L-DOPA

редактировать
Химическое соединение
l-DOPA
3,4-Дигидрокси-L-фенилаланин (Леводопа).svg
Levodopa 3D ball.png
Клинические данные
Произношение,
Торговые наименования Larodopa, Dopar, Inbrija, другие
AHFS / Drugs.com Факты о профессиональных лекарствах
MedlinePlus a619018
Данные лицензии
Беременность. категория
  • AU:B3
  • US:N (еще не классифицировано)
Маршруты. введения перорально, внутривенно
код ATC
Правовой статус
Правовой статус
  • AU:S4 (рецепт только)
  • UK:POM (только по рецепту)
  • US:-only
  • EU:Rx-only
Фармакокинетические данные данные
Биодоступность 30%
Метаболизм Ароматический - декарбоксилаза 1-аминокислоты
Период полувыведения 0,75–1,5 часа
Выведение почками 70–80%
Идентификаторы
Название IUPAC
Номер CAS
PubChem CID
IUPHAR / BPS
DrugBank
ChemSpider
UNII
KEGG
ChEBI
ChEMBL
  • ChEMBL1009
CompTox Dashboard (EPA )
ECHA InfoCard 100,000,405 Измените это на Викиданных
Химические и физические данные
Формула C9H11NO4
Молярная масса 197,190 г · Mol
3D-модель (JSmol )
УЛЫБКИ
InChI

l-DOPA, также известный как леводопа и 1-3,4-дигидроксифенилаланин - это аминокислота, которая производится и используется как часть нормальной биологии человека, а также некоторых животных и растений.. Люди, а также часть других животных, которые используют 1-ДОФА в своей биологии, получают его посредством биосинтеза из аминокислоты l-тирозина. 1-ДОФА является предшественником нейротрансмиттеров дофамина, норадреналина (норадреналина) и эпинефрина (адреналин), которые вместе известны как катехоламины. Кроме того, l-ДОПА сама опосредует высвобождение нейротрофического фактора мозгом и ЦНС. l-ДОПА может производиться и в чистом виде продается как психоактивный препарат с ИНН леводопа; торговые наименования: Синемет, Фармакопа, Атамет и Сталево. В качестве лекарственного средства он используется в клиническом лечении болезни Паркинсона и допамин-зависимой дистонии.

l-ДОПА имеет аналог с противоположной хиральностью, д-ДОПА. Как и многие молекулы, человеческое тело производит только один из этих изомеров (форма 1-ДОФА). энантиомерная чистота 1-ДОФА может быть проанализирована путем определения оптического вращения или хиральной тонкослойной хроматографии (хиральная ТСХ ).

Содержание

  • 1 Медицинское использование
  • 2 Биологическая роль
  • 3 Побочные эффекты и побочные реакции
  • 4 История болезни
  • 5 Пищевые добавки
  • 6 Морская адгезия
  • 7 Исследования
    • 7.1 Возрастная дегенерация желтого пятна
  • 8 См. Также
  • 9 Ссылки
  • 10 Внешние ссылки

Использование в медицине

l-ДОФА проникает через защитный гематоэнцефалический барьер, тогда как сам дофамин не может. Таким образом, 1-ДОФА используется для повышения концентрации дофамина при лечении болезни Паркинсона и допамин-зависимой дистонии. Как только l-ДОФА попадает в центральную нервную систему В системе он превращается в дофамин с помощью фермента ароматической декарбоксилазы 1-аминокислоты, также известной как декарбоксилаза ДОФА. Пиридоксальфосфат (витамин B 6) является необходимым кофактором в этой реакции, и иногда его можно вводить вместе с 1-ДОФА, обычно в форме пиридоксина.

