протоонкоген, который является человеческим гомологом ретровируса онкоген в-фос. Впервые он был обнаружен в фибробластах крыс как трансформирующий ген FBJ MSV (вирус остеогенной саркомы мышей Финкеля-Бискиса-Джинкинса) (Curran and Tech, 1982). Он является частью более крупного семейства Fos факторов транскрипции, которое включает c-Fos, FosB, Fra-1 и Fra-2 <82.>. Он был отображен в области хромосомы 14q21 → q31. c-Fos кодирует белок 62 кДа, который образует гетеродимер с c-jun (часть транскрипционных факторов семейства Jun), что приводит к образованию AP-1 (Activator Protein- 1) комплекс, который связывает ДНК в AP-1-специфических сайтах в промоторных и энхансерных областях генов-мишеней и преобразует внеклеточные сигналы в изменения экспрессии генов. Он играет важную роль во многих клеточных функциях и, как было обнаружено, чрезмерно экспрессируется при различных формах рака.
c-fos представляет собой белок из 380 аминокислот с основной областью лейциновой молнии для димеризации и связывания ДНК и доменом трансактивации на С-конце, и, подобно белкам Jun, он может образовывать гомодимеры. Исследования in vitro показали, что гетеродимеры Jun-Fos более стабильны и обладают более сильной ДНК-связывающей активностью, чем гомодимеры Jun-Jun.
Разнообразные стимулы, включая сыворотку, рост факторы, промоторы опухоли, цитокины и УФ-излучение индуцируют их экспрессию. МРНК и белок c-fos обычно экспрессируются одними из первых и, следовательно, называются предранним геном. Он быстро и временно индуцируется в течение 15 минут после стимуляции. Его активность также регулируется посттрансляционной модификацией, вызванной фосфорилированием различными киназами, такими как MAPK, CDC2, PKA или PKC, которые влияют на стабильность белка, ДНК-связывающую активность и потенциал трансактивации факторов транскрипции. Он может вызывать репрессию генов, а также активацию генов, хотя считается, что в обоих процессах участвуют разные домены.
Он участвует в важных клеточных событиях, включая пролиферацию, дифференцировку и выживание клеток; гены, связанные с гипоксией ; и ангиогенез ; что делает его нарушение регуляции важным фактором развития рака. Он также может вызывать потерю полярности клеток и эпителиально-мезенхимальный переход, что приводит к инвазивному и метастатическому росту эпителиальных клеток молочной железы.
Важность c-fos в биологическом контексте была определена. устраняя эндогенную функцию с помощью антисмысловой мРНК, антител против c-fos, рибозима, который расщепляет мРНК c-fos, или доминантно-отрицательного мутанта c-fos. Полученные таким образом трансгенные мыши являются жизнеспособными, демонстрируя, что существуют зависимые от c-fos и независимые пути пролиферации клеток, но демонстрируют ряд тканеспецифических дефектов развития, включая остеопороз, отсроченный гаметогенез лимфопения и отклонения в поведении.
Сигнальный каскад в прилежащем ядре, который приводит к зависимости от психостимуляторов.
 Примечание: цветной текст содержит ссылки на статьи. Ядерная пора Ядерная мембрана Плазменная мембрана Cav1,2 NMDAR AMPAR DRD1 DRD5 DRD2 DRD3 DRD4 Gs Gi / o AC cAMP цАМФ PKA CaM CaMKII DARPP-32 PP1 PP2B CREB ΔFosB JunD c-Fos SIRT1 HDAC1  На этой диаграмме изображены сигнальные события в центре вознаграждения мозга, которые вызваны хроническим воздействием высоких доз психостимуляторов, повышающих концентрацию синаптического дофамина, таких как амфетамин, метамфетамин и фенэтиламин. После совместного высвобождения пресинаптического дофамина и глутамата такими психостимуляторами постсинаптические рецепторы для этих нейротрансмиттеров запускают внутреннюю сигнализацию события через цАМФ-зависимый путь и кальций-зависимый путь, которые в конечном итоге приводят к повышенному фосфорилированию CREB . Фосфорилированный CREB увеличивает уровни ΔFosB, который, в свою очередь, репрессирует ген c-Fos с помощью корепрессоров ; c-Fos репрессия действует как молекулярный переключатель, который делает возможным накопление ΔFosB в нейроне. Высокостабильная (фосфорилированная) форма ΔFosB, которая сохраняется в нейронах в течение 1-2 месяцев, медленно накапливается после многократного воздействия высоких доз стимуляторов в ходе этого процесса. ΔFosB функционирует как «один из главных управляющих белков», который вызывает связанные с зависимостью структурные изменения в мозге, и при достаточном накоплении с помощью его нижестоящих мишеней (например, ядерный фактор каппа B ), он вызывает состояние привыкания. |
Комплекс AP-1 вовлечен в развитие рака и способствует его развитию. При остеосаркоме и карциноме эндометрия избыточная экспрессия c-Fos была связана с поражениями высокой степени и плохим прогнозом. Кроме того, при сравнении предракового поражения шейки матки и инвазивного рака шейки матки экспрессия c-Fos была значительно ниже в предраковых поражениях. c-Fos также был идентифицирован как независимый предиктор снижения выживаемости при раке молочной железы.
