Войти
 | |
 | |
| Клинические данные | |
|---|---|
| Произношение | Бикалутамид:. • . • . Casodex:. • . • |
| Торговые наименования | Casodex, другие |
| Другие имена | ICI-176,334; ZD-176,334 |
| AHFS / Drugs.com | Монография |
| MedlinePlus | a697047 |
| Данные лицензии |
|
| Беременность. категория |
|
| Способы введения. | Внутрь |
| Класс препаратов | Нестероидные антиандрогены |
| Код АТС | |
| Правовой статус | |
| Правовой статус |
|
| Фармакокинетические данные данные | |
| Биодоступность | Хорошо всасывается; абсолютная биодоступность неизвестно |
| Связывание с белками | рацемат : 96,1%. (R) -изомер : 99,6%. (в основном с альбумином ) |
| Метаболизм | Печень (широко):. • Гидроксилирование (CYP3A4 ). • Глюкуронизация (UGT1A9 ) |
| Метаболиты | • Бикалутамид глюкуронид. • Гидроксибикалутамид. • Гидроксибикалутамид глюк. . (Все неактивные) |
| Период полувыведения | Однократная до за: 5,8 дней. Непрерывно: 7– 10 дней |
| Экскреция | Кал : 43%. Моча : 34% |
| Идентификаторы | |
Название ИЮПАК
| |
| Номер CAS |
|
| PubChem CID | |
| IUPHAR / BPS | |
| DrugBank | |
| ChemSpider | |
| UNII | |
| KEGG | |
| ChEBI | |
| ChEMBL |
|
| лиганд PDB | |
| CompTox Dashboard ( EPA ) | |
| ECHA InfoCard | 100.126.100  |
| Химические и физические данные | |
| Формула | C18H14F4N2O4S |
| Молярная масса | 430,37 г · Mol |
| 3D-модель (JSmol ) | |
| Хиральность | Рацемическая смесь ((R) - и (S) - энантиомеров ) |
| Температура плавления | 191 до 19 3 ° C (376 до 379 ° F) (экспериментальный) |
| Точка кипения | 650 ° C (1202 ° F) (прогнозируемый) |
| Растворимость в воде | 0,005 |
УЛЫБКИ
| |
InChI
| |
Бикалутамид, продаваемый, среди прочего, под торговой маркой Casodex, является антианденным лекарством, которое в основном используется для лечения рак простаты. Обычно он используется вместе с аналогом гонадотропин-рилизинг-гормона (GnRH) или хирургическим удалением яичек для лечения запущенного рака простаты. Блутамид также может вызвать лечение чрезмерного роста волос у женщин, как компонент терапии феминизирующим гормоном для трансгендерных женщин, для лечения раннего полового созревания у мальчиков и для предотвращения чрезмерно продолжительной эрекции у мужчин. Его принимают внутрь.
Общие побочные эффекты у мужчин включают увеличение, болезненность груди и приливы. Другие побочные эффекты у мужчин включают феминизацию и сексуальную дисфункцию. Хотя препарат мало вызывает побочных эффектов у женщин, его применение у женщин не рекомендуется Управлением по санитарному надзору за качеством пищевых продуктов и медикаментов (FDA). Использование во время беременности может нанести вред ребенку. Бикалутамид вызывает повышение уровня печеночных ферментов примерно у 1% людей. Редко это было связано со случаями заболеваний печени, болезней печени, токсических легких и чувствительности к свету. Хотя риск неблагоприятных изменений печени невелик, мониторинг печени рекомендуется во время лечения.
Бикалутамид входит в группу нестероидных антиандрогенов (NSAA). лекарства. Он работает путем блокирования рецептора андрогена (AR), биологической мишени для андрогена половых гормонов тестостерон и дигидротестостерон (DHT). Не снижает уровень андрогенов. Лекарство может иметь некоторые эстроген эффекты у мужчин. Бикалутамид хорошо всасывается, и на его всасывание не влияет пища. период полувыведения лекарства составляет около одной недели. Считается, что он преодолевает гематоэнцефалический барьер и влияет как на тело, так и на мозг.
Бикалутамид был запатентован в 1982 году и одобрен для медицинского применения в 1995 году. Он находится на Список основных лекарственных средств Всемирной организации здравоохранения. Бикалутамид доступен в виде дженерика. Препарат продается более чем в 80 странах, в том числе в большинстве развитых стран. Это широко используется антиандроген при лечении рака простаты, и его прописывают миллионам мужчин с этим заболеванием.
Бикалутамид одобрен и в основном используется при следующих показаниях:
Он также может быть и в меньшей степени используется для следующих выключателей - этикетка (не утверждено) показания:
Препарат рекомендован для лечения, но его эффективность не определена при следующих показаниях:
. Для получения дополнительной информации об этих применениях см. Статью медицинское применение бикалутамида.
Бикалутамид доступен для лечения простаты в большинстве развитых стран, включая более 80 стран мира. Он доступен в таблетках по 50 мг, 80 мг (в Японии) и 150 мг для перорального приема. Препарат зарегистрирован для использования в качестве монотерапии 150 мг / день для лечения LAPC как минимум в 55 странах, при этом США является заметным исключением, если оно зарегистрировано только для использования. в дозировке 50 мг / сут в сочетании с кастрацией. Никакие другие составы или пути введения недоступны и не используются. Все препараты бикалутамида специально показаны для лечения рака простаты отдельно или в сочетании с хирургической кастрацией. комбинированный препарат бикалутамида и GnRHагониста гозерелина, в котором гозерелин вводится в виде подкожно имплант для инъекции и бикалутамид включены в виде таблеток по 50 мг для перорального приема, которые продаются в Австралии и Новой Зеландии под торговой маркой ZolaCos CP (комбинированный пакет Zoladex - Cosudex).
