Войти
 | |
 | |
| Клинические данные | |
|---|---|
| Произношение | , |
| Торговые наименования | Альдактон, Спиратин, Верошпирон многие другие ; комбинации: альдактазид (+ HCTZ ), альдактид (+ HFMZ ), альдактазин (+ алтизид ), другие |
| другие имена | SC-9420; NSC-150339; 7α-ацетилтиоспиролактон; 7α-Ацетилтио-17α-гидрокси-3-оксопрегн-4-ен-21-карбоновая кислота γ-лактон |
| AHFS / Drugs.com | Монография |
| MedlinePlus | a682627 |
| Данные лицензии | |
| Беременность. категория |
|
| Способы введения. | Внутрь, для местного применения |
| Класс препаратов | Антиминералокортикоид ; Стероидные антиандрогены |
| Код ATC | |
| Правовой статус | |
| Правовой статус | |
| Фармакокинетические данные | |
| Биодоступность | 60–90% |
| Связывание с белками | Спиронолактон: 88% (с альбумином и AGP ). Канренон: 99,2% (до альбумина) |
| Метаболизм | Печень, другие:. • Деацетилирование через CES. • S- Оксигенация через FOM. • S- Метилирование через TMT. • Детиоацетилирование. • Гидроксилирование через CYP3A4. • Лактон гидролиз через PON3 ) |
| Метаболиты | 7α-TS, 7α-TMS, 6β-OH-7α-TMS, канренон, другие. (все три активные) |
| Период полувыведения | Спиронолактон: 1,4 часа. 7α-TMS : 13,8 часа. 6β- OH-7α-TMS : 15,0 часов. Канренон : 16,5 часов |
| Экскреция | Моча, желчь |
| Ид ентификаторы | |
Название IUPAC
| |
| Номер CAS | |
| PubChem CID | |
| IUPHAR / BPS | |
| DrugBank | |
| ChemSpider | |
| UNII | |
| KEGG | |
| ChEBI | |
| ChEMBL |
|
Панель управления CompTox (EPA <74960>DT186  | |
| ECHA InfoCard | 100.000.122 |
| Химические и физические данные | |
| Формула | C24H32O4S |
| Молярная масса | 416,58 г · моль |
| 3D-модель (JSmol ) | |
| Температура плавления | от 134 до 135 ° C (от 273 до 275 ° F) |
УЛЫБКА
| |
ИнХИ
| |
Спиронолактон, продается под торговойкой Альдактон среди о то есть лекарство, которое в основном используется для лечения накопления жидкости из-за сердечной недостаточности, рубцевания печени или болезнь почек. Он также используется для лечения высокого кровяного давления, низкого уровня калия в крови, который не улучшается при добавках, раннем половом созревании у мальчиков., угри и чрезмерный рост волос у женщин, и как часть терапии трансгендерными гормонами у трансгендерных женщин. Спиронолактон принимается внутрь.
Общие побочные эффекты электролитные нарушения, особенно высокий уровень калия в крови, тошноту, рвоту, головную боль, сыпь и т. Д. снижение желания секса. Следует проявлять особую осторожность при проблемах с печенью или почками. Спиронолактон недостаточно изучен при беременности, и его не следует использовать для лечения высокого кровяного давления во время беременности. Это стероид, который имеет эффекты гормонов альдостерона и тестостерона и имеет некоторое количество блокирующих эффектов, подобных эстрогену. Спиронолактон относится к классу лекарственных средств, известных как калийсберегающие диуретики.
. Спиронолактон был открыт в 1957 году и был представлен в 1959 году. Он включен в Список основных лекарственных средств Всемирной организации здравоохранения. Он доступен в виде дженерика. В 2017 году это было 69-е место среди наиболее часто назначаемых в Штатах: было выписано более одногонадцати миллионов рецептов.
Спиронолактон используется в первую очередь для лечения сердечной недостаточности, отеков такие состояния, как нефротический синдром или асцит у людей с заболеванием печени, эссенциальной гипертонией, низким уровнем калия в крови, вторичный гиперальдостеронизм (например, при циррозе печени ) и синдром Конна (первичный гиперальдостеронизм). Чаще всего спиронолактон используется при лечении сердечной недостаточности. Сам по себе спиронолактон является слабым диуретиком, потому что он в первую очередь нацелен на дистальный нефрон (собирательный каналец ), где только небольшое количество натрия реабсорбируются, но его можно комбинировать с другими диуретиками для повышения эффективности. Классификация спиронолактона как «калийсберегающего диуретика» устаревшей. Спиронолактон также используется для лечения синдрома Барттера из-за его способности повышать уровень калия.
