Фактор первопроходца

редактировать

Пионерские факторы - это факторы транскрипции, которые могут напрямую связывать конденсированный хроматин. Они могут оказывать положительное и отрицательное влияние на транскрипцию и важны для набора других факторов транскрипции и ферментов модификации гистонов, а также для контроля метилирования ДНК. Они были впервые обнаружены в 2002 году как факторы, способные связываться с сайтами-мишенями на нуклеосомной ДНК в уплотненном хроматине и наделяющие компетенцией для активности генов во время гепатогенеза. Факторы-пионеры участвуют в инициации дифференцировки клеток и активации специфичных для клеток генов. Это свойство наблюдается в факторах транскрипции, содержащих складчатый домен гистонов (вилка (FOX) и NF-Y ) и других факторах транскрипции, которые используют цинковые пальцы для связывания ДНК. (Groucho TLE, Gal4 и GATA).

эукариотическая клетка конденсирует свой геном в плотно упакованный хроматин и нуклеосомы. Эта способность экономит место в ядре только для активно транскрибируемых генов и скрывает ненужные или вредные гены от транскрибирования. Доступ к этим конденсированным областям осуществляется ремоделированием хроматина либо путем уравновешивания модификаций гистонов, либо непосредственно с помощью первичных факторов, которые могут ослаблять хроматин сами по себе, либо в качестве флага рекрутирования других факторов. Пионерские факторы не обязательно необходимы для сборки аппарата транскрипции и могут диссоциировать после замены другими факторами.

Содержание

  • 1 Активных перегруппировки
    • 1.1 Вилка напорного ящика факторы
    • 1.2 NF-Y
  • 2 Пассивных факторы
  • 3 Эпигенетических эффекты
    • 3.1 гистонов модификации
    • 3.2 метилирования ДНК
    • 3.3 Другие факторы-первопроходцы
  • 4 Роль в развитии рака
  • 5 Ссылки

Активная перестройка

Открытие конденсированного хроматина фактором-первопроходцем для инициации транскрипции. Фактор пионера связывается с плотно упакованным хроматином и вызывает нуклеосомную перестройку. Эта новая конфигурация позволяет другим факторам транскрипции связываться и инициировать транскрипцию.

Факторы-первопроходцы также могут активно влиять на транскрипцию, напрямую открывая конденсированный хроматин в АТФ-независимом процессе. Это общая черта факторов «вилки» (которые содержат ДНК-связывающий домен крылатой спирали, который имитирует ДНК-связывающий домен линкерного гистона H1) и NF-Y (чьи NF-YB и NF-YC субъединицы содержат гистоновые складчатые домены, аналогичные доменам стержневых гистонов H2A / H2B).

Факторы головки вилки

Сходство с гистоном H1 объясняет, как факторы головки вилки могут связывать хроматин, взаимодействуя с большой бороздкой только одной доступной стороны ДНК обернута вокруг нуклеосомы. Домены головки вилки также имеют спираль, которая придает специфичность последовательности в отличие от линкерного гистона. С-конец связан с более высокой подвижностью вокруг нуклеосомы, чем линкерный гистон, смещая его и эффективно перестраивая нуклеосомные ландшафты. Эта активная реорганизация нуклеосом позволяет другим факторам транскрипции связывать доступную ДНК. При дифференцировке клеток щитовидной железы FoxE связывается с уплотненным хроматином промотора тироидной пероксидазы и открывает его для связывания NF1.

NF-Y

NF- Y представляет собой гетеротримерный комплекс, состоящий из субъединиц NF-YA, NF-YB и NF-YC. Ключевой структурной особенностью комплекса NF-Y / ДНК является взаимодействие в малой бороздке его субъединицы NF-YA, содержащей ДНК-связывающий домен, которое вызывает изгиб ДНК на ~ 80 °. NF-YB и NF-YC взаимодействуют с ДНК посредством неспецифических контактов гистонового складчатого домена с ДНК. Уникальный режим связывания ДНК NF-YA и нуклеосомоподобные свойства неспецифического связывания ДНК NF-YB / NF-YC накладывают достаточные пространственные ограничения, чтобы побудить фланкирующие нуклеосомы скользить наружу, делая доступными близлежащие сайты узнавания для других факторов транскрипции.