Бикалутамид относится к категории беременности X или «противопоказан при беременности» в США и категории беременности D, второй по ограничению рейтинг в Австралии. Таким образом, он противопоказан женщинам во время беременности, а женщинам, рекомендуется принимать бикалутамид только в сочетании с адекватной контрацепцией. Неизвестно, выделяются ли бикалутамид с грудным молоком, но многие препараты выделяются с грудным молоком, и благодаря этому лечению бикалутамидом также не рекомендуется при грудном вскармливании.
У лиц с тяжелой, тяжелой формой, хотя и не от легкой до умеренной печеночной недостаточности, существуют доказательства того, что выведение бикалутамида замедляется, и, следовательно, этим пациентом следует соблюдать осторожность, поскольку уровни циркулирующего бикалутамида могут быть увеличены. При тяжелой печеночной недостаточности период полувыведения активного (R) - энантиомера бикалутамида увеличивается примерно в 1,75 раза (увеличение на 76%; период полувыведения на 5,9 и 10,4 дня для нормального и ослабленные пациенты соответственно). Период полувыведения бикалутамида не изменяется при почечной недостаточности.
| Частота | Класс воздействия | Эффект |
|---|---|---|
| Очень часто (≥10%) | Репродуктивная система и Заболевания груди | • Болезненность груди. • Гинекомастия |
| Часто (1-10%) | Общие и психические расстройства | • Астения. • Снижение либидо. • Эректильная дисфункция. • Приливы |
| Кожные и подкожные. тканевые нарушения | • Снижение волос на теле | |
| Нарушения со стороны печени и желчевыводящих путей | • Повышенный уровень ферментов печени | |
| Нечасто ( 0,1-1%) | Расстройства иммунной системы и реакции гиперчувствительности | • Ангионевротический отек. • Крапив |
| Редко (<0.1%) or unknown | Респираторные заболевания | • Заболевания легких |
| Кожа и заболевания подкожной ткани | • Чувствительность к свету | |
| Гепато-билиарные расстройства | • Токсичность для печени | |
Профиль побочного эффекта бикалутамида сильно зависит от пола, то есть от того, есть ли у человека или женщина. У мужчин, из-за т o андрогенная депривация, во время лечения бикалутамидом может вызвать различные побочные эффекты различной степени тяжести, включая боль / болезненность груди и гинекомастию ( развитие груди / увеличение ) является наиболее распространенным. Гинекомастия встречается почти у 80% мужчин, получавших монотерапию бикалутамидом, хотя более чем у 90% мужчин она имеет легкую или умеренную степень тяжести. Помимо изменений груди, физическая феминизация и демаскулинизация в целом, включая уменьшение роста волос на теле, уменьшение мышечной массы и сила, женский изменения в жировой массе и распределение, уменьшение длины полового члена и уменьшение объема спермы / эякулята, может встречаться у мужчин. Другие побочные эффекты, наблюдающиеся у мужчин, которые и аналогичным образом связаны с андрогенной депривацией, включают в себя приливы, сексуальную дисфункцию (например, потерю либидо, эректильная дисфункция ), депрессия, усталость, слабость и анемия. Однако у мужчин сексуальной функцией сохраняется функция при монотерапии бикалутамидом. У женщин из-за минимальной биологической значимости андрогенов для этого пола побочные эффекты чистых антиандрогенов или NSAA незначительны, и было обнаружено, что бикалутамид очень хорошо переносится. Общие побочные эффекты бикалутамида, которые могут возникнуть у представителей обоих полов, включают диарею, запор, боль в животе, тошноту, сухость кожи., зуд и сыпь. Препарат хорошо переносится в более высоких дозах, чем доза 50 мг / день, с редкими дополнительными побочными эффектами.
Монотерапия бикалутамидом связан с аномальными тестами печени, такими как повышенными ферментами печени у 3,4% мужчин по сравнению с 1,9% при стандартном лечении. Изменения в печени, такие как заметное повышение уровня ферментов печени или гепатит, которые потребовали отмены бикалутамида, произошли примерно в От 0,3 до 1% мужчин в клинических испытаниях. Во время лечения рекомендуется контролировать функцию печени, особенно в первые несколько месяцев. У мужчин пожилого возраста с раком простаты монотерапия бикалутамидом была с психологией, не с раком простаты , отчасти из-за увеличения частоты сердечной недостаточности. Считается, что эти связанные со смертностью эффекты являются следствием депривации андрогенов, а не конкретной лекарственной токсичностью бикалутамида.
Имеется 9 опубликованных сообщений о случаях токсичности для печени. ассоциирован с бикалутамидом по состоянию на 2020 год. В 2 из этих случаев наступил смерть. Симптомы, могут указывать на дисфункцию печени, включая тошноту, рвоту, боль в животе, утомляемость, анорексию, «гриппоподобные» симптомы, темную мочу и желтуха. Также опубликованы сообщения о случаях интерстициального пневмонита или эозинофильного заболевания легких, связанных с бикалутамидом. Интерстициальный пневмонит может быть прогрессировать до фиброза легких и может фатальным. Симптомы, могут указывать на дисфункцию легких, включая одышку (затрудненное дыхание или одышку), кашель и фарингит (воспаление глотка, в результате боль в горле ). Гепатотоксичность и интерстициальный пневмонит чрезвычайно редкими явлениями при приеме бикалутамида. Сообщалось о нескольких случаях светочувствительности при применении бикалутамида. Реакции гиперчувствительности (лекарственная аллергия ), такие как ангионевротический отек и крапивница также редко сообщалось о связи с бикалутамидом. Это антиандроген, бикалутамид имеет теоретический риск врожденных дефектов, таких как неоднозначные гениталии и феминизации мозга у мужчин плодов.