Спиронолактон обладает антиандрогенной активностью. По этой его часто используют для лечения различных состояний дерматологических состояний, в которых андрогены играют роль. Некоторые из этих применений включают акне, себорею, гирсутизм и облысение по типу у женщин. Спиронолактон является наиболее часто используемым препаратом для лечения гирсутизма в США. Высокие дозы спиронолактона, которые необходимы для значительного антиандрогенного действия, не рекомендуются мужчинам из-за высокого риска феминизации и других побочных эффектов. Спиронолактон также обычно используется для лечения симптомов гиперандрогении, например, вызванных синдромом поликистозных яичников, у женщин.
Хотя петлевые диуретики остаются препаратами первой линии для людей с сердечной недостаточностью, спиронолактон снижает как заболеваемость, так и смертность в ней исследованиях и важным средством для лечения жидкости. задержка, отек и симптомы сердечной недостаточности. Текущие рекомендации Американской кардиологической ассоциации заключаются в использовании спиронолактона у пациентов с сердечной недостаточностью II-IV классов по NYHA, у которых фракция выброса левого желудочка составляет менее 35%.
В рандомизированной оценке, в которой изучались люди с тяжелой застойной сердечной недостаточностью, было обнаружено, что у людей, получавших спиронолактон, относительный риск смерти 0,70 или общее снижение относительного риска на 30% по сравнению с группой плацебо, что указывает на значительную смерть и заболеваемость лекарством. У людей, участвовавших в исследовании, также было меньше симптомов сердечной недостаточности, и они реже госпитализировались. Аналогичным образом он продемонстрировал, что они недавно перенесли сердечный приступ и они получили выбросы менее 40%, у которых развиваются симптомы, соответствующие сердечной недостаточности, или у которых в анамнезе сахарный диабет. Спиронолактон следует считать хорошим дополнительным агентом, особенно для тех пациентов, которые еще не оптимизированы для ингибиторов АПФ и бета-блокаторов. Следует отметить недавнее рандомизированное двойное слепое исследование спиронолактона у пациентов с симптоматической недостаточностью с «сохраненной» фракцией выброса (т. Е.>45%) не обнаружило снижение смертности от сердечно-сосудистых событий, прерывания остановки сердца или госпитализации при сравнении спиронолактона до плацебо.
Рекомендуется рассматривать альтернативы спиронолактону, если сывороточный креатинин больше 2,5 мг / дл (221 мкмоль / л) у мужчин или более 2 мг / дл (176,8 мкмоль / л) у женщин, если скорость клубочковой фильтрации ниже 30 мл / мин или при концентрации калия в сыворотке более 5,0 мэкв / л, учитывая возможность побочных эффектов, подробно описанных в других разделах этой статьи. Дозы также следует корректировать в соответствии со степенью функции почек.
Согласно систематическому обзору, при сердечной недостаточности с сохраненной фракцией выброса, лечение спиронолактоном не улучшило исходы пациентов. Это основано на исследовании TOPCAT, посвященном этой проблеме, что среди тех, кто получал плацебо, частота отрицательных результатов составила 20,4% по сравнению с 18,6% случаев отрицательных результатов при применении спиронолактона. Однако, поскольку p-значение исследования составляло 0,14, а нескорректированное отношение рисков было 0,89 с 95% доверительным интервалом от 0,77 до 1, 04, это определяется, что обнаружение не имело статистической значимости. Отсюда вывод, что результаты лечения пациентов не улучшаются при использовании спиронолактона. Совсем недавно, когда образцов крови 366 пациентов в исследовании TOPCAT были проанализированы на наличие канренона (активного метаболита спиронолактона), в 30% образцов крови из России не было обнаруженных остатков канренон. Это привело к выводу, что результаты исследования TOPCAT в России не отражают фактический клинический опыт применения спиронолактона у пациентов с сохраненной фракцией выброса. Результаты исследования TOPCAT теперь считаются недействительными. Основные исследовательские исследования и другие известные кардиологи-исследователи теперь советуют врачам, которые лечат сердечную недостаточность с сохраненной фракцией выброса, рассмотреть возможность назначения спиронолактона в ожидании результатов двух многоцентровых исследований новых лекарств.
Благодаря антиандрогенным свойствам спиронолактон может вызывать своим действием. связаны с низким уровнем андрогенов и гипогонадизмом у мужчин. По этой причине мужчинам обычно не назначают спиронолактон дольше, чем на короткий период времени, например, при обострении сердечной недостаточности. Более новый препарат эплеренон был одобрен Управлением по контролю за продуктами и лекарствами США для лечения сердечной недостаточности и не обладает антиандрогенными эффектами спиронолактона. Таким образом, он гораздо больше подходит для мужчин, которым выбираются долгосрочные лекарства. Однако эплеренон может быть не таким, как спиронолактон или родственное ему лекарство канренон, в снижении смертности от сердечной недостаточности.
Клинические преимущества спиронолактона в качестве диуретика обычно проявляются только через 2–3 раза. дней после начала дозирования. Точно так же максимальный антигипертензивный эффект может не наблюдаться в течение 2–3 недель.
