Фактор, определяющий яичко

Фактор, определяющий яичко (TDF ), также известный как определяющий пол участок Y (SRY ) белок, представляет собой ДНК-связывающий белок (также известный как ген-регуляторный белок / фактор транскрипции ), кодируемый SRYгеном, который отвечает за инициацию определения пола самца в териан млекопитающие (плацентарные млекопитающие и сумчатые ). SRY представляет собой безинтронный ген, определяющий пол, на Y-хромосоме. Мутации в этом гене приводят к ряду нарушений полового развития (DSD) с различными эффектами на фенотип и генотип человека.

TDF является членом SOX (SRY-подобного бокса) семейства гена ДНК -связывающих белков. При образовании комплекса с белком SF1 TDF действует как фактор транскрипции, который вызывает повышающую регуляцию других факторов транскрипции, наиболее важно SOX9. Его экспрессия вызывает развитие первичных половых тяжей, которые позже развиваются в семенные канальцы. Эти тяжи образуются в центральной части еще недифференцированной гонады, превращая ее в семенник. Теперь индуцированные клетки Лейдига яичка затем начинают секретировать тестостерон, в то время как клетки Сертоли производят антимюллеров гормон. Эффекты гена SRY обычно проявляются через 6-8 недель после формирования плода, что подавляет рост анатомических структур самок у самцов. Это также способствует развитию доминирующих мужских качеств.

• 1 Эволюция и регуляция гена
  • 1.1 Эволюция
  • 1.2 Регуляция
• 2 Функция
  • 2.1 Действие в ядре
  • 2.2 SOX9 и дифференцировка семенников
• 3 Расстройства SRY ' влияние на самовыражение
  • 3.1 Роль в других заболеваниях
  • 3.2 Использование в олимпийских скринингах
  • 3.3 Текущие исследования
• 4 См. также
• 5 Ссылки
• 6 Дополнительная литература
• 7 Внешние ссылки

Эволюция

SRY могла возникнуть в результате дупликации гена связанного с Х-хромосомой гена SOX3, члена семья Сокс. Это дублирование произошло после разделения между монотремами и терианами. У монотрем нет SRY, а некоторые из их половых хромосом имеют гомологию с половыми хромосомами птиц. SRY - это быстро развивающийся ген, и его регуляцию было трудно изучить, поскольку определение пола не является высококонсервативным явлением в животном мире. Даже внутри сумчатых и плацентарных, которые используют SRY в процессе определения пола, действие SRY различается между видами. Последовательность гена также изменяется; в то время как ядро ​​гена, блок (HMG) группы с высокой мобильностью, является консервативным для разных видов, другие области гена - нет. SRY - один из четырех генов Y-хромосомы человека, которые, как было показано, произошли от исходной Y-хромосомы. Другие гены на Y-хромосоме человека возникли из аутосомы, которая слилась с исходной Y-хромосомой.

Регламент

Ген SRY имеет мало общего с генами определения пола других модельных организмов, поэтому мыши являются основными модельными исследовательскими организмами, которые могут быть использованы для его изучения. Понимание его регуляции еще больше усложняется, потому что даже между видами млекопитающих существует небольшая консервация белковых последовательностей. Единственная консервативная группа между мышами и другими млекопитающими - это область бокса (HMG) группы, которая отвечает за связывание ДНК. Мутации в этой области приводят к смене пола, где образуется противоположный пол. Поскольку консервации мало, промотор SRY, регуляторные элементы и регуляция изучены недостаточно. Внутри родственных групп млекопитающих есть гомологии в пределах первых 400-600 пар оснований выше сайта начала трансляции. Исследования промотора SRY человека in vitro показали, что для функции промотора SRY требуется область длиной не менее 310 п.н. выше сайта старта трансляции. Было показано, что связывание трех факторов транскрипции, стероидогенного фактора 1 (SF1 ), специфичного белка 1 (фактор транскрипции Sp1 ) и опухолевого белка Вильмса 1 (WT1 ) к человеческой промоторной последовательности влияет на экспрессию SRY.