Сторона Профиль действия бикалутамида у мужчин и женщин отличается от профиля других антиандрогенов и считается благоприятным для сравнения. По сравнению с аналогами ГнРГ и стероидными антиандрогенами (SAA) ципротерона ацетат (CPA), монотерапия бикалутами имеет гораздо большую частоту и тяжесть приливов и сексуальной дисфункции.. Кроме того, в отличие от аналогов GnRH и CPA, монотерапия бикалутамидом не связана со снижением минеральной плотности кости или остеопорозом. Напротив, монотерапия бикалутамидом показывает гораздо более высокую показательную болезненность, гинекомастии и феминизации у мужчин, чем аналоги GnRH и CPA . Однако гинекомастия при приеме бикалутамида редко бывает тяжелой, и частота приема из-за этого побочного эффекта довольно низка. Эти различия в побочных эффектах между монотерапией бикалутамидом, аналогами GnRH и CPA объясняются тем фактом, что GnRH аналоги и CPA подавляют производство эстрогена, мония бикалутамидомотерапия снижает уровень эстрогена.
Бикалутамид не разделяет риск нейропсихиатрических побочных эффектов, таких как и усталость, поскольку а также сердечно-сосудистые побочные эффекты, такие как изменения свертывания, сгустки крови, задержка жидкости, ишемическая кардиомиопатия и неблагоприятные изменения липидов сыворотки, с которым был связан Цена за конверсию . Он имеет гораздо более низкий риск гепатотоксичности, чем флутамид и CPA, и интерстициального пневмонита, чем нилутамид. Препарат также не разделяет уникальных рисков диареи с флутамидом и тошноты, рвоты, нарушений зрения и непереносимости алкоголя с нилутамидом. Влияние от энзалутамида, бикалутамид не связано с припадками или связанными с ними центральными побочными эффектами, такими как беспокойство и бессонница. Однако, хотя риск неблагоприятных изменений печени при приеме бикалутамида низок, энзалутамид отличается от бикалутамида отсутствием известного риска повышения ферментов печени или гепатотоксичности. В отличие от SAAспиронолактон, бикалутамид не обладает антиминералокортикоидным действием и, следовательно, не связан с гиперкалиемией, мочеиспусканием. частота, обезвоживание, гипотензия или другие связанные побочные эффекты. У женщин, в отличие от CPA и спиронолактона, бикалутамид не вызывает нарушения менструального цикла или аменореи и не препятствует овуляции или фертильность.
Однократная пероральная доза бикалутамида для людей, которая вызывает симптомы передозировки или считается опасной для жизни, не установлена. Дозы до 600 мг / день хорошо переносились в клинических испытаниях, и примечательно, что наблюдается насыщение абсорбции бикалутамидом, так что циркулирующие уровни его активного (R) -энантиомера не увеличиваются дальше дозировки 300. мг / сут. Передозировка бикалутамида или других НПБ первого поколения (т.е. флутамида и нилутамида) считается маловероятной для жизни. Массовая передозировка нилутамида (13 граммов, что в 43 раза больше нормальной максимальной клинической дозы 300 мг / день) у 79-летнего мужчины протекала без осложнений и не вызвала клинических признаков, симптомов или токсичности. Специфического антидота при передозировке бикалутамида или NSAA не существует, и лечение должно основываться на симптомах, если таковые имеются.
Бикалутамид почти исключительно метаболизируется с помощью CYP3A4. Таким образом, его уровни в организме могут быть изменены ингибиторами и индукторами CYP3A4. (Список ингибиторов и индукторов CYP3A4 см. здесь.) Однако, несмотря на тот факт, что бикалутамид метаболизируется CYP3A4, нет никаких доказательств клинически значимых лекарственных взаимодействий при применении бикалутамида. в дозировке 150 мг / день или меньше вводят одновременно с лекарствами, которые ингибируют или индуцируют активность фермента цитохрома P450 .
Поскольку бикалутамид циркулирует в относительно высоких концентрациях и обладает высокой степенью связывания с белками, он можетвытеснить другие препараты с высокой степенью связывания, такие как варфарин, фенитоин, теофиллин и аспирин из связывающих белков плазмы. Это, в свою очередь, может привести к увеличению количества таких лекарственных средств и усилению эффектов и / или побочных эффектов, что может потребовать корректировки дозировки. В частности, было обнаружено, что бикалутамид вытесняет кумарин антикоагулянты, такие как варфарин, из их связывающих белков плазмы (а именно альбумин ) in vitro, ручной приводя к усиление антикоагулянтного эффекта, и по этой причине использования бикалутамида в комбинации с этими применяемыми рекомендуется тщательный мониторинг протромбинового времени и корректировка дозировки по мере необходимости. Однако, несмотря на это, не было обнаружено убедительных доказательств взаимодействия между бикалутами и другими лекарственными средствами в клинических испытаниях почти 3000 пациентов.
