Войти
Cyclin D1 - это белок, который у человека кодируется геном CCND1 .
Ген CCND1 кодирует белок циклин D1. Ген CCND1 человека расположен на длинном плече хромосомы 11 (полоса 11q13). Его длина составляет 13 388 пар оснований, что соответствует 295 аминокислотам. Циклин D1 экспрессируется во всех тканях взрослого человека, за исключением клеток, полученных из линий стволовых клеток костного мозга (как лимфоидных, так и миелоидных).
Циклин D1 состоит из следующего белка домены и мотивы:
Белок, кодируемый этим геном, принадлежит к высококонсервативному семейству циклинов, члены которого характеризуются резкой периодичностью в изобилии белка на протяжении клеточного цикла. Циклины действуют как регуляторы CDK (Циклин-зависимая киназа ). Различные циклины демонстрируют различные паттерны экспрессии и деградации, которые способствуют временной координации каждого митотического события. Этот циклин образует комплекс и функционирует как регуляторная субъединица CDK4 или CDK6, активность которой требуется для перехода G1 / S клеточного цикла. Было показано, что этот белок взаимодействует с белком-супрессором опухолей Rb, и экспрессия этого гена положительно регулируется Rb. Мутации, амплификация и сверхэкспрессия этого гена, который изменяет развитие клеточного цикла, часто наблюдаются в различных опухолях и могут способствовать онкогенезу.
Микрофотография окрашивания циклином D1 в лимфоме из мантийных клеток.Иммуногистохимическое окрашивание антител к циклину D1 используется для диагностики лимфомы из клеток мантии.
Было обнаружено, что циклин D1 сверхэкспрессируется в карциноме груди. Было предложено его потенциальное использование в качестве биомаркера.
Циклин D1 был первоначально клонирован как перестройка точки останова в аденоме паращитовидной железы, и было показано, что он необходим для прогрессирования через фазу G1 клетки цикл, чтобы вызвать миграцию клеток, ангиогенез и вызвать эффект Варбурга. Циклин D1 - это белок, необходимый для прохождения фазы G1 клеточного цикла. Во время фазы G1 он быстро синтезируется и накапливается в ядре и разлагается, когда клетка входит в S-фазу. Циклин D1 представляет собой регуляторную субъединицу циклин-зависимых киназ CDK4 и CDK6. Белок димеризуется с CDK4 / 6 для регулирования фазового перехода G1 / S и перехода в S-фазу.
Комплекс циклин D1-CDK4 способствует прохождению через фазу G1, ингибируя белок ретинобластомы (pRb). Циклин D1-CDK4 ингибирует pRb посредством фосфорилирования, позволяя факторам транскрипции E2F транскрибировать гены, необходимые для перехода в S-фазу. Неактивный pRb способствует развитию клеточного цикла через переход G1 / S и обеспечивает синтез ДНК. Циклин D1-CDK4 также обеспечивает активацию комплекса циклин E-CDK2 путем секвестирования белков, ингибирующих CDK семейства Cip / Kip, p21 и p27, что позволяет перейти в S-фазу.
Циклин D1-CDK4 также связывается с несколькими факторами транскрипции и ко-регуляторы транскрипции.
Независимо от CDK, циклин D1 связывается с ядерными рецепторами (включая рецептор эстрогена α, рецептор тироидного гормона, PPARγ и AR) для регулирования пролиферации клеток, рост и дифференциация. Циклин D1 также связывается с гистоновыми ацетилазами и гистоновыми деацетилазами, чтобы регулировать гены пролиферации и дифференцировки клеток на ранней и средней фазах G1.
Повышение уровней циклина D1 во время фазы G1 индуцируется митогенными факторами роста, прежде всего, через Ras-опосредованные пути и гормоны. Эти Ras-опосредованные пути приводят к увеличению транскрипции циклина D1 и ингибируют его протеолиз и экспорт из ядра. Циклин D1 расщепляется посредством убиквитин-опосредованного пути протеолиза в конце S-фазы. Фосфорилирование треонинового остатка Т286 циклина D1 маркирует белок для экспорта из ядра и протеолитической деградации.
Было показано, что сверхэкспрессия циклина D1 коррелирует с ранним началом рака и прогрессированием опухоли, и это может привести к онкогенезу за счет увеличения независимого от закрепления роста и ангиогенеза за счет продукции VEGF. Сверхэкспрессия циклина D1 также может подавлять экспрессию Fas, что приводит к повышению химиотерапевтической устойчивости и защите от апоптоза.
Обилие циклина D1 может быть вызвано различными типами дерегуляции, включая:
Сверхэкспрессия циклина D1 коррелирует с более короткой выживаемостью больных раком и увеличением метастазов. Амплификация гена CCND1 присутствует в:
Сверхэкспрессия циклина D1 сильно выражена коррелирует с ER + раком груди, а нарушение регуляции циклина D1 связано с резистентностью к гормональной терапии при раке груди. Сверхэкспрессия циклина D1b, изоформы, также присутствует при раке груди и простаты.
Хромосомная транслокация вокруг локуса гена циклина D1 часто наблюдается при B-клеточной лимфоме мантии. При лимфоме из клеток мантии циклин D1 перемещается к промотору IgH, что приводит к сверхэкспрессии циклина D1. Хромосомная транслокация локуса гена циклина D1 также наблюдается в 15-20% множественных миелом.
Циклин D1 и механизмы, которые он регулирует, потенциально могут быть терапевтическими. мишень для лекарств от рака:
| Цель | Методы ингибирования |
|---|---|
| Ингибирование циклина D1 | Подавление трансляции мРНК циклина D1 через ингибиторы mTOR и активаторы RXR. |
| Индуцирование циклина D1 деградация | Опосредованная ретиноидами деградация циклина D1 через протеолитический путь убиквитина; Фактор-1, индуцирующий дифференцировку (DIF-1), индуцировал убиквитин-зависимую деградацию; Ингибирование синтеза белка циклина D1 |
| Ингибирование ядерного экспорта циклина D1 | Ингибиторы гистондеацетилазы (HDACI) для индукции ядерного экспорта циклина D1 |
| Ингибирование циклина D1-CDK4 / 6 | Низкомолекулярные ингибиторы CDK |
Было показано, что циклин D1 взаимодействует с:
.. 