Промоторная область имеет два сайта связывания Sp1 в -150 и -13, которые функционируют как регуляторные сайты. Sp1 представляет собой фактор транскрипции, который связывает GC-богатые консенсусные последовательности, и мутация сайтов связывания SRY приводит к 90% снижению транскрипции гена. Исследования SF1 дали менее определенные результаты. Мутации SF1 могут привести к смене пола, а делеция - к неполному развитию гонад. Однако неясно, как SF1 напрямую взаимодействует с промотором SR1. Промоторная область также имеет два сайта связывания WT1 на -78 и -87 п.н. от кодона ATG. WT1 представляет собой фактор транскрипции, который имеет четыре С-концевых цинковых пальца и N-концевую область, богатую Pro / Glu, и в первую очередь функционирует как активатор. Мутация цинковых пальцев или инактивация WT1 приводит к уменьшению размера мужских гонад. Делеция гена привела к полному изменению пола. Неясно, как функция WT1 регулирует SRY, но некоторые исследования показывают, что это помогает стабилизировать обработку сообщений. Однако у этой гипотезы есть сложности, потому что WT1 также отвечает за экспрессию антагониста мужского развития, DAX1, что означает изменение пола в зависимости от дозы, критическая область гипоплазии надпочечников., на хромосоме X, ген 1. Дополнительная копия DAX1 у мышей приводит к смене пола. Неясно, как функционирует DAX1, и было предложено множество различных путей, включая дестабилизацию транскрипции SRY и связывание РНК. В работе по подавлению мужского развития есть свидетельства того, что DAX1 может мешать функции SF1 и, в свою очередь, транскрипции SRY путем привлечения корепрессоров.

Также существует доказательства того, что GATA-связывающий белок 4 (GATA4) и FOG2 вносят вклад в активацию SRY, связываясь с его промотором. Как эти белки регулируют транскрипцию SRY, не ясно, но мутанты FOG2 и GATA4 имеют значительно более низкие уровни транскрипции SRY. FOG имеют мотивы цинковых пальцев, которые могут связывать ДНК, но нет доказательств взаимодействия FOG2 с SRY. Исследования показывают, что FOG2 и GATA4 связаны с белками ремоделирования нуклеосом, которые могут привести к его активации.

Во время беременности клетки первичной гонады, расположенные вдоль урогенитального гребня, находятся в бипотенциальном состоянии. состояние, означающее, что они обладают способностью становиться либо мужскими клетками (клетки Сертоли и Лейдига ) или женскими клетками (фолликул клетками и тека ячеек). TDF инициирует дифференцировку яичек, активируя специфические для мужчин факторы транскрипции, которые позволяют этим бипотенциальным клеткам дифференцироваться и пролиферировать. TDF достигает этого путем активации SOX9, фактора транскрипции с участком связывания ДНК, очень похожим на TDF. SOX9 приводит к усилению регуляции фактора роста фибробластов 9 (Fgf9 ), что, в свою очередь, приводит к дальнейшей активации SOX9. При достижении надлежащих уровней SOX9 бипотенциальные клетки гонад начинают дифференцироваться в клетки Сертоли. Кроме того, клетки, экспрессирующие TDF, будут продолжать пролиферировать с образованием примордиального семенника. Хотя это и составляет основную серию событий, к этому краткому обзору следует подходить с осторожностью, поскольку существует гораздо больше факторов, влияющих на дифференциацию по полу.

Действие в ядре

Белок TDF состоит из трех основных областей. Центральная область включает домен HMG (группа высокой подвижности), который содержит последовательности ядерной локализации и действует как ДНК-связывающий домен. С-концевой домен не имеет консервативной структуры, а N-концевой домен может быть фосфорилирован для усиления связывания ДНК. Процесс начинается с ядерной локализации TDF путем ацетилирования сигнальных областей ядерной локализации, что позволяет связывать импортин β и кальмодулин <133.>в TDF, облегчая его импорт в ядро. Попадая в ядро, TDF и SF1 (стероидогенный фактор 1, другой регулятор транскрипции) комплексуются и связываются с TESCO (семенниковоспецифическим энхансером ядра Sox9), специфическим для семенников энхансерным элементом гена Sox9 в Сертоли. клетки-предшественники, расположенные выше сайта начала транскрипции гена Sox9. В частности, именно область HMG TDF связывается с малой бороздкой целевой последовательности ДНК, заставляя ДНК изгибаться и раскручиваться. Создание этой особой «архитектуры» ДНК способствует транскрипции гена Sox9. В ядре клеток Сертоли SOX9 непосредственно нацелен на ген Amh, а также на ген простагландин D-синтазы (Ptgds). Связывание SOX9 с энхансером рядом с промотором Amh позволяет синтезировать Amh, в то время как связывание SOX9 с геном Ptgds позволяет продуцировать простагландин D2 (PGD 2). Повторный вход SOX9 в ядро ​​обеспечивается аутокринной или паракринной передачей сигналов, осуществляемой PGD 2. Затем белок SOX9 инициирует петлю положительной обратной связи, в которой SOX9 действует как собственный фактор транскрипции и приводит к синтезу большого количества SOX9.