В отличие от некоторых диуретиков, при приеме спиронолактона нельзя назначать добавку калия, поскольку это может вызвать опасное повышение уровня калия в сыворотке, что приводит к и серьезные смертельные нарушения сердечного ритма.
Примерно у 1 из 100 человек с гипертонией повышен уровень альдостерона; у этих людей антигипертензивный эффект спиронолактона может превосходить комплексный комбинированный режим других антигипертензивных средств, поскольку он нацелен на первичную причину повышенного артериального давления. В Кокрановском обзоре обнаружены побочные эффекты при высоких дозах и незначительное влияние на кровяное давление при низких дозах людей с высоким кровяным давлением. Нет доказательств ориентированного на результат при любой дозе в этой группе.
Андрогены, такие как тестостерон и ДГТ, играют решающую роль в патогенезе из ряда дерматологических состояний, включая жирную кожу, угри, себорею, гирсутизм (чрезмерное количество лица / тела рост волос у женщин) и выпадение волос по мужскому типу (андрогенная алопеция). В доказательство этого, женщины с синдромом полной нечувствительности к андрогенам (CAIS) не производят кожного сала, не имеют прыщей и практически не имеют тела, лобка., или подмышечные волосы. Кроме того, мужчины с врожденной недостаточностью 5α-редуктазы типа II, 5α-редуктаза является ферментом, который значительно усиливает андрогенные эффекты тестостерона на коже, почти не имеют прыщей или отсутствуют, скудные волосы на лице, меньше волос на теле и, какается, отсутствие случаев выпадения волос по мужскому типу. И наоборот, гиперандрогенизм у женщин, например, из-за синдрома поликистозных яичников (СПКЯ) или врожденной гиперплазии надпочечников (CAH), обычно ассоциируется с акне и гирсутизмом как а также вирилизация (маскулинизация) в целом. Всоответствии с вышеизложенным, антиандрогены высокоэффективны при лечении вышеупомянутых андрогензависимых состояний кожи и волос.
антиандрогенной активностью спиронолактона, он может быть эффективным при обращении прыщей у женщин. Кроме того, спиронолактон уменьшает количество кожного сала, которое естественным образом вырабатывается в коже. Хотя это и не является основной помощью, способность спиронолактона помогала при проблемной коже и акне является одним из полезных побочных эффектов и оказалась успешной. Часто женщинам, которые лечат акне, назначают спиронолактон в сочетании с противозачаточными таблетками. Наблюдались положительные результаты при этих двух препаратах, хотя эти результаты наблюдались в течение трех месяцев. Сообщалось, что спиронолактон при достаточно высоких дозах приводит к уменьшению угревой сыпи на 50–100%. Для ответа на лечение обычно требуется от 1 до 3 месяцев в случае акне и до 6 месяцев в случае гирсутизма. Во избежание рецидива симптомов обычно требуется постоянная терапия. Спиронолактон обычно используется при лечении гирсутизма у женщин и считается антиандрогеном первой линии при показании. Спиронолактон можно использовать для лечения облысения по женскому типу (облысения на коже головы у женщин). Существуют предварительные доказательства низкого качества, подтверждающие его использование по этому показанию. Несмотря на очевидную эффективность, не все случаи облысения по женскому типу зависит от андрогенов.
Антиандрогены, такие как спиронолактон, являются специфическими для мужчин тератогенами, которые могут феминизировать мужские плоды из-за их антиандрогенным эффектом. По этой причине рекомендуется использовать антиандрогены для лечения женщин репродуктивного возраста в сочетании с адекватной контрацепцией. Для этой цели обычно используются оральные контрацептивы, содержащие эстроген и прогестин. Более эффективные оральные контрацептивы сами по себе являются функциональными антиандрогенами и независимо от друга эффективны при лечении андроген-зависимых состояний кожи и волос, и, следовательно, могут повысить эффективность антиандрогенов при таких состояниях.
Спиронолактон обычно не применяют. используется у мужчин для лечения андроген-зависимых дерматологических состояний из-за его феминизирующих побочных эффектов, но он также эффективен при таких показаниях у мужчин. Например, сообщалось, что спиронолактон уменьшает симптомы акне у мужчин. Дополнительным примером является полезность спиронолактона в качестве антиандрогена для трансгендерных женщин.
Местное применение спиронолактон также оказалось эффективным при лечении акне. В результате в Италии для лечения акне и гирсутизма в начале 1990-х годов стали доступны фармацевтические препараты для местного применения, содержащие 2% или 5% спиронолактона. Продукция была прекращена в 2006 году, когда кремы были добавлены в список допинговых веществ приказом Министерства здравоохранения в том же году.