Пассивные факторы

Пример клеточного «праймирования» для быстро индуцируемой транскрипции. Фактор-первопроходец FoxA1 связывает энхансер на первом этапе, но не может инициировать транскрипцию. Затем, когда присутствует сигнал эстрогена, рецептор эстрогена может быстро найти «закладку» первопроходца. Когда рецептор эстрогена связан, начинается транскрипция.

Пионерские факторы могут действовать пассивно, действуя как закладка для клетки, чтобы рекрутировать другие факторы транскрипции к конкретным генам в конденсированном хроматине. Это может быть важно для примирования клетки для быстрого ответа, так как энхансер уже связан с первичным фактором транскрипции, что дает ему фору на пути к сборке комплекса преинициации транскрипции. Гормональные ответы часто быстро индуцируются в клетке с использованием этого метода прайминга, такого как рецептор эстрогена. Другая форма прайминга - это когда энхансер одновременно связывается посредством активации и репрессии пионерных факторов. Этот баланс может быть нарушен разобщением одного из факторов. При дифференцировке клеток печени активирующий пионерный фактор FOXA1 рекрутирует репрессор, grg3, который предотвращает транскрипцию до тех пор, пока репрессор не будет подавлен в дальнейшем в процессе дифференцировки.. Роль пионерских факторов может связываться с энхансером и задействовать активационный комплекс, который будет непосредственно модифицировать хроматин. Изменение хроматина изменяет аффинность, уменьшая аффинность пионерного фактора, так что он заменяется фактором транскрипции, который имеет более высокое сродство. Этот механизм включения гена в клетке наблюдался с помощью глюкокортикоидного рецептора рекрутирования факторов модификации, которые затем модифицируют сайт для связывания активированного рецептора эстрогена, который был придуман как механизм «приманки и переключателя».

Эпигенетические эффекты

Фактор-пионер, PU.1, связывающий регуляцию клеточно-специфического гена при гемопоэтической дифференцировке. В гемопоэтических стволовых клетках PU.1 связывает различные клон-специфичные энхансеры и привлекает ферменты модификации гистонов, которые маркируют эти энхансеры H3K4me1. Эти модифицированные гистоны затем распознаются клеточно-специфическими факторами транскрипции, которые активируют гены, ведущие к дифференцировке В-клеток или макрофагов.

Факторы-первопроходцы могут проявлять наибольший спектр своих эффектов на транскрипцию за счет модуляции эпигенетических факторов путем рекрутирования активирующих или репрессия ферментов модификации гистонов и контроль метилирования CpG путем защиты специфических остатков цистеина. Это влияет на контроль времени транскрипции во время процессов дифференцировки клеток.

Модификация гистона

Модификация гистона представляет собой хорошо изученный механизм временного регулирования плотности хроматина. Факторы-первопроходцы могут играть в этом роль, связывая специфические энхансеры и помечая ферменты модификации гистонов с этим специфическим геном. Репрессивные пионерные факторы могут ингибировать транскрипцию за счет рекрутирования факторов, которые модифицируют гистоны, которые дополнительно уплотняют хроматин. Это важно для ограничения экспрессии генов определенными типами клеток и должно удаляться только тогда, когда начинается дифференцировка клеток. FoxD3 ассоциирован как репрессор путей дифференцировки как В-клеток, так и меланоцитарных клеток, поддерживая репрессивные модификации гистонов, где они связаны, которые необходимо преодолеть, чтобы начать дифференциация. Факторы-пионеры также могут быть связаны с привлечением модификаций гистонов, активирующих транскрипцию. Ферменты, которые модифицируют H3K4 с помощью моно- и диметилирования, связаны с усилением транскрипции и, как было показано, связывают пионерные факторы. При дифференцировке B-клеток PU.1 необходим для передачи сигналов специфическим гистонам для активации модификаций H3K4me1, которые дифференцируют гемопоэтические стволовые клетки в клон B-клеток или макрофагов. Связывание FoxA1 индуцирует HSK4me2 во время нейрональной дифференцировки плюрипотентных стволовых клеток, а также при потере метилирования ДНК.