Бикалутамид действует как высоко селективный конкурентный тихий антагонист AR(IC50 = 159–243 нМ), основной биологическая мишень из андрогенов половых гормонов тестостерон и DHT, и, следовательно, антиандроген. Активность бикалутамида проявляется в (R) -изомере. Благодаря своей селективности в отношении AR, бикалутамид не учитывает других рецепторами стероидных гормонов и, следовательно, не имеет клинически значимой гормональной активности, не имеет с мишенью ( например, прогестагенный, эстрогенный, глюкокортикоид, антиминералокортикоид ). Однако сообщалось, что бикалутамид имеет слабое сродство к рецептору прогестерона (PR), где он является антагонистом, и, следовательно, он может обладать некоторой антипрогестогенной активностью. Бикалутамид не ингибирует 5α-редуктазу и, как известно, не ингибирует другие ферменты, участвующие в андрогенах стероидогенез (например, CYP17A1 ). Хотя он не связывается с рецепторами эстрогена (ER), бикалутамид может вторично повышать уровни эстрогена до блокады AR при использовании в качестве монотерапии у мужчин, и, следовательно, может иметь некоторые косвенные эстрогенные эффекты у мужчин. Бикалутамид не подавляет и не ингибирует выработку андрогенов в организме (т. Е. Он не действует как антигонадотропин или ингибитор андрогенного стероидогенеза или снижает уровень андрогенов) и, следовательно,, исключительно опосредует свои антиандрогенные эффекты, противодействуя AR . В дополнение к классическому классу ядерному AR, бикалутамид был оценен на мембранных рецепторах андрогенов (mARs) и обнаружил, что он действует как мощный антагонист ZIP9 (IC50= 66,3 нМ.), в то время как он не взаимодействует с GPRC6A.
. Сродство бикалутамида к AR относительно низкое, поскольку оно примерно в 30-100 раз ниже, чем это DHT, в 2,5-10 раз сильнее агониста AR, чем тестостерон, в биопроб и является основным эндогенным лиганд рецептора в предстательной железе. Однако типичные клинические дозировки бикалутамида приводят к тому, что уровни препарата в крови в тысячи раз выше, чем уровни тестостерона и DHT, что позволяет ему сильно препятствовать их связыванию и активации. Это особенно в случае хирургической или медицинской кастрации, при уровнях тестостерона в крови снижаются примерно на 95%, уровни DHT в предстательной железе снижаются примерно на 50-60%. У женщин уровень тестостерона значительно ниже (в 20-40 раз), чем у мужчин, поэтому необходимы гораздо меньшие дозы бикалутамида (например, 25 мг / день в исследованиях гирсутизма).
Блокада AR бикалутамидом в гипофизе и гипоталамусе приводит к предотвращению отрицательной обратной связи андрогенов в гипоталамусе. ось гипофиз - гонад (ось HPG) у мужчин и последующее растормаживание гипофизарной секреции лютеинизирующего гормона (ЛГ) . Это, в свою очередь, увеличивает увеличение уровней выработки циркулирующего LH и активации выработки тестостерона гонадными клетками и за счет выработки эстрадиола. Было обнаружено, что уровни тестостерона увеличиваются в 1,5–2 раза (59–97%), уровни эстрадиола - примерно в 1,5–2,5 раза (увеличение на 65–146%) у мужчин, получавших монотерапию бикалутами 150 мг / день. В дополнение к тестостерону и эстрадиолу меньшее увеличение происходит в продукхх DHT, глобулина, связывающего половые гормоны и пролактина. Уровни эстрадиола при монотерапии бикалутами аналогичны уровням в низко-нормальном пременопаузальном женском диапазоне, в то время как уровни тестостерона обычно остаются в верхнем диапазоне нормального мужского диапазона. Концентрации тестостерона обычно не превышают нормальный мужской диапазон из-за отрицательной обратной по оси HPG за счет повышенных концентраций эстрадиола. Бикалутамид влияет на ось HPG и повышает уровень гормонов только у мужчин, но не у женщин. Это связано с гораздо более низким уровнем андрогенов у женщин и отсутствием у них подавления оси HPG у этого пола. Как свидетельствует его эффективность при лечении рака простаты и других андроген-зависимых состояний, антиандрогенное действие бикалутамида значительно превосходит воздействие повышенного уровня тестостерона. Однако повышенным уровнем эстрадиола по-прежнему не препятствует бикалутамид. отвечает за гинекомастию и побочные эффекты феминизации у мужчин. Хотя монотерапия бикалутами повышает уровни гонадотропина и половых гормонов у мужчин, этого не происходит, если бикалутамид комбинируется с антигонадотропином, таким как аналог GnRH, эстроген или прогестаген, эти препараты вызывают отрицательная обратная связь по оси HPG.
NSAA монотерапия, включая бикалутамид, демонстрирует ряд отличий перенос от методов терапии депривации андрогенов, которые включают хирургическую или медицинскую кастрацию. Например, частота приливов, депрессии, утомляемости и сексуальных дисфункций намного выше при использовании аналогов GnRH, чем при монотерапии NSAA . Считается, что это происходит потому, что аналоги GnRH подавляют выработку эстрогена в дополнение к андрогена, что приводит к дефициту эстрогена. Напротив, монотерапия NSAA не снижает эстрогена, увеличивает его, приводит к избытку эстрогенов, который компенсирует дефицит андрогенов и позволяет сохранить настроение, энергию и сексуальную функцию. Нейростероиды, которые продуцируются из тестостерона, такие как 3α-андростандиол и 3β-андростандиол, которые являются ERβ агонистами, а первые a Также может быть задействован мощный ГАМКAрецептор положительный аллостерический модулятор. В конкретном случае сексуальной дисфункции дополнительной возможности заключается в том, что сопутствующего потребления выработки андрогенов блокада AR бикалутамидом в головном мозге является неполной и недостаточной для заметного влияния на половую функцию. 494>
В нормальных условиях бикалутамид не способен активировать АР . Однако при раке простаты мутации и сверхэкспрессия AR могут накапливаться в клетках предстательной железы, которые превращают бикалутамид из антагониста AR в агонист. С помощью бикалутамида является причиной феномена синдрома отмены антиандрогенов, когда прекращение приема антиандрогенов парадоксальным образом снижает скорость роста рака простаты.