Спиронолактон, Ингибитор 5α-редуктазы финастерид и нестероидный антиандроген флутамид, по-видимому, имеют одинаковую эффективность при лечении гирсутизма. Однако некоторые клинические исследования показали, что эффективность спиронолактона при гирсутизме выше, чем у финастерида, но меньше, чем у флутамида. Комбинация спиронолактона с финастеридом более эффективна для лечения гирсутизма, чем одна, а комбинация спиронолактона с противозачаточными таблетками более эффективна, чем одна противозачаточная таблетка. Одно исследование показало, что спиронолактон или стероидный антиандроген ацетат ципротерона в сочетании с противозачаточными таблетками имели одинаковую эффективность при гирсутизме. Спиронолактон считается препаратом первой линии для лечения гирсутизма, финастерид и стероидный антиандроген ципротерона ацетат считаются препаратами второй линии, а флутамид больше не рекомендуется при гирсутизме из-за токсичности для печени. Нестероидный антиандроген бикалутамид является альтернативой флутамиду с повышенной безопасностью.
Комбинация спиронолактона с противозачаточными таблетками при лечении угрей, по-видимому, имеет аналогичную эффективность, как и только противозачаточные таблетки. и комбинация противозачаточных таблеток с ацетатом ципротерона, флутамидом или финастеридом. Однако это было основано на доказательствах низкого или очень низкого качества. Спиронолактон может быть более эффективным при лечении прыщей, чем противозачаточные таблетки, а комбинация спиронолактона с противозачаточными таблетками может иметь большую эффективность от прыщей, чем любая из них по отдельности. Кроме того, некоторые клинические исследования показали, что флутамид более эффективен, чем спиронолактон, при лечении акне. В одном исследовании флутамид уменьшил количество прыщей на 80% вобзор 2019 года обнаружил недостаточно доказательств того, что спиронолактон вызывает врожденные дефекты у людей.. Однако не было также достаточных доказательств, чтобы быть уверенным, что это не так.
Спиронолактон относительно безопасен при острой передозировке. Симптомы после острая передозировка спиронолактоном сонливость, спутанность сознания, макулопапулезную или эритематозную сыпь, тошноту, рвота, головокружение и диарея. В редких случаях у лиц с тяжелым заболеванием печени может наблюдаться гипонатриемия, гиперкалиемия или печеночная кома. Однако эти побочные реакции маловероятны в случае острой передозировки. Гиперкали может возникнуть после передозировки спиронолактона, особенно у людей с сниженной функцией почек. Спиронолактон был изучен при приеме самого высокого пероральных доз до 2400 мг в день в клинических испытаниях. Его пероральная средняя летальная доза (LD 50) составляет более 1000 мг / кг для мышей, крыс и кроликов.
Специфического антидота не существует. при передозировке спиронолактоном. Лечение может состоять из индукции рвоты или опорожнения желудка посредством промывания желудка. Лечение передозировки спиронолактона поддерживает цель поддержания гидратации, электролитного баланса и жизненно важных функций. Людям с нарушением функций почек или гиперкалиемией отменить спиронолактон.
Спиронолактон часто повышает уровень калия в сыворотке крови и может вызвать гиперкалиемию, очень тяжелое состояние. Поэтому людям, принимающим это лекарство, рекомендуется избегать добавок калия и заменителей калийных удобрений. Врачи должны внимательно следить за уровнем калия, как у мужчин, так и у женщин, которые используют спиронолактон в качестве мочегонного средства, особенно в течение первых двенадцати месяцев, когда дозировка увеличивается. Врачи также могут быть порекомендовать некоторым ограничить потребление продуктов, богатых калием. Однако недавние данные свидетельствуют о том, что у здоровых молодых женщин, принимающих спиронолактон от прыщей, нет необходимости в контроле калия, так и в ограничении его потребления с пищей. Спиронолактон вместе с триметопримом / сульфаметоксазолом увеличивает вероятность гиперкалиемии, особенно у пожилых людей. Часть триметоприма предотвращает экскрецию в дистальных канальцах нефрона.
Сообщалось, что спиронолактон индуцирует ферменты CYP3A4 и некоторые UDP- глюкуронозилтрансферазы (UGT), которые могут приводить к взаимодействм с различными лекарствами. Однако также сообщалось, что метаболиты спиронолактона необратимо ингибируют CYP3A4. В любом случае было обнаружено, что спиронолактон снижает биодоступность перорального эстрадиола, что может быть связано с индукцией метаболизма эстрадиола через CYP3A4. Также было обнаружено, что спиронолактон ингибирует UGT2B7. Спиронолактон может также иметь множество других взаимодействий, чаще всего с другими сердечными препаратами и лекарствами от кровяного давления, например, дигоксином.