метилирование ДНК

Пионерные факторы также могут влиять на транскрипцию и дифференцировку через контроль метилирования ДНК. Пионерские факторы, которые связываются с островками CpG и остатками цитозина, блокируют доступ к метилтрансферазам. Многие эукариотические клетки имеют в промоторах CpG-островки, которые можно модифицировать метилированием, что оказывает неблагоприятное воздействие на их способность контролировать транскрипцию. Этот феномен также присутствует в промоторах без CpG-островков, где отдельные остатки цитозина защищены от метилирования до дальнейшей дифференцировки клеток. Примером является FoxD3, предотвращающий метилирование остатка цитозина в энхансере Alb1, действующий в качестве заполнителя для FoxA1 позже в печени, а также в островках CpG генов при хроническом лимфолейкозе. Для стабильного контроля состояния метилирования остатки цитозина покрываются во время митоза, в отличие от большинства других факторов транскрипции, для предотвращения метилирования. Исследования показали, что во время митоза было связано 15% всех интерфазных сайтов связывания FoxA1. Защита от метилирования цитозина может быть быстро снята, обеспечивая быструю индукцию при наличии сигнала.

Другие факторы-пионеры

Хорошо изученное семейство факторов-пионеров - это факторы транскрипции, связанные с Groucho (Gro / TLE / Grg), которые часто оказывают негативное влияние на транскрипцию. Эти связывающие хроматин домены могут охватывать до 3-4 нуклеосом. Эти большие домены являются каркасом для дальнейших белковых взаимодействий, а также модифицируют хроматин для других факторов-пионеров, таких как FoxA1, который, как было показано, связывается с Grg3. Факторы транскрипции с ДНК-связывающими доменами цинковый палец, такие как семейство GATA и глюкокортикоидный рецептор. Домены цинковых пальцев, по-видимому, плохо связываются с нуклеосомами и могут быть замещены факторами FOX.

Роль в развитии рака

Способность факторов-пионеров реагировать на внеклеточные сигналы для дифференциации типа клеток была изучается как потенциальный компонент гормонозависимого рака. Показано, что гормоны, такие как эстроген и IGFI, увеличивают концентрацию пионерного фактора, что приводит к изменению транскрипции. Известные факторы-первопроходцы, такие как FoxA1, PBX1, TLE, AP2ɣ, факторы GATA 2 /3 /4 и PU.1, были связаны с гормонозависимым раком. FoxA1 необходим для эстроген- и андроген-опосредованного гепатоканцерогенеза и является определяющим геном для рака молочной железы просвета ER, как и другой пионерский фактор GATA3. FOXA1 особенно экспрессируется в 90% метастазов рака груди и 89% метастазов рака простаты. В клеточной линии рака груди, MCF-7, было обнаружено, что FoxA1 был связан с 50% сайтов связывания рецептора эстрогена независимо от присутствия эстрогена. Высокая экспрессия первых факторов связана с плохим прогнозом, за исключением рака груди, где FoxA1 ассоциируется с более сильным исходом.. Корреляция между первыми факторами и раком привела к перспективному терапевтическому нацеливанию. В исследованиях нокдауна в клеточной линии рака молочной железы MCF-7 было обнаружено, что уменьшение пионерных факторов FoxA1 и AP2ɣ снижает передачу сигналов ER. Другие белки головки вилки были связаны с раком, включая FoxO3 и FoxM, которые репрессируют пути выживания клеток Ras и PPI3K / AKT / IKK. Используются такие препараты, как паклитаксел, иматиниб и доксорубицин, которые активируют FoxO3a или его мишени. Модификация для модуляции родственных факторов с помощью пионерной активности является темой, представляющей интерес на ранних стадиях, поскольку подавление пионерных факторов может иметь токсические эффекты за счет изменения путей клонирования здоровых клеток.

Ссылки

Последняя правка сделана 2021-06-02 06:33:28
Содержание доступно по лицензии CC BY-SA 3.0 (если не указано иное).
Обратная связь: support@alphapedia.ru
Соглашение
О проекте