У трансгендеров. У женщин развитие груди является желаемым эффектом лечения антиандрогенами или эстрогенами. Считается, что развитие груди и гинекомастия, вызванные бикалутамидом, опосредуются повышенной активацией ER, вторичной по отношению к блокаде AR (что приводит к растормаживанию ER в ткани груди) и повышенный уровень эстрадиола. В дополнение к отложению жира, рост соединительной ткани и протоковому развитию, было обнаружено, что бикалутамид вызывает умеренное лобулоальвеолярное развитие груди. Однако полное лобулоальвеолярное созревание, необходимое для лак и грудного вскармливания, не происходит без лечения гестагенами.
Монотерапия бикалутамидом, по-видимому, оказывает минимальное влияние на яички сперматогенез, тестикулярная ультраструктура и некоторые аспекты мужской фертильности. По всей видимости, это связано с тем, что уровни тестостерона в семенниках (где вырабатывается ≈95% тестостерона у мужчин) высоки (до 200 раз выше, чем уровни в крови) и составляют лишь небольшую часть (менее 10%) от нормального уровня. уровни тестостерона в яичках действительно необходимы для поддержания сперматогенеза. В результате бикалутамид, по-видимому, не может конкурировать с тестостероном в этой единственной части тела в степени, достаточной для значительного нарушения передачи сигналов и функции андрогенов. Однако, хотя бикалутамид, по-видимому, не может отрицательно влиять на сперматогенез яичек, он может мешать AR -зависимому созреванию и переносу сперматозоидов за пределы яичек в яичках и семявыявитносящий проток, где уровни андрогенов намного ниже, и, следовательно, все еще могут плохать мужскую фертильность. Кроме того, комбинация бикалутамида с другими лекарствами, такими как эстрогены, прогестагены и аналоги GnRH, может поставить под угрозу сперматогенез из-за их собственного вредного воздействия на мужскую фертильность. Эти препараты способны сильно подавлять выработку андрогенов гонадными железами, а эстрогены также выполняют прямое длительное цитотоксическое действие на яички при достаточно высоких высокихх.
Было обнаружено, что бикалутамид действует как ингибитор или индуктор некоторые ферменты цитохрома P450 включая CYP3A4, CYP2C9, CYP2C19 и CYP2D6 в доклинических исследований, но никаких доказательств этого нет. был обнаружен у людей, получавших до 150 мг / день. Он также был идентифицирован in vitro как сильный ингибитор CYP27A1 (холестерин-27-гидроксилаза) и как ингибитор CYP46A1 (холестерин-24-гидроксилаза), но это еще проверить или подтвердить in vivo или на людях, и клиническое значение остается неизвестным. Было обнаружено, что бикалутамид является ингибитором Р-гликопротеина (ABCB1). Как и другие NSAA и энзалутамид первого поколения, было обнаружено, что он действует как слабый неконкурентный ингибитор ГАМК A рецептор -опосредованные токи in vitro (IC50= 5,2 мкМ). В отличие от энзалутамида, не было обнаружено, что бикалутамид связан с судорогами или другими связанными побочными центральными эффектами, поэтому клиническая значимость этого открытия сомнительна.
Хотя его абсолютная биодоступность для людей неизвестна, известно, что бикалутамид широко и хорошо всасывается . еда не влияет на его абсорбцию. Абсорбция бикалутамида является линейной при дозах до 150 мг / день и насыщается при дозах выше этой, без дальнейшего увеличения стационарных уровней бикалутамида при дозах выше 300 мг / день. В то время как абсорбция (R) -бикалутамида является медленной, с уровнями , достигающими пика через 31-39 часов после приема дозы, (S) -бикалутамид всасывается гораздо быстрее. Стабильные концентрации препарата достигаются через 4–12 недель лечения независимо от дозировки, при этом уровни (R) -бикалутамида возрастают в 10–20 раз. Длительное время до стабильного уровня является результатом очень длительного периода полувыведения бикалутамида. Хотя бикалутамиду требуется много времени для достижения стабильных концентраций, он, по-видимому, обладает антиандрогенной эффективностью, эквивалентной эффективности флутамида (который имеет гораздо более короткий период полувыведения и намного быстрее достигает стабильных уровней) к концу периода. первый день лечения.
Распределение бикалутамида в тканях недостаточно охарактеризовано. Количество бикалутамида в сперме, которое потенциально может быть передано партнеру-женщине во время полового акта, низкое и не считается важным. На основании исследований на животных на крысах и собаках было высказано мнение, что бикалутамид не может преодолевать гематоэнцефалический барьер и, следовательно, не может проникать в мозг. Таким образом, первоначально считалось, что это периферически селективный антиандроген. Однако последующие клинические исследования показали, что это не относится и к людям, что указывает на межвидовые различия; бикалутамид проникает в мозг человека и, соответственно, вызывает побочные эффекты, соответствующие центральному антиандрогенному действию. Бикалутамид сильно связывается с белками плазмы (96,1% для рацемического бикалутамида, 99,6% для (R) -бикалутамида) и связывается в основном с альбумином, при незначительном связывании с SHBG и кортикостероидсвязывающий глобулин.
Бикалутамид метаболизируется в печени. (R) -Бикалутамид метаболизируется медленно и почти исключительно посредством гидроксилирования с помощью CYP3A4 в (R) -гидроксибикалутамид. Затем этот метаболит глюкуронидируется с помощью UGT1A9. В отличие от (R) -бикалутамида, (S) -бикалутамид быстро метаболизируется и в основном путем глюкуронизации (без гидроксилирования). Ни один из метаболитов бикалуда не является активным, уровни метаболитов в плазме низкие, где преобладает метаболитов в плазме низкие. Из-за стереоселективного метаболизма бикалутамида (R) -бикалутамид имеет гораздо более длительный конечный период полувыведения, чем (S) -бикалутамид, и его уровни примерно в 10-20 раз выше по сравнению с однократной дозой и в 100 раз выше в установившемся состоянии. (R) -Бикалутамид имеет относительно длительный период полувыведения: 5,8 дней при однократном приеме и от 7 до 10 дней после повторного введения.