Было обнаружено, что сверхэкспрессия c-fos промотора MHC класса I у трансгенных мышей приводит к образованию остеосарком из-за повышенной пролиферации остеобласты, тогда как эктопическая экспрессия других белков Jun и Fos не вызывает злокачественных опухолей. Активация трансгена c-Fos у мышей приводит к сверхэкспрессии циклина D1, A и E в остеобластах и хондроцитах как in vitro, так и in vivo, что может способствовать неконтролируемому росту, ведущему к опухоли. Остеосаркомы человека, проанализированные на экспрессию c-fos, дали положительные результаты более чем в половине случаев, а экспрессия c-fos была связана с более высокой частотой рецидивов и плохим ответом на химиотерапию.
В нескольких исследованиях была высказана идея, что c-Fos может также обладать опухолевой супрессорной активностью, что может способствовать, а также подавлять онкогенез. Это подтверждает наблюдение, что при карциноме яичников потеря экспрессии c-Fos коррелирует с прогрессированием заболевания. Это двойное действие может быть обеспечено за счет различного белкового состава опухолевых клеток и окружающей их среды, например, партнеров по димеризации, коактиваторов и архитектуры промотора. Возможно, что активность по подавлению опухоли обусловлена проапоптотической функцией. Точный механизм, с помощью которого c-Fos способствует апоптозу, не совсем понятен, но наблюдения на клетках гепатоцеллюлярной карциномы человека показывают, что c-Fos является медиатором индуцированной c-myc гибели клеток и может вызывать апоптоз через путь киназы p38 MAP. Лиганд Fas (FASLG или FasL) и лиганд, индуцирующий апоптоз, связанный с фактором некроза опухоли (TNFSF10 или TRAIL), могут отражать дополнительный апоптотический механизм, индуцированный c-Fos, как это наблюдается в линии клеток Т-клеточного лейкоза человека. Другим возможным механизмом вовлечения c-Fos в супрессию опухоли может быть прямая регуляция BRCA1, хорошо известного фактора семейного рака груди и яичников.
Кроме того, роль c-fos и других белков семейства Fos также изучалась при карциноме эндометрия, раке шейки матки, мезотелиомах, колоректальном раке, раке легких, меланомах, карциномах щитовидной железы, раке пищевода, гепатоцеллюлярных карциномах, и т. д.
Было показано, что кокаин, метамфетамин, героин и другие психоактивные вещества снижают выработку c-fos в мезокортикальном пути (префронтальная кора), а также в мезолимбической путь вознаграждения (прилежащее ядро). Репрессия c-Fos ΔFosB комплексом AP-1 в пределах D1- типа нейронов со средними шипами ядра accumbens действует как молекулярный переключатель, который обеспечивает постоянную индукцию ΔFosB, что позволяет ему быстрее накапливаться. Таким образом, промотор c-Fos находит применение в исследованиях наркозависимости в целом, а также в случае рецидива, вызванного поиском наркотиков, и других поведенческих изменений, связанных с хроническим приемом наркотиков.
Повышение продукции c-Fos в нейронах, содержащих рецепторы андрогенов, наблюдалось у крыс после спаривания.
Экспрессия c-fos является косвенным маркером нейрональной активности, потому что c-fos часто экспрессируется, когда нейроны возбуждают потенциалы действия. Повышенная регуляция мРНК c-fos в нейроне указывает на недавнюю активность.
Промотор c-fos также использовался для исследований злоупотребления наркотиками. Ученые используют этот промотор для включения трансгенов у крыс, позволяя им манипулировать определенными нейронными ансамблями, чтобы оценить их роль в воспоминаниях и поведении, связанных с наркотиками. Этот нейрональный контроль может быть воспроизведен с помощью оптогенетики или DREADD
Было показано, что c-Fos взаимодействует с:
 |