. У людей превращение 1-ДОФА в дофамин не только происходят в центральной нервной системе. Клетки в периферической нервной системе выполняют ту же задачу. Таким образом, введение одного 1-ДОФА также приведет к усилению передачи сигналов дофамина на периферии. Избыточная периферическая передача сигналов дофамина нежелательна, поскольку вызывает многие из неблагоприятных побочных эффектов, наблюдаемых при введении только L -ДОФА. Чтобы обойти эти эффекты, стандартной клинической практикой является совместное введение (с l-ДОФА) периферического ингибитора декарбоксилазы ДОФА (DDCI), такого как карбидопа (лекарства, содержащие карбидопу, либо отдельно или в сочетании с 1-ДОФА, имеют торговую марку Lodosyn (Aton Pharma ) Sinemet (Merck Sharp Dohme Limited ), Pharmacopa (Jazz Pharmaceuticals ), Atamet (UCB ), Syndopa и Stalevo (Orion Corporation ) или с бенсеразидом (комбинированные препараты называются Мадопар или Пролопа), чтобы предотвратить периферический синтез дофамина из 1-ДОФА.

Инбрия (ранее известная как CVT-301)) представляет собой ингаляционную порошковую форму леводопы, предназначенную для периодического лечения эпизодов отсутствия у пациентов с болезнью Паркинсона, принимающих в настоящее время карбидопа / леводопа. Он был одобрен Управлением по контролю за продуктами и лекарствами США 21 декабря 2018 г. и продается на Acorda Therapeu тики.

Совместное введение пиридоксина без DDCI ускоряет периферическое декарбоксилирование 1-ДОФА до такой степени, что сводит на нет эффекты введения 1-ДОФА, явление, которое исторически вызвало большую путаницу.

Кроме того, l-ДОФА, вводимый совместно с периферическим DDCI, эффективен для краткосрочного лечения синдрома беспокойных ног.

Два типа ответа, наблюдаемые при введении из l-ДОФА:

  • Кратковременный ответ связан с периодом полувыведения препарата.
  • Более продолжительный ответ зависит от накопления эффектов в течение как минимум двух недель, во время которого ΔFosB накапливается в нигростриатных нейронах. При лечении болезни Паркинсона этот ответ очевиден только на ранних этапах терапии, поскольку неспособность мозга накапливать дофамин еще не вызывает беспокойства.

Биологическая роль

Биосинтетические пути для катехоламинов и следы аминов в головном мозге человека Изображение биосинтез катехоламинов и следов амина L-фенилаланин L-тирозин L-ДОПА эпинефрин фенэтиламин р-тирамин дофамин Норэпинефрин N-метилфенэтиламин N-метилтирамин п-октопамин Синефрин 3-метокситирамин AADC AADC AADC первичный путь. PNMT PNMT PNMT PNMT AAAH AAAH мозг. CYP2D6 второстепенный. путь COMT DBH DBH Изображение выше содержит интерактивные ссылки У человека катехоламины и фенэтиламинергические следовые амины являются производными аминокислоты L-фенилаланина.

l. -Дофа продуцируется из аминокислоты 1- тирозин ферментом тирозингидроксилазой. Он также является предшественником нейротрансмиттеров моноамина или катехоламина дофамина, норадреналина (норадреналин) и адреналина (адреналина). Дофамин образуется декарбоксилированием 1-ДОФА декарбоксилазой ароматической 1-аминокислоты (AADC).

1-ДОПА может непосредственно метаболизироваться катехол-О-метилтрансферазой в 3-O-метилдопа, а затем в. Этот метаболический путь отсутствует в здоровом организме, но становится важным после периферического введения l-ДОФА у пациентов с болезнью Паркинсона или в редких случаях у пациентов с дефицитом фермента AADC.

l-фенилаланин, l -тирозин и 1-ДОФА являются предшественниками биологического пигмента меланина. Фермент тирозиназа катализирует окисление 1-ДОФА до реактивного промежуточного соединения допахинона, который вступает в дальнейшую реакцию, в конечном итоге приводя к олигомеры меланина . Кроме того, тирозиназа может превращать тирозин непосредственно в 1-ДОПА в присутствии восстанавливающего агента, такого как аскорбиновая кислота.