SOX9 и дифференцировка семенников

Белок SF1 сам по себе приводит к минимальной транскрипции гена SOX9 в бипотенциальных гонадных клетках XX и XY вдоль урогенитального гребня. Однако связывание комплекса TDF-SF1 с семенниковоспецифическим энхансером (TESCO) на SOX9 приводит к значительной активации гена только в гонаде XY, тогда как транскрипция в гонаде XX остается незначительной. Часть этого повышающего регулирования осуществляется самим SOX9 через цикл положительной обратной связи; подобно TDF, SOX9 объединяется с SF1 и связывается с энхансером TESCO, что приводит к дальнейшей экспрессии SOX9 в гонаде XY. Два других белка, FGF9 (фактор роста фибробластов 9) и PDG2 (простагландин D2), также поддерживают эту повышающую регуляцию. Хотя их точные пути до конца не изучены, доказано, что они необходимы для непрерывной экспрессии SOX9 на уровнях, необходимых для развития семенников.

SOX9 и TDF, как полагают, ответственны за клеточно-автономную дифференцировку из поддерживающих клеток-предшественников гонад в клетки Сертоли, начало развития семенников. Предполагается, что эти начальные клетки Сертоли в центре гонады являются отправной точкой для волны FGF9, которая распространяется по развивающейся гонаде XY, приводя к дальнейшей дифференцировке клеток Сертоли посредством активации SOX9. SOX9 и TDF также считаются ответственными за многие из более поздних процессов развития семенников (такие как дифференцировка клеток Лейдига, формирование полового тяжа и формирование сосудистой сети, специфичной для семенников), хотя точные механизмы остаются неясными. Однако было показано, что SOX9 в присутствии PDG2 действует непосредственно на Amh (кодирующий антимюллеров гормон) и способен индуцировать образование семенников в гонадах XX мышей, что указывает на его жизненно важное значение для развития семенников.

Эмбрионы гонадно идентичны, независимо от генетического пола, до определенной точки развития, когда определяющий семенник фактор вызывает развитие мужских половых органов. Типичный мужской кариотип - XY, а женский - XX. Однако есть исключения, в которых SRY играет важную роль. Лица с синдромом Клайнфельтера наследуют нормальную Y-хромосому и несколько X-хромосом, что дает им кариотип XXY. Эти люди считаются мужчинами. Атипичная генетическая рекомбинация во время кроссовера, когда сперматозоид развивается, может приводить к кариотипам, которые не соответствуют их фенотипическому выражению.

В большинстве случаев, когда развивающаяся сперматозоид подвергается кроссоверу во время мейоза, ген SRY остается на Y-хромосоме. Если ген SRY переносится в Х-хромосому вместо того, чтобы оставаться на Y-хромосоме, развитие семенников больше не происходит. Это известно как синдром Свайера, характеризующийся кариотипом XY и женским фенотипом. У людей с этим синдромом в норме сформированы матка и маточные трубы, но гонады не функционируют. Люди с синдромом Свайера обычно воспитываются как женщины и имеют женскую гендерную идентичность. С другой стороны, мужской синдром XX возникает, когда в организме есть женские хромосомы, и SRY прикрепляется к одной из них посредством транслокации. Люди с мужским синдромом ХХ имеют женский генотип, но имеют мужские физические особенности. Люди с любым из этих синдромов могут испытывать задержку полового созревания, бесплодие и особенности роста противоположного пола, с которыми они себя идентифицируют. У представителей мужского синдрома XX может развиться грудь, а у людей с синдромом Свайера - волосы на лице.

Хотя наличие или отсутствие SRY обычно определяет, происходит ли развитие семенников, было высказано предположение, что существуют другие факторы, которые влияют на функциональность SRY. Следовательно, есть люди, у которых есть ген SRY, но которые все еще развиваются как женщины, либо потому, что сам ген является дефектным или мутированным, либо потому, что один из факторов, способствующих этому заболеванию, является дефектным. Это может произойти у людей с XY, XXY или XX SRY-положительным кариотипом.