солодкой, который обладает непрямой минералокортикоидной активностью, ингибирует метаболизм минералокортикоидов. обнаружено, что он подавляет антиминералокортикоидные эффекты спиронолактона. Кроме того, было добавлено, что добавление солодки к спиронолактону снижает антиминералокортикоидные побочные эффекты спиронолактона у женщин, леченных по поводу гиперандрогении, и, следовательно, солодка может уменьшить эти побочные эффекты у женщин, получавших спиронолактон в качестве антиандрогена, беспокоит их. На противоположном конце спиронолактон полезен для лечения вызванной солодкой гипокалиемии. Аспирин и другие нестероидные противовоспалительные препараты (НПВП) были обнаружены, чтобы ослабить диурез и натрийурез, вызванный спиронолактоном, но не повлиять на его антигипертензивный эффект.
Некоторые исследования показали, что спиронолактон может влиять на эффективность лечения антидепрессантами. Считается, что лекарство действует как антиминералокортикоид, что оно может снизить эффективность некоторых антидепрессантов за счет вмешательства в нормализацию оси гипоталамус-гипофиз-надпочечник и за счет повышения уровня глюкокортикоидов. например кортизол. Однако исследования опровергают эту гипотезу и предполагают, что спиронолактон действительно может иметь антидепрессивное действие, например, исследования, показывающие антидепрессантоподобные эффекты спиронолактона у животных.
7α- Тиометилспиронолактон, основная активная форма спиронолактона. На его долю приходится около 80% калийсберегающего действия спиронолактона. 
Канренон, вторая основная активная форма спиронолактона. На его долю приходится от 10 до 25% калийсберегающего действия спиронолактона. Фармакодинамика спиронолактона характеризуется высокой антиминералокортикоидной активностью, умеренной антиандрогенной активностью и ингибированием стероидогенных других более слабых активностей второстепенных активностей. Спиронолактон является пролекарством, поэтому большая часть его действия фактически опосредована его различными активными метаболитами. Основными активными формами спиронолактона являются 7α-тиометилспиронолактон (7α-TMS) и канренон (7α-дестхиоацетил-δ- спиронолактон).
Спиронолактон мощный антиминералокортикоид. То есть он является антагонистом минералокортикоидного рецептора (MR), биологической мишенью минералокортикоидов, например альдостероном и 11-дезоксикортикостерон. Блокируя MR, спиронолактон подавляет действие минералокортикоидов в организме. Антиминералокортикоидная активность спиронолактона определяет его терапевтическую эффективность при лечении отека, высокого кровяного давления, сердечной недостаточности, гиперальдостеронизма, и асцит, вызванный циррозом. Он также отвечает за многие побочные эффекты спиронолактона, такие как частое мочеиспускание, обезвоживание, гипонатриемия, низкое кровяное давление, утомляемость, головокружение, метаболический ацидоз, снижение функции почек и риск гиперкалиемии. Из-за антиминералокортикоидной активности спиронолактона уровни альдостерона значительно повышаются под действием лекарств, что, вероятно, отражает лечение организма поддержкой гомеостаз.
. Спиронолактон является умеренным антиандрогеном. То есть это антагонист рецептора андрогенов (AR), биологическая мишень андрогенов, таких как тестостерон и дигидротестостерон ( DHT). Блокируя AR, спиронолактон подавляет действие андрогенов в организме. Антиандрогенная активность спиронолактона в основном отвечает за его терапевтическую эффективность при лечении андроген-зависимых состояний кожи и волос, таких как угри, себорея, гирсутизм и облысение и гиперандрогенизм у женщин, преждевременное половое созревание у мальчиков с тестотоксикозом, и как компонент терапии феминизирующим гормоном для трансгендерных женщин. Он также в первую очередь ответственен за некоторые из его побочных эффектов, таких как болезненность груди, гинекомастия, феминизация и демаскулинизация у мужчин. Блокада передачи сигналов в груди подавляет действие эстрогенов в этой ткани. Хотя спиронолактон полезен в качестве антиандрогена у женщин, у которых уровень тестостерона низкий по сравнению с мужчинами, он описывается как обладающий относительно слабой антиандрогенной активностью.
Спиронолактон является слабым ингибитором стероидогенеза. То есть он ингибирует стероидогенные ферменты или ферменты, участвующие в производстве стероидных гормонов. Было обнаружено, что спиронолактон и / или его метаболиты in vitro слабо ингибируют широкий спектр стероидогенных ферментов, включая фермент расщепления боковой цепи холестерина, 17α -гидроксилаза, 17,20-лиаза, 5α-редуктаза, 3β-гидроксистероиддегидрогеназа, 11β-гидроксилаза, 21 -гидроксилаза и альдостерон-синтаза (18-гидроксилаза). Однако, хотя очень высокие дозы спиронолактона могут значительно снизить уровень стероидных гормонов у животных, спиронолактон показал смешанные и противоречивые эффекты на уровнях стероидных гормонов в клинических исследованиях, даже в высоких клинических дозах. В любом случае, распространяются стероидные гормонов, включая тестостерон и кортизол, обычно не изменяются спиронолактоном у людей, что частично может быть связано с компенсаторной активацией их синтез. Слабое подавление стероидогенеза спиронолактоном может в некоторой степени его организма антиандрогенной эффективности и может объяснять его побочный эффект в виде нарушений менструального цикла у женщин. Однако его ингибирование синтеза, вероятно, клинически несущественно.