Побочные эффекты и побочные реакции

Побочные эффекты l-ДОФА могут включать:

Хотя многие побочные эффекты связаны с l-ДОФА, в частности психиатрическими, он содержит меньше, чем другие противопаркинсонические средства, такие как холинолитики и агонисты рецепторов дофамина.

Более серьезные представляют собой эффекты хронического введения l-ДОФА при лечении болезни Паркинсона, которые включают:

Клиницисты пытаются избежать этих побочных эффектов и побочных реакций, ограничивая l-ДОФА дозируется до тех пор, пока это не станет абсолютно необходимым.

Длительное использование L-допа увеличивает окислительный стресс за счет моноаминоксидазы, вызванного ферментативной деградацией синтезированного дофамина, вызывая повреждение нейронов и цитотоксичность. Окислительный стресс вызывается образованием активных форм кислорода (H2O2) во время метаболизма дофамина под руководством моноаминоксидазы. Это также поддерживается богатством ионов Fe в полосатом теле через реакцию Фентона и внутриклеточное автоокисление. Повышенное окисление может потенциально вызвать мутации в ДНК из-за образования 8-оксогуанина, который способен образовывать пары с аденозином.

История

В работе, которая принесла ему Нобелевская премия 2000 года, шведский ученый Арвид Карлссон впервые показал в 1950-х годах, что введение l-ДОФА животным с лекарственным действием (резерпин) Симптомы паркинсонизма вызвали уменьшение выраженности симптомов у животных. В 1960/61 г. Олег Хорникевич, обнаружив значительное снижение уровня дофамина в вскрытом мозге пациентов с болезнью Паркинсона, опубликовал вместе с неврологом драматические терапевтические противопаркинсонические эффекты внутривенного введения l-ДОФА у пациентов. Это лечение было позже распространено на отравление марганцем, а затем и на паркинсонизм Джорджем Котзиасом и его сотрудниками, за что они выиграли премию Ласкера 1969 ., Которые использовали значительно увеличенные пероральные дозы. невролог Оливер Сакс описывает это лечение пациентов с летаргическим энцефалитом в своей книге Пробуждение, где показан фильм о одноименное имя основано. Первое исследование, в котором сообщалось об улучшении состояния пациентов с болезнью Паркинсона в результате лечения L-допа, было опубликовано в 1968 году.

Нобелевская премия по химии 2001 также была связана с l-ДОФА : Нобелевский комитет присудил четверть премии Уильяму С. Ноулзу за его работу по хирально катализируемым реакциям гидрирования, наиболее известный пример из которых был использован для синтеза 1-ДОФА.

Синтез 1-ДОФА посредством гидрирования с помощью C 2 -симметричного дифосфина.

Пищевые добавки

Экстракты трав, содержащие л -ДОПА имеются; высокоурожайные источники включают Mucuna pruriens (бархатная фасоль) и Vicia faba (широкая фасоль), в то время как другие источники включают роды Phanera, Piliostigma, Cassia, Canavalia и Dalbergia.

Морская адгезия

l-DOPA является ключевым соединением в образовании, например, найденные в мидии. Считается, что он отвечает за водостойкость и способность этих белков к быстрому отверждению. l-ДОФА также может использоваться для предотвращения загрязнения поверхностей путем связывания полимеров против обрастания с чувствительным субстратом.

Исследования

Возрастная дегенерация желтого пятна

В 2015 г. ретроспективный анализ, сравнивающий частоту возрастной дегенерации желтого пятна (AMD) между пациентами, принимающими и не принимающими l-ДОФА, показал, что препарат задерживает начало AMD примерно на 8 лет. Авторы заявляют, что значительные эффекты были получены как для сухой, так и для влажной AMD.

См. Также

Ссылки

Внешние ссылки

  • «Леводопа». Информационный портал о наркотиках. Национальная медицинская библиотека США.
Последняя правка сделана 2021-05-26 07:58:15
Содержание доступно по лицензии CC BY-SA 3.0 (если не указано иное).
Обратная связь: support@alphapedia.ru
Соглашение
О проекте