Бикалутамид выводится в аналогичных пропорциях в кал (43%) и моча (34%), в то время как его метаболиты выводятся примерно одинаково с мочой и желчью. Лекарственное средство выводится в степени в неметаболизированной форме, и как блутамид, так и его метаболиты выводятся в основном в виде конъюгатов глюкуронида . Конъюгаты глюкуронида бикалутамида и его метаболиты быстро выводятся из кровотока, в отличие от неконъюгированного бикалутамида.
На фармакокинетику бикалутамида влияет потребление пищи, возраст или масса тела человека, почечная недостаточность или от легкой до умеренной печеночной недостаточности. Однако стабильные уровни бикалутамида у японцев выше, чем у белых людей.
 бикалутамид (S) -бикалутамид глюкуронид (R) -гидроксибикалутамид (R) -гидроксибикалутамид глюкуронид глюкуронизация через UGT1A9 глюкуронидирование33T>через <5349>UG8ylation 3 через <2706YP>3 Эта диаграмма показывает основные метаболические пути, участвующие в метаболизме бикалутамида у людей. |
Бикалутамид представляет собой рацемическую смесь, состоящую из равных пропорций энантиомеров (R) -бикалутамида (правовращающего ) и (S) -бикалутамида (левовращающего ). Его систематическое название (IUPAC ) представляет собой (RS) -N- [4-циано-3- (трифторметил) фенил] -3 - [(4-фторфенил) сульфонил] -2 - гидрокси-2-метилпропанамид. Соединение имеет химическую формулу C 18H14F4N2O4S, молекулярную массу 430,373 г / моль и представляет собой мелкодисперсный порошок от белого до почти белого цвета.
Константа кислотной диссоциации (pKa ') бикалутамида составляет 12. Это высоко липофильное соединение (log P = 2,92). При 37 ° C (98,6 ° F), или нормальная температура человеческого тела, бикалутамид практически нерастворим в воде (4,6 мг / л), кислоте (4,6 мг / л при pH 1) и щелочь (3,7 мг / л при pH 8). В соответствующих растворителях он слабо растворим в хлороформе и абсолютном этаноле, мало растворим в метаноле и свободно растворим в ацетон и тетрагидрофуран.
Бикалутамид представляет собой синтетическое и нестероидное соединение, которое было производным от флутамид. Это бициклическое соединение (имеет два кольца ) и может быть классифицировано как анилид (N- фенил амид ) или анилин, ди арил пропионамид и толуидид.
НПВП первого поколения, включая бикалутамид, флутамид и нилутамид, все являются синтетическими нестероидными производными анилида и структурными аналогами друг друга. Бикалутамид представляет собой диарилпропионамид, флутамид представляет собой моноарилпропионамид, а нилутамид представляет собой гидантоин. Бикалутамид и флутамид, хотя и не нилутамид, также могут быть классифицированы как толуидиды. Все три соединения имеют общие 3- трифторметил анилин. Блулутамид представляет собой моди добавленную флутамида, в которой представлен фрагмент 4- фтор фенил сульфонил, нитрогруппа в исходном фенильном кольце заменена на цианога. Топилутамид, также известный как флуридил, представляет собой еще один NSAA, который структурно связан с NSAA первого поколения, но, в отличие от них, не используется при лечении рака простаты, а вместо этого используется исключительно в качестве местного антиандрогена при лечении типом облысения.
Химические структуры НПВП первого поколения
Бикалутамид
Второе поколение NSAA энзалутамид и апалутамид были производными и являются аналогами NSAA первого поколения, в то время как другой NSAA второго поколения, даролутамид, считаются структурно отличными и химически не созданными другими NSAA . Энзалутамид представляет собой модификацию бикалутамида, в которой межцикловая сшивающая цепь была изменена и циклизована в 5,5-ди метил -4- оксо -2- тиоксо имидазолидин фрагмент. В апалутамиде 5,5-диметильные группы имидазолидинового кольца энзалутамида циклизуются с образованием вспомогательного циклобутанового кольца, и одно из его фенильных колец заменяется пиридиновым кольцом.
Химические структуры второго поколения НПВППервые нестероидные андрогены, арилпропионамиды, были обнаружены посредством структурной конструкции бикалутами. В отличие от бикалутамида (который является чисто антиандрогенным), эти соединения проявляют тканеселективные андрогенные эффекты и были классифицированы как селективные модуляторы рецепторов андрогенов (SARM). Свинец SARM эта серия включает ацетотиолутамид, энобосарм (остарин; S-22) и андарин (ацетамидоксолутамид или андроксолутамид; S-4). Они очень близки по структуре к бикалутамиду, с ключевыми отличиями в том, что линкер-сульфон бикалутамида был заменен группой простой эфира или тиоэфира, чтобы придать агонизму AR, а 4-атом фтора соответствующего фенильного кольца был замещен ацетамидо или цианогруппой для устранения реакционной способности в положении.
Химические структуры арилпропионамида SARMНесколько радиоактивно меченных производных бикалутамида были разработаны для потенциального использования в радиоиндикаторов в медицинской визуализации. К ним относятся [F] бикалутамид, 4- [Br] бромбикалутамид и [Br] бромтиобикалутамид. Было обнаружено, что последнее два сильное повышенное сродство к AR по сравнению с бикаутамидом. Однако ни один из агентов не был испытан на людях.