В некоторых исследованиях было обнаружено, что спиронолактон повышает уровень эстрадиола, эстрогена, хотя многие другие исследования показали не обнаружил изменений уровня эстрадиола.Механизм того, как спиронолактон увеличивает уровни эстрадиола, неясен, но он может активировать ингибирование инактивации эстрадиола в эстрон и усиление периферического преобразования тестостерона в эстрадиол. Примечательно, что in vitro было обнаружено, что спиронолактон действует как слабый ингибитор 17β-гидроксистероиддегидрогеназы 2, фермента, который участвует в превращении эстрадиола в эстрон. Повышенные уровни эстрадиола со спиронолактоном могут быть связаны с сохранением плотности костей и с его побочными эффектами, такими как болезненность груди, увеличение груди и гинекомастия у женщин и мужчин.
В ответ на антиминералокортикоидная активность спиронолактона и в попытке гомеостаз выработка выработку альдостерона в коре надпочечников. Некоторые исследования показали, что уровни кортизола, глюкокортикоидного гормона, который также вырабатывается в коре надпочечников, также увеличиваются. Однако другие клинические исследования не показывают изменений уровня кортизола при приеме спиронолактона. Соответственно, спиронолактон не связан с эффектами или побочными эффектами обычных глюкокортикоидных препаратов.
Другие виды спиронолактона могут быть очень слабые взаимодействия с рецепторами эстрогена и прогестерона и агонизм рецептора прегнана X. Эти действия могут быть нарушены менструального цикла и груди побочным эффектом спиронолактона и его лекарственным воздействием соответственно.
Фармакокинетика спиронолактона изучена недостаточно, от части, потому что это старый препарат, который был разработан в 1950-х годах. Тем не менее, на протяжении десятилетий фармакокинетика спиронолактона была разделнена.
Уровни спиронолактона и его основных активных метаболитов после однократного перорального приема спиронолактона в дозе 100 мг у человека. 138>биодоступность спиронолактона при приеме внутрь составляет от 60 до 90%. Биодоступность спиронолактона и его метаболитов значительно возрастает (увеличение уровня на + 22–95%), когда спиронолактон принимает с пищей, хотя неясно, усиливает ли это терапевтические эффекты лекарства. Считается, что увеличение биодоступности происходит из-за ускорения растворения в желудке и абсорбции спиронолактона, а также из-за снижения метаболизма первого прохождения. Было обнаружено, что взаимосвязь между однократной дозой спиронолактона и уровнями канренона в плазме, основном активного метаболита спиронолактона, является линейной в диапазоне доз от 25 до 200 мг спиронолактона. Стабильные концентрации спиронолактона достигаются в течение 8-10 дней после начала лечения.
При местном применении спиронолактона наблюдается незначительное системное всасывание или его отсутствие.
Спиронолактон и его метаболит канренон сильно связываются с белками плазмы с процентным соотношением 88,0% и 99,2% соответственно. Спиронолактон эквивалентно связывается с альбумином и α1-кислотным гликопротеином, тогда как канренон связывается только с альбумином. Спиронолактон и его метаболит 7α-тиоспиронолактон проявляют очень низкое или незначительное сродство к глобулину, связывающему половые гормоны (SHBG). Соответственно, исследование лечения высокими дозами спиронолактона не обнаружило изменений в стероидсвязывающей способности, связанной с SHBG или кортикостероидсвязывающим глобулином (CBG), что позволяет предположить, что спиронолактон не вытесняет стероидные гормоны из их белков-носителей. Это противоречит широко распространенным утверждениям, что спиронолактон увеличивает уровень свободного эстрадиола, вытесняя эстрадиол из SHBG.
Спиронолактон, по-видимому, проникает через гематоэнцефалический барьер.
Метаболизм спиронолактона у людей. Канренон может быть дополнительно восстановлен (на ди-, тетра- и гексагидрогенизированные метаболиты), гидроксилирован и конъюгирован (например, глюкуронидированный ).спиронолактон быстро и интенсивно метаболизируется в печени при пероральном введении и имеет очень короткий конец период полувыведения 1,4 ч. Основными метаболитами спиронолактона являются 7α-тиометилспиронолактон (7α-TMS), 6β-гидрокси-7α-тиометилспиронолактон (6β-OH-7α-TMS) и канренон (7α-дестиоацетил-δ-спиронолактон). Эти метаболиты имеют гораздо более длительный период полувыведения, чем спиронолактон, - 13,8 часов, 15,0 часов и 16,5 часов. соответственно, и несут ответственность за терапевтическое действие лекарства. По существу, спиронолактон является пролекарством . 7α-тиометилированные метаболиты спиронолактона не были известны в течение многих лет, и первоначально считалось, что к анренон является основным активным метаболитом лекарства, но последующие исследования идентифицировали 7α-TMS в качестве основного метаболита. Другие известные, но более второстепенные метаболиты спиронолактона включают 7α-тиоспиронолактон (7α-TS), который является важным промежуточным продуктом для основных метаболитов спиронолактона, а также 7α-метилэтил сложного эфира спиронолактона и 6β-гидрокси-7α-метилэтилового эфира спиронолактона.