Кроме того, другие системы определения пола, которые полагаются на SRY / TDF помимо XY, представляют собой процессы, которые происходят после того, как SRY присутствует или отсутствует в развитии эмбриона. В нормальной системе, если SRY присутствует для XY, TDF активирует мозговое вещество для превращения гонад в яички. Затем вырабатывается тестостерон, который инициирует развитие других мужских половых признаков. Для сравнения, если SRY отсутствует для XX, будет отсутствовать TDF на основе отсутствия Y-хромосомы. Отсутствие тенофовира позволит коре головного мозга эмбриональных гонад развиться в яичники, которые затем будут производить эстроген и приведут к развитию других женских половых признаков.

Роль в других заболеваниях

Было показано, что SRY взаимодействует с рецептором андрогенов, и люди с кариотипом XY и функциональным геном SRY могут иметь внешне женский фенотип из-за лежащего в основе синдрома нечувствительности к андрогенам (АИС). Люди с AIS не могут должным образом реагировать на андрогены из-за дефекта их гена рецептора андрогенов, и у затронутых людей может быть полный или частичный AIS. SRY также был связан с тем фактом, что у мужчин больше, чем у женщин, развиваются заболевания, связанные с дофамином, такие как шизофрения и болезнь Паркинсона. SRY кодирует белок, который контролирует концентрацию дофамина, нейротрансмиттера, который передает сигналы от мозга, контролирующие движение и координацию. Исследования на мышах показали, что мутация SOX10, фактора транскрипции, кодируемого SRY, связана с состоянием доминантного мегаколона у мышей. Эта модель мышей используется для исследования связи между SRY и болезнью Гиршпрунга или врожденным мегаколоном у людей. Существует также связь между фактором транскрипции SOX9, кодируемым SRY, и кампомелической дисплазией (CD). Эта миссенс-мутация вызывает дефектный хондрогенез, или процесс образования хряща, и проявляется в виде CD скелета. Две трети из 46 людей XY с диагнозом CD имеют колеблющуюся степень смены пола от мужчины к женщине.

Использование в олимпийском скрининге

Одно из самых спорных применений этого открытия было в качестве средство для проверки пола на Олимпийских играх в рамках системы, внедренной Международным олимпийским комитетом в 1992 году. Спортсменам с геном SRY не разрешалось участвовать в качестве женщины, хотя все спортсмены, у которых это было «обнаружено» на летних Олимпийских играх 1996, были признаны ложноположительными и не были дисквалифицированы. В частности, у восьми участниц (из 3387) этих игр был обнаружен ген SRY. Однако после дальнейшего изучения их генетических особенностей все эти спортсмены были признаны женщинами и допущены к соревнованиям. Было обнаружено, что эти спортсмены имеют частичную или полную нечувствительность к андрогенам, несмотря на наличие гена SRY, что делает их фенотипически женскими и не дает им преимущества перед другими спортсменками-женщинами. В конце 1990-х годов ряд соответствующих профессиональных обществ в Соединенных Штатах призвали отменить проверку пола, в том числе Американская медицинская ассоциация, заявив, что использованный метод был ненадежным и неэффективным. Хромосомный скрининг был отменен на летних Олимпийских играх 2000 года, но позже за ним последовали другие формы тестирования, основанные на уровне гормонов.

Текущие исследования

Несмотря на достигнутый прогресс в течение последних нескольких десятилетий в изучении определения пола, гена SRY и белка TDF все еще ведется работа, направленная на углубление нашего понимания в этих областях. Остаются факторы, которые необходимо идентифицировать в молекулярной сети, определяющей пол, и хромосомные изменения, участвующие во многих других случаях смены пола у людей, все еще неизвестны. Ученые продолжают поиск дополнительных генов, определяющих пол, используя такие методы, как микроматричный скрининг генов генитального гребня на различных стадиях развития, скрининг мутагенеза у мышей на предмет фенотипов смены пола и определение генов, которые влияют на факторы транскрипции. действовать с использованием иммунопреципитации хроматина.

• Y-хромосома
• Система определения пола

Wikimedia Commons имеет средства массовой информации, связанные с SRY.

• GeneReviews / NCBI / NIH / UW, запись 46, XX Testicular of Sex Development
• Записи OMIM о 46, XX Testicular of Sex Development
• Genes, + sry в Национальной медицинской библиотеке США Медицинские предметные рубрики (MeSH)
• Определяющие пол + регион + Y + белок в Национальной медицинской библиотеке США Медицинские Предметные заголовки (MeSH)
• PDBe-KB предоставляют обзор всей структурной информации, доступной в PDB для определения пола человека. область добычи белка Y

Обратная связь: support@alphapedia.ru

Соглашение

О проекте