Войти
| Androgen_recep | |||||||||
|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|
 кристаллическая структура лиганд-связывающего домена человеческого рецептора андрогена, связанного с ndiv class="ht"-концевым пептидом рецептора андрогена, ar20-30 и r1881 | |||||||||
| Идентификаторы | |||||||||
| Символ | Androgen_recep | ||||||||
| Pfam | PF02166 | ||||||||
| InterPro | IPR001103 | ||||||||
| |||||||||
Нормальная функция рецептора андрогена. Тестостерон (Т) проникает в клетку и, если присутствует 5-альфа-редуктаза, превращается в дигидротестостерон (ДГТ). При связывании со стероидом рецептор андрогена (AR) претерпевает конформационные изменения и высвобождает белки теплового шока (hsps). Фосфорилирование (P) происходит до или после связывания стероидов. AR перемещается в ядро, где происходят димеризация, связывание ДНК и рекрутирование коактиваторов. Гены-мишени транскрибируются (мРНК) и транслируются в белки. андрогенный рецептор (AR), также известный как NR3C4 (ядерный рецептор подсемейства 3, группа C, член 4), является тип ядерного рецептора, который активируется путем связывания любого из андрогенных гормонов, включая тестостерон и дигидротестостерон в цитоплазме , а затем перемещается в ядро . Рецептор андрогена наиболее тесно связан с рецептором прогестерона, и прогестины в более высоких дозах могут блокировать рецептор андрогена.
Основная функция рецептора андрогена заключается в следующем: связывающий ДНК фактор транскрипции, который регулирует экспрессию гена ; однако рецептор андрогенов выполняет и другие функции. Гены, регулируемые андрогенами, имеют решающее значение для развития и поддержания мужского полового фенотипа.
В некоторых типах клеток тестостерон непосредственно взаимодействует с рецепторами андрогенов, тогда как, в других случаях тестостерон превращается 5-альфа-редуктазой в дигидротестостерон, даже более мощный агонист для активации рецепторов андрогенов. Тестостерон, по-видимому, является основным гормоном, активирующим рецепторы андрогенов в Вольфиевом протоке, тогда как дигидротестостерон является основным андрогенным гормоном урогенитального синуса и волосяных фолликулов. Таким образом, тестостерон отвечает в первую очередь за развитие мужских первичных половых признаков, в то время как дигидротестостерон отвечает за вторичные мужские признаки.
. Андрогены вызывают медленное созревание костей, но сильнее проявляется мощный эффект созревания. из эстрогена, полученного ароматизацией андрогенов. Стероиды подростки могут обнаружить, что их рост задерживается из-за избытка андрогенов и / или эстрогенов. Люди со слишком низким уровнем половых гормонов могут быть низкорослыми в период полового созревания, но в конечном итоге становятся выше во взрослом возрасте, как при синдроме нечувствительности к андрогенам или синдроме нечувствительности к эстрогену.
нокаут-мышам. рецептор необходим для нормальной женской фертильности, он необходим для развития и полной функциональности фолликулов яичников и овуляции, работая как через внутриовариальные, так и через нейроэндокринные механизмы.
Через рецептор андрогенов андрогены играют ключевую роль в поддержании целостности мужского скелета. Регулирование этой целостности с помощью передачи сигналов рецептора андрогенов (AR) может быть связано как с остеобластами, так и с остеоцитами.
AR играет роль в регулировании женской половой жизни., соматические и поведенческие функции. Экспериментальные данные с использованием AR нокаутных самок мышей предоставляют доказательства того, что стимуляция сердечного роста, гипертрофия почек, рост кортикальной кости и регуляция трабекулярной костной структуры является результатом ДНК-зависимого действия АР у женщин.
Более того, важность понимания женских рецепторов андрогенов заключается в их роли в нескольких генетических нарушениях, включая синдром нечувствительности к андрогенам (AIS). Полный (CAIS) и частичный (PAIS), которые являются результатом мутаций в генах, кодирующих AR. Эти мутации вызывают инактивацию AR из-за мутаций, придающих устойчивость к циркулирующему тестостерону, при этом сообщается о более чем 400 различных мутациях AR.
Первичный механизм действия на рецепторы андрогенов - прямая регуляция транскрипции гена. Связывание андрогена с рецептором андрогена приводит к конформационному изменению в рецепторе, которое, в свою очередь, вызывает диссоциацию белков теплового шока, перенос из цитозоля в ядро клетки и димеризация. Димер рецептора андрогена связывается с определенной последовательностью ДНК, известной как гормональный ответный элемент. Рецепторы андрогенов взаимодействуют с другими белками в ядре, что приводит к усилению или понижению регуляции транскрипции специфического гена. Повышающая регуляция или активация транскрипции приводит к усилению синтеза информационной РНК, которая, в свою очередь, транслируется рибосомами с образованием специфических белков. Одним из известных генов-мишеней активации рецепторов андрогенов является рецептор инсулиноподобного фактора роста 1 (IGF-1R). Таким образом, изменение уровней определенных белков в клетках - это один из способов, которым рецепторы андрогенов контролируют поведение клеток.