Спиронолактон гидролизован или деацетилирован по тиоэфиру положение C7α в 7α-TS посредством карбоксилэстеразы. После образования 7α-TS он S- оксигенируется флавинсодержащими монооксигеназами с образованием электрофильной сульфеновой кислоты метаболит. Этот метаболит участвует в ингибировании CYP450 спиронолактона, а также связывает ковалентно с другими белками. 7α-TS также S- метилирован в 7α-TMS, превращение, катализируемое тиол-S-метилтрансферазой. В отличие от родственного препарата эплеренон, спиронолактон не метаболизируется CYP3A4. Однако печеночный CYP3A4, вероятно, ответственен за 6β- гидроксилирование 7α-TMS в 6β-OH-7α-TMS. 7α-TMS также может быть гидроксилирован по положениям C3α и C3β. Спиронолактон детиоацетилирован в канренон. Наконец, C17 γ- лактон кольцо спиронолактона гидролизуется параоксоназой PON3. Первоначально предполагалось, что он гидролизуется PON1, но это произошло из-за загрязнения PON3.
| Соединение | Cmax (день 1) | Cмакс (день 15) | AUC (день 15) | t1/2 |
|---|---|---|---|---|
| спиронолактон | 72 нг / мл (173 нмоль / л) | 80 нг / мл (192 нмоль / л) | 231 нг • час / мл (555 нмоль • час / л) | 1,4 часа |
| Канренон | 155 нг / мл (455 нмоль / л) | 181 нг / мл (532 нмоль / л) | 2,173 нг • час / мл (6,382 нмоль • час / л) | 16,5 часов |
| 7α-TMS | 359 нг / мл (924 нмоль / л) | 391 нг / мл (1006 нмоль / л) | 2,804 нг • час / мл (7216 нмоль • час / л) | 13,8 часа |
| 6β-OH-7α-TMS | 101 нг / мл (250 нмоль / л) | 125 нг / мл ( 309 нмоль / л) | 1727 нг • час / мл (4269 нмоль • час / л) | 15,0 часов |
| Источники: См. Шаблон. | ||||
Большая часть спиронолактона выводится почками, в то время как минимальные количества обрабатываются желчью экскрецией.
Спиронолактон, также известный как 7α-ацетилтиоспиролактон, представляет собой стероидный 17α-спиролактон или, проще говоря, спиролактон. Его наиболее подходящим образом можно представить как производное прогестерона, которое само по себе также является мощным антиминералокортикоидом, в котором гидроксильная группа была замещена в положении C17α (как в 17α-гидроксипрогестероне ), ацетильная группа в положении C17β циклизована с гидроксильной группой C17α с образованием спиро 21- карбоновая кислота γ- лактон кольцо, и ацетильная тио группа была замещена у C7α позиция. Эти структурные модификации прогестерона придают повышенную оральную биодоступность и активность, сильную антиандрогенную активность и сильно снижают прогестагенную активность. Замена C7α, вероятно, отвечает за антиандрогенную активность спиронолактона или участвует в ней, поскольку 7α-тиопрогестерон (SC-8365), в отличие от прогестерона, является антиандрогеном с таким же сродством к AR, что и спиронолактон. Кроме того, замена C7α, по-видимому, ответственна за потерю прогестагенной активности и хорошей пероральной биодоступности спиронолактона, поскольку SC-5233, аналог спиронолактона без замены C7α, обладает сильной прогестагенной активностью, но очень слабой оральная биодоступность аналогична прогестерону.
Спиронолактон также известен под следующими эквивалентными химическими названиями:
 Прогестерон Спиролактон Канренон Спиронолактон Дроспиренон Спироренон  Химическая структура прогеста rone и спиролактоны (стероид-17α-спиролактоны). |
Спиролактон структурно тесно связан с другими клинически используемыми спиролактонами, такими как канренон, канреноат калия, дроспиренон и эплеренон, а также никогда не поступавшие на рынок спиролактоны SC-5233 (6,7-дигидроканренон; 7α-дестиоацетилспиронолактон), SC-8109 (19-нор-6,7-дигидроканренон), спироксазон, проренон (SC-23133), мексренон (SC-25152, ZK-32055), дициренон (SC-26304), спироренон (ZK-35973) и меспиренон (ZK -94679).