5N-бикалутамид, или 5-азабикалутамид, является незначительной структурной модификацией бикалутамида, который действует как обратимый ковалентный антагонист AR и имеет примерно в 150 более высокое сродство к AR и примерно в 20 раз большее функциональное ингибирование AR по сравнению с бикалутами. Одним из наиболее эффективных антагонистов AR, которые были разработаны, исследуются на предмет возможного использования в лечении антиандроген-стабильного рака простаты.
Число о химическом синтезе бикалутамида были опубликованы в литературе. Процедуру первого метода лечения бикалутамида можно увидеть ниже.
Синтез бикалутамида   Где исходным материалом является 4-циано-3- (трифторметил) анилин (также известный как 4-амино -2- (трифторметил) бензонитрил), DMA - это диметилацетамид, mCPBA - это мета-хлорпероксибензойная кислота. |
Бикалутамид, а также все другие продаваемые в настоящее время NSAA были получены в результате структурной модификации флутамида, который сам был установлен синтезирован как бактериостатический агент в 1967 году в Schering Plough Corporation, и продемонстрировано случайно было обнаружено, что он обладает антиандрогенными свойствами. деятельность. Бикалутамид был открыт Такером и его коллегами из Imperial Chemical Industries (ICI) в 1980-х годах и был выбран для разработки из группы, насчитывающей более 2000 синтезированных соединений. Впервые он был запатентован в 1982 г. и впервые был опубликован в научной литературе в июне 1987 г.
Бикалутамид впервые был изучен в рамках фазы I клинических испытаний в 1987 году, и результаты первого фазы II клинического исследования рака простаты были опубликованы в 1990 году. Фармацевтическое подразделение ICI было выделено в независимую компанию под названием Zeneca в 1993 году, в апреле и мае 1995 года Zeneca (ныне AstraZeneca, после слияния с Astra AB в 1999 году) начала предварительного маркетинга бикалутамида для лечения рака простаты в США . Впервые он был запущен в UK в мае 1995 года, а был одобрен USFDA 4 октября 1995 года для лечения рака простаты в дозировке 50 мг / день в комбинации с аналогом GnRH.
После его введения для использования в комбинации с аналогом GnRH, бикалутамидом был разработан как монотерапия в дозировке 150 мг / В конце 1990-х годов и начале 2000-х годов в Европе, Канаде и других странах. Это применение бикалутамида также рассматривалось FDA в США в 2002 году, но в итоге не было одобрено в этой стране. В Японии лицензирован бикалутамид в дозировке 80 мг / день отдельно или в комбинации с аналогом GnRH для лечения рака простаты. Уникальная доза бикалутамида 80 мг, используемая в Японии, была выбрана для разработки в этой стране на основании наблюдаемых фармакокинетических различий с бикалутамидом у японских мужчин.
После отрицательных результатов монотерапии бикалутамидом для LPC в исследовании EPC одобрение бикалутамида для использования специально для лечения LPC было отозвано в некоторых странах, включая (Октябрь 2003 года) и несколько других европейских стран и Канады (в августе 2003 года). Кроме того, США и Канада категорически не рекомендуют использовать бикалутамид в дозе 150 мг / день по показанию. Препарат эффективен, остается одобренным и приветствовать за лечение LAPC и mPC, с другой стороны.
Патентная защита Срок годности бикалутамида истек в США в марте 2009 г., и представлен стал доступ в виде генерика по значительно сниженной цене.
Бикалутамид был четвертым антиандрогеном (и третьим NSAA ) для лечения рака простаты, после SAACPA в 1973 г. и NSAA флутамида в 1983 г. (1989 г. в США ) и нилутамид в 1989 г. (1996 г. в США ). За ним последовали абиратерона ацетат в 2011 году, энзалутамид в 2012 году, апалутамид в 2018 году и даролутамид в 2019 году, а также могут следовать находящиеся в разработке препараты, такие как проксалутамид и севитеронел.
Бикалутамид - это генерическое название препарата на английском и французском языках и его МНН, США, USP,БАН, DCF, AAN и JAN. Он также упоминается как бикалутамид на латыни, бикалутамида на испанском и португальском, бикалутамид на немецком языке и бикалутамид на русском и других славянских языках. Префикс «бика-» соответствует тому факту, что бикалутамид является бициклическим соединением, а суффикс «-лутамид» является стандартным суффиксом для NSAA . Бикалутамид известен под своим прежним развитием ICI -176 334.
Бикалутамид продается компанией AstraZeneca в форме таблеток для перорального применения торговых марок Casodex, Cosudex, Calutide, Calumid и Kalumid во многих странах. Он также продается под торговыми марками Bicadex, Bical, Bicalox, Bicamide, Bicatlon, Bicusan, Binabic, Bypro, Calutol и Ormandyl среди других в разных странах. Препарат продается под большим количеством генерических торговых наименований, таких как Апо-Бикалутамид, Бикалутамид Аккорд, Бикалутамид Актавис, Бикалутамид Блюфиш, Бикалутамид Каби, Бикалутамид Сандоз и Бикалутамид Тева. Комбинированный препарат бикалутамида и гозерелина продается компанией AstraZeneca в Австралии и Новой Зеландии под торговой маркой ZolaCos-CP.
Бикалутамид не является патентом и доступен в виде дженерика. и его стоимость невысока по сравнению с другими аналогичными лекарствами (от 10 до 15,44 долларов США за 30-дневный запас таблеток по 50 мг один раз в день). Торговая марка Casodex стоит 556,17 долларов США за 30-дневный запас таблеток по 50 мг один раз в день по состоянию на 2017 год. В отличие от бикалутамида, новый энзалутамид NSAA все еще запатентован, а для этого он стал значительно дороже по сравнению (7450 долларов США за 30-дневную поставку по состоянию на 2015 г).).