Одна функция рецептора андрогена, которая не зависит от прямого связывания с его последовательностью ДНК-мишени, облегчается привлечением других ДНК-связывающих белков. Одним из примеров является фактор ответа сыворотки, белок, который активирует несколько генов, вызывающих рост мышц.
Рецептор андрогенов модифицируется с помощью посттрансляционной модификации через ацетилирование, который непосредственно способствует AR-опосредованной трансактивации, апоптозу и контактно-независимому росту клеток рака простаты. Ацетилирование AR индуцируется андрогенами и определяет рекрутирование в хроматин. Сайт ацетилирования AR является ключевой мишенью для NAD -зависимой и TSA -зависимой гистондеацетилаз и длинной некодирующей РНК.
Недавно было показано, что рецепторы андрогенов обладают вторым механизмом действия. Как было также обнаружено для других рецепторов стероидных гормонов, таких как рецепторы эстрогенов, рецепторы андрогенов могут иметь действие, которое не зависит от их взаимодействия с ДНК. Рецепторы андрогенов взаимодействуют с некоторыми белками передачи сигнала в цитоплазме. Связывание андрогенов с цитоплазматическими рецепторами андрогенов может вызывать быстрые изменения функции клеток независимо от изменений транскрипции генов, таких как изменения в переносе ионов. Регулирование путей передачи сигнала цитоплазматическими рецепторами андрогенов может косвенно приводить к изменениям транскрипции генов, например, приводя к фосфорилированию других факторов транскрипции.
У человека рецептор андрогенов кодируется геном AR , расположенным на Х-хромосоме в Xq11–12.
Синдром нечувствительности к андрогенам, ранее известный как феминизация яичек, вызывается мутацией гена рецептора андрогенов на Х-хромосома (локус: Xq11 – Xq12). Рецептор андрогенов, по-видимому, влияет на физиологию нейронов и является дефектным при болезни Кеннеди. Кроме того, точечные мутации и тринуклеотидные повторы полиморфизмы были связаны с рядом дополнительных нарушений.
Ген AR содержит повторы CAG, которые влияют на функцию рецептора, где меньшее количество повторов приводит к повышенной чувствительности рецептора к циркулирующим андрогенам, а большее количество повторов приводит к снижению чувствительности рецептора. Исследования показали, что существует расовая вариация в CAG-повторах: у афроамериканцев меньше повторов, чем у неиспаноязычных белых американцев. Расовые тенденции в CAG повторяются параллельно заболеваемости и смертности от рака простаты в этих группах.
Структурные домены двух изоформ (AR-A и AR-B) рецептора андрогена человека. Цифры над столбиками относятся к аминокислотным остаткам, которые разделяют домены, начиная с N-конца (слева) и заканчивая C-концом (справа). NTD = N-концевой домен, DBD = ДНК-связывающий домен, LBD = лиганд-связывающий домен, AF = функция активации. Две изоформы рецептора андрогена (A и B ) были идентифицированы:
Как и другие ядерные рецепторы, андрогенный рецептор имеет модульную структуру и состоит из следующих функциональных доменов, обозначенных с A по F:
AR-V7 представляет собой сплайсинг рецептора андрогена вариант, который может быть обнаружен в циркулирующих опухолевых клетках у пациентов с метастатическим раком простаты и позволяет прогнозировать устойчивость к некоторым лекарствам.
| Соединение | RBA |
|---|---|
| Метриболон | 100 |
| Дигидротестостерон | 85 |
| Ципротерона ацетат | 7,8 |
| Бикалутамид | 1,4 |
| Нилутамид | 0,9 |
| Гидроксифлутамид | 0,57 |
| Флутамид | <0.0057 |
| Примечания: . | |
AR является важной терапевтической мишенью простаты. е рак. Таким образом, было разработано много различных антиандрогенов, в первую очередь нацеленных на лиганд-связывающий домен белка. AR лиганды могут быть классифицированы на основании их структуры (стероидные или нестероидные ) или на основании их способности активировать или ингибировать транскрипцию (агонисты или антагонисты ). Ингибиторы, нацеленные на альтернативные функциональные домены (N-концевой домен, ДНК-связывающий домен ) белка, все еще находятся в стадии разработки.
Было показано, что рецептор андрогенов взаимодействует с:
 | Викискладе есть материалы, связанные с рецептором андрогена. |
.. 