Были описаны и рассмотрены химические синтезы спиронолактона и его аналогов и производных.
натрийуретические эффекты прогестерона были продемонстрированы в 1955 году, а разработка спиронолактона как синтетического аналога антиминералокортикоида <596 Вскоре за этим последовал прогестерон. Спиронолактон был впервые синтезирован в 1957 году, был запатентован между 1958 и 1961 годами и впервые поступил в продажу в качестве антиминералокортикоида в 1959 году. Впервые о гинекомастии сообщалось при применении спиронолактона в 1962 году, и о его антиандрогенном действии. активность препарата была впервые описана в 1969 году. Это произошло вскоре после открытия в 1967 году, что гинекомастия является важным и основным побочным эффектом антагонистов AR. Спиронолактон был впервые изучен для лечения гирсутизма у женщин в 1978 году. С тех пор он стал наиболее широко используемым антиандрогеном по дерматологическим показаниям у женщин в Соединенных Штатах. Спиронолактон был впервые изучен как антиандроген у трансгендерных женщин в 1986 году и с тех пор получил широкое распространение для этой цели, особенно в Соединенных Штатах, где ацетат ципротерона недоступен.
Ранние пероральные таблетки спиронолактона показали плохую абсорбцию.. В конечном итоге состав был изменен на микронизированный состав с размером частиц менее 50 мкг, что привело к примерно 4-кратному увеличению эффективности.
Английский, Французский и родовое название лекарства - спиронолактон, и это его INN, USAN, USP, BAN, DCF и JAN. Его название - спиронолактон на латыни, спиронолактон на немецком, эспиронолактон на испанском и португальском и спиронолаттон на итальянском (который также является его DCIT ).
Спиронолактон также известен под кодовыми названиями SC-9420 и NSC-150339.
Спиронолактон продается под большим количеством торговых марок по всему миру. Основной торговой маркой спиронолактона является Aldactone. Другие важные торговые марки включают Aldactone-A, Berlactone, CaroSpir, Espironolactona, Espironolactona Genfar, Novo-Spiroton, Prilactone (ветеринарный ), Спиратин, Спиридон, Спирикс, Спироктан, Спиродерм (снято с производства), Спирогамма, Спирогексал, Спиролон, Спиролон, Спирон, Спиронолактон Актавис, Спиронолактон Орион, Спиронолактон Тева, Спиронолактон, Веритон, Вероноспирон, Уотеритарный препарат.
Спиронолактон также разработан в сочетании с множеством других лекарств, включа я включая гидрохлоротиазид в качестве альдактазида, с гидрофлуметиазидом в виде альдактида, лазилактона, лазилактона и спиромида, с альтизидом в виде альдактацина и альдактазуросемида 596>как Fruselac, с беназеприлом как Cardalis (ветеринарный), с метолазоном как Metolactone, с бендрофлуметиазидом как Sali-Aldopur, и с торасемидом как Dytor Plus, Torlactone и Zator Plus.
Спиронолактон широко продается во всем мире и доступен почти во всех странах, в том числе в Соединенных Штатах, Канада, Великобритания, другие европейские страны, Австралия, Новая Зеландия, Юг Африка, Центральная и Южная Америка и Восточная и Юго-Восточная Азия.
Всего 17,2 миллиона рецептов на спиронолактон в США с начала 2003 г. d на конец 2005 года. Только в 2016 году в Соединенных Штатах было выписано 12,0 миллионов рецептов на спиронолактон. В 2016 году это был 66-й по популярности препарат в США.
Спиронолактон изучался в высоких дозах при лечении доброкачественная гиперплазия простаты (ДГПЖ; увеличенная простата). Было обнаружено, что он лучше, чем плацебо, с точки зрения облегчения симптомов после трех месяцев лечения. Однако это не сохранялось после шести месяцев лечения, и к этому моменту улучшения практически исчезли. Более того, не наблюдалось различий между спиронолактоном и плацебо в отношении объемаостаточной мочи или размера простаты. Гинекомастия наблюдалась примерно у 5% людей. На основании этих результатов было сказано, что спиронолактон не имеет места в лечении аденомы простаты.
Спиронолактон изучался и использовался ограниченно при лечении рака простаты.
было обнаружено, что спиронолактон блокирует производство вируса Эпштейна-Барра (EBV) и других герпесвирусов человека, подавляя функцию белка EBV SM, который необходим для производства инфекционных вирусов. Было установлено, что этот эффект спиронолактона не зависит от его антиминералокортикоидного действия. Таким образом, спиронолактон или соединения на его основе могут дать новые противовирусные препараты с особым механизмом действия и ограниченной токсичностью.
Спиронолактон был изучен при лечении розацеа как у мужчин, так и у женщин.
Спиронолактон был изучен при фибромиалгии у женщин. Он также был изучен при нервной булимии у женщин, но не оказался эффективным.