Патентная защита всех трех NSAA первого поколения Срок годности истек, и флутамид, и бикалутамид доступны в виде недорогих генериков. С другой стороны, нилутамид всегда был слабым третьим конкурентом флутамида и бикалутамида, и в связи с этим фактом он не разрабатывался как дженерик и доступ только под торговой маркой Ниландрон, по крайней мере, в США.
Бикалутамид значительно дешевле, чем аналоги GnRH, несмотря на то, что некоторые из них не были запатентованы много лет, по сообщениям (в 2013 г.), как правило, стоят от 10 000 до 15 000 долларов США в год (или около 1000 долларов США в месяц) на лечение.
Продажи бикалутамида (как Касодекс) во всем мире достигли пика 1,3 миллиарда долларов США в 2007 году, и был описан как лекарство с «миллиардом» долларов в год »до потерь своей патентной защиты, начиная с 2007 года. В 2014 году, несмотря на введение абиратерона ацетата в 2011 году и энзалутамида в 2012 году, бикалутамид по-прежнему оставался наиболее часто назначаемым препаратом в лечении метастатического устойчивого к кастрации рака простаты (mCRPC). Более того, несмотря на то, что на него распространяется патент, бикалутамид по-прежнему приносит AstraZeneca объем продаж в несколько сотен миллионов в год. Общие мировые продажи торговой марки Casodex составили 13,4 миллиарда долларов США на конец 2018 года.
| Год | Продажи | Год | Продажи | Год | Продажи | Год | Продажи | Год | Продажи | Год | Продажи | Год | Продажи | Год | Продажи |
|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|
| 1995 | ~ $ 15 млн | 1998 | 245 миллионов долларов | 2001 | 569 миллионов долларов | 2004 | $1012m | 2007 * | 1335 млн долл. | 2010 | 579 млн долл. | 2013 | 376 млн долл. | 2016 | 247 млн долл. |
| 1996 | 109 млн | 1999 | 340 млн долл. | 2002 | 644 млн долл. | 2005 | 1123 млн долл. | 2008 | 1258 млн долл. | 2011 | 550 млн долл. | 2014 | 320 млн долл. | 2017 | 215 млн долл. |
| 1997 | 200 долл. США м | 2000 | 433 млн долл. | 2003 | 854 млн долл. | 2006 | 1206 млн долл. | 2009 | 844 млн | 2012 | 454 млн долл. | 2015 | 267 млн долл. | 2018 | 201 млн долл. |
| Облигации: Первая доступность универсального (*) была в 2007 году. Общий объем продаж на конец 2018 года составил 13,4 миллиарда долларов. Источники: | |||||||||||||||
В период с января 2007 г. по декабрь 2009 г. (период в три года) в США было выписано 1 322 143 рецепта на бикалутамид, или около 400 000 рецептов в год. В то время на бикалутамид приходилось около 87,2% рынка NSAA, на флутамид - 10,5% и на нилутамид - 2,3%. Примерно 96% рецептов бикалутамид были выписаны по диагностическим кодам, которые четко указывали на новообразование. Около 1200, или 0,1% рецептов на бикалутамид, были выписаны педиатрическим пациентом (возраст 0–16).
Бикалутамид является лекарством, отпускаемым по рецепту. Он не является конкретно контролируемым веществом ни в какой стране и, следовательно, не является запрещенным наркотиком. Однако производство, продажа, распространение и хранение рецептурных лекарств по-прежнему подпадают под правовое регулирование во всем мире.
Бикалутамид изучался в сочетании с ингибиторами 5α-редуктазы финастеридом и дутастеридом при раке простаты. Он также был изучен в комбинации с ралоксифеном, селективным модулятором рецептора эстрогена (SERM), для лечения рака простаты. Бикалутамид был протестирован для лечения AR -положительного ER/PR-отрицательного местнораспространенного и метастатического рака груди у женщин в рамках исследования фазы II по этому показанию. Энзалутамид также исследуется для лечения этого типа рака. Бикалутамид также изучался в клинических испытаниях фазы II для рака яичников у женщин.
Бикалутамид изучался в лечении доброкачественной гиперплазии простаты (ДГПЖ) у женщин. 24-недельное испытание с участием 15 пациентов при дозировке 50 мг / день. Объем простаты уменьшился на 26% у пациентов, принимавших бикалутамид, и симптомы раздражения мочевыводящих путей значительно снизились. Напротив, исследования пиковой скорости потока мочи и давления потока мочи не различались значительно между бикалутамидом и плацебо. Уменьшение объема предстательной железы, достигнутое с помощью бикалутамида, было сопоставимо с уменьшением наблюдаемым ингибитором 5α-редуктазы финастеридом который одобрен для лечения ДГПЖ. Болезненность груди (93%), гинекомастия (54%) и сексуальная дисфункция (60%) были зарегистрированы как побочные эффекты бикалутамида в дозировке, использованной в исследовании, хотя прекращения лечения из-за побочных эффектов не произошло, и сексуальное функционирование сохранялось. у 75% пациентов.
A фаза III клиническое испытание бикалутамида в комбинации с этинилэстрадиол -содержащим комбинированным пероральным контрацептивом для лечения тяжелого гирсутизма у женщин с СПКЯ был завершен в Италии в 2017 году под контролем Итальянского агентства по лекарственным средствам (AIFA).
Антиандрогены были предложены для лечения COVID-19 у мужчин, и с мая 2020 года бикалутамид в высоких дозах проходит II фазу клинических испытаний для этой цели.
Бикалутамид может использоваться для лечения гиперандрогении и связанной с ним вторичной доброкачественной гиперплазии предстательной железы до гиперадренокортицизм (вызванный чрезмерным содержанием андрогенов надпочечников) у самцов хорьков . Однако он официально не оценивался в контролируемых исследованиях с этой целью.
