онкоген представляет собой ген, который потенциально может вызывать рак. В опухолевых клетках эти гены часто мутированы или экспрессируются на высоком уровне.
Большинство нормальных клеток претерпевают запрограммированную форму быстрого гибель клеток (апоптоз ), когда критические функции нарушены или нарушены. Активированные онкогены могут вместо этого вызывать выживание и размножение тех клеток, которые предназначены для апоптоза. Большинство онкогенов зародились как протоонкогены: нормальные гены, участвующие в росте и пролиферации клеток или ингибировании апоптоза. Если в результате мутации нормальные гены, способствующие клеточному росту, активируются (мутация с усилением функции), они предрасполагают клетку к раку; таким образом, их называют «онкогенами». Обычно несколько онкогенов вместе с мутировавшими генами апоптоза или опухолевыми супрессорами действуют согласованно, вызывая рак. С 1970-х годов при раке человека были идентифицированы десятки онкогенов. Многие противораковые препараты нацелены на белки, кодируемые онкогенами.
Теория онкогенов была предвосхищена немецким биологом Теодором Бовери в его книге 1914 года Zur Frage der Entstehung Maligner Tumoren (Относительно Происхождение злокачественных опухолей), в котором он предсказал существование онкогенов (Teilungsfoerdernde Chromosomen), которые усиливаются (im permanenten Übergewicht) во время развития опухоли.
Позднее термин «онкоген» был вновь открыт в 1969 году Ученые Национального института рака Джордж Тодаро и Роберт Хюбнер.
Первый подтвержденный онкоген был открыт в 1970 году и получил название SRC (произносится как «сарк», так как это сокращение от саркомы). SRC был впервые обнаружен как онкоген у куриного ретровируса. Эксперименты, проведенные доктором Г. Стивом Мартином из Калифорнийского университета в Беркли, продемонстрировали, что SRC действительно был геном вируса, который действовал как онкоген при заражении. Первая нуклеотидная последовательность из v-Src была секвенирована в 1980 году А.П. Чернилофски и др.
В 1976 году доктором доктором. [fr ], J. Майкл Бишоп и Гарольд Э. Вармус из Калифорнийского университета в Сан-Франциско продемонстрировали, что онкогены были активированными протоонкогенами, обнаруженными во многих организмах, включая человека. Бишоп и Вармус были удостоены Нобелевской премии по физиологии и медицине в 1989 году за открытие клеточного происхождения ретровирусных онкогенов
. Роберту Вайнбергу приписывают открытие первого идентифицированного человеческого онкогена в клеточной линии рака мочевого пузыря человека. Молекулярная природа мутации, ведущей к онкогенезу, была впоследствии выделена и охарактеризована испанским биохимиком Мариано Барбакидом и опубликована в Nature в 1982 году. В течение следующих месяцев доктор Барбакид продолжил свои исследования, в конечном итоге обнаружив, что онкоген представляет собой мутировавший аллель HRAS, и охарактеризовал механизм его активации.
Результирующий белок, кодируемый онкогеном, называется онкопротеином . Онкогены играют важную роль в регуляции или синтезе белков, связанных с ростом опухолегенных клеток. Некоторые онкопротеины принимаются и используются в качестве онкомаркеров.
A Протоонкоген - это нормальный ген, который может стать онкогеном из-за мутаций или повышенной экспрессии . Протоонкогены кодируют белки, которые помогают регулировать рост клеток и дифференцировку. Протоонкогены часто участвуют в передаче сигнала и исполнении митогенных сигналов, обычно через их белковые продукты. После получения активирующей мутации протоонкоген становится агентом, индуцирующим опухоль, онкогеном. Примеры протоонкогенов включают RAS, WNT, MYC, ERK и TRK. Ген MYC вовлечен в лимфому Беркитта, которая начинается, когда хромосомная транслокация перемещает энхансерную последовательность в непосредственной близости от гена MYC. Ген MYC кодирует широко используемые факторы транскрипции. Когда последовательность энхансера размещена неправильно, эти факторы транскрипции продуцируются с гораздо большей скоростью. Другим примером онкогена является ген Bcr-Abl, обнаруженный на филадельфийской хромосоме, фрагменте генетического материала, обнаруженном при хроническом миелогенном лейкозе, вызванном транслокацией частей хромосом 9 и 22. Bcr-Abl кодирует тирозинкиназу, которая является конститутивно активной, что приводит к неконтролируемой пролиферации клеток. (Более подробная информация о Филадельфийской хромосоме ниже)
Протоонкоген может стать онкогеном при относительно небольшом изменении его исходной функции. Существует три основных метода активации:
Экспрессия онкогенов может регулироваться микроРНК (миРНК), малыми РНК длиной 21-25 нуклеотидов, которые контролируют экспрессию генов, подавляя их. Мутации в таких микроРНК (известных как онкомиры ) могут привести к активации онкогенов. Антисмысловые информационные РНК теоретически могут быть использованы для блокирования эффектов онкогенов.
Существует несколько систем классификации онкогенов, но пока нет общепринятого стандарта. Иногда они группируются как в пространстве (движение извне клетки внутрь), так и в хронологическом (параллельное «нормальному» процессу передачи сигнала). Обычно используются несколько категорий:
Категория | Примеры | Рак | Функции генов |
Факторы роста или митогены | c-Sis | глиобластомы, фибросаркомы, остеосаркомы, карциномы груди и меланомы | индуцируют пролиферацию клеток. |
Рецептор тирозинкиназ | рецептор эпидермального фактора роста (EGFR), рецептор тромбоцитарного фактора роста (PDGFR) и рецептор фактора роста эндотелия сосудов (VEGFR), HER2 / neu | Рак молочной железы, стромальные опухоли желудочно-кишечного тракта, немелкоклеточный рак легкого и рак поджелудочной железы | передают сигналы для роста и дифференцировки клеток. |
Цитоплазматические тирозинкиназы | Src -семейство, Syk-ZAP-70 семейство и BTK семейство тирозинкиназ, ген Abl в ХМЛ - Филадельфийская хромосома | колоректальный рак и рак молочной железы, меланомы, рак яичников, рак желудка, рак головы и шеи, рак поджелудочной железы, рак легких, рак мозга и рак крови | опосредуют реакции на, и рецепторы активации клеточной пролиферации, миграции, дифференцировки и выживания |
Цитоплазматические серин / треониновые киназы и их регуляторные субъединицы | Raf-киназа и циклин-зависимые киназы (посредством сверхэкспрессии ). | злокачественной меланомы, папиллярного рака щитовидной железы, колоректального рака и рака яичников | Участвует в развитии организма, регуляции клеточного цикла, пролиферации, дифференцировке, выживании клеток и апоптозе |
Регуляторные ГТФазы | Ras-белок | аденокарциномы поджелудочной железы и толстой кишки, опухоли щитовидной железы и миелоидный лейкоз | inv |
Факторы транскрипции | myc ген | злокачественные Т-клеточные лимфомы и острые миелеидные лейкозы, рак груди, рак поджелудочной железы, ретинобластома и т. д. участвуют в передаче сигналов по основному пути, ведущему к пролиферации клеток. клеточный рак легкого | - Они регулируют транскрипцию генов, которые индуцируют пролиферацию клеток. |
Дополнительные свойства онкогенетического регулятора включают:
Викискладе есть материалы, посвященные Протоонкогенным белкам. |