Войти
| Врожденная гиперплазия надпочечников | |
|---|---|
| Другие названия | CAH |
| Специальность | Эндокринология  |
| Симптомы | Чрезмерное мочеиспускание натрия, раннее, задержка полового созревания или отсутствие полового созревания |
| Обычное начало | До рождения |
| Продолжительность | Продолжительность |
| Лекарство | Глюкокортикоиды, минералокортикоиды, андрогены, эстрогены |
Врожденная гиперплазия надпочечников (CAH ) группа аутосомно-рецессивных заболеваний, характеризующихся нарушением синтеза кортизола (это точное определение, данное в Руководстве по клинической практике эндокринного общества от 2018 г.). ХАГ возникает в результате мутаций генов для ферментов, опосредующих биохимические этапы производства минералокортикоидов, глюкокортикоидов или половые стероиды из холестерина через надпочечники (стероидогенез ). Большинство из этих состояний связано с чрезмерным или недостаточным продуцированием половых стероидов и может изменить развитие первичных или вторичных половых признаков у некоторых пораженных младенцев, детей или взрослых.
CAH могут иметь различные формы. Клиническая картина каждой формы различна и в значительной степени зависит от основного ферментного дефекта, удержания его предшественников и дефицитных продуктов. Классические формы появляются в младенчестве, а неклассические - в позднем детстве. Проявление у пациентов с классическим ХАГ может быть далее подразделено на две формы: солевое истощение и простая вирилизация, в зависимости от того, присутствует или отсутствует дефицит минералокортикоидов, соответственно. Однако этот подтип часто не имеет клинического значения, потому что все пациенты в той или иной степени теряют соль, и клинические проявления могут перекрываться.
В 75% случаев в случаях тяжелой недостаточности ферментов, недостаточного производства альдостерона может привести к солевой недостаточности, нарушению нормального роста и потенциально смертельной гиповолемии и шоку. Пропущенный диагноз ХАГ потери соли связан с повышенным риском ранней неонатальной заболеваемости и смерти.
Основная особенность ХАГ у новорожденных девочек аномальное развитие наружных половых органов, которые имеют разную степень вирилизации. Согласно руководствам клинической практики, у новорожденных с двусторонними недоступными гонадами следует рассмотреть возможность обследования CAH. Если вирилизирующий ХАГ не может быть идентифицирован и вылечен, как мальчики, так и девочки могут подвергнуться быстрому постнатальному росту и вирилизации.
В дополнение к потере соли и простой вирилизирующей форме ХАГ диагностированная в младенчестве, существует также легкая или «неклассическая» форма, которая характеризуется различной степенью постнатального избытка андрогенов, но иногда протекает бессимптомно. Неклассическая форма может быть замечена в позднем детстве и может привести к ускоренному росту, преждевременному половому созреванию, акне и вторичному синдрому поликистозных яичников. У взрослых мужчин раннее облысение и бесплодие могут указывать на диагноз. Неклассическая форма характеризуется легким субклиническим нарушением синтеза кортизола, концентрация кортизола в сыворотке обычно нормальная.
Симптомы ХАГ различаются в зависимости от формы ХАГ и пол пациента. Симптомы могут включать:
из-за неадекватных минералокортикоидов :
Из-за избытка андрогенов:
из-за недостаточного количества андрогенов и эстрогенов:
Каждая форма CAH связан со специфическим дефектным геном. Наиболее распространенный тип (95% случаев) включает ген 21-гидроксилазы, который находится на 6p21.3 как часть комплекса HLA. Дефицит 21-гидроксилазы является результатом уникальной мутации с двумя последовательными высокогомологичными почти копиями, состоящими из активного гена (CYP21A2) и неактивного псевдогена (CYP21A1P). Мутантные аллели являются результатом рекомбинации между активным и псевдогенами (преобразование гена). Около 5% случаев ХАГ вызвано дефектами гена, кодирующего 11β-гидроксилазу, и, как следствие, дефицитом 11β-гидроксилазы. Другие, более редкие формы CAH вызваны мутациями в генах, включая HSD3B2 (3β-гидроксистероиддегидрогеназа 2), CYP17A1 (17α-гидроксилаза / 17,20-лиаза), CYP11A1 (P450scc; фермент расщепления боковой цепи холестерина), STAR (стероидогенный острый регуляторный белок ; StAR), CYB5A (цитохром b 5 ) и CYPOR (цитохром P450 оксидоредуктаза ; POR).
Дальнейшая изменчивость вносится степенью фермента неэффективность, вызванная специфическими аллелями, которые есть у каждого пациента. Некоторые аллели приводят к более тяжелой степени неэффективности ферментов. Как правило, тяжелая степень неэффективности вызывает изменения у плода и проблемы в пренатальной или перинатальной жизни. Более легкие степени неэффективности обычно связаны с чрезмерным или недостаточным действием половых гормонов в детстве или подростковом возрасте, тогда как легкие формы ХАГ препятствуют овуляции и фертильности у взрослых.
Младенцы женского пола с классическим ХАГ имеют неоднозначные гениталии из-за воздействия высоких концентраций андрогенов в утробе матери. ХАГ из-за дефицита 21-гидроксилазы является наиболее частой причиной неоднозначных гениталий у генотипически нормальных младенцев женского пола (44 + XX). Менее серьезно пораженные женщины могут иметь раннюю pubarche. У молодых женщин могут быть симптомы синдрома поликистозных яичников (олигоменорея, поликистоз яичников, гирсутизм ).
. Мужчины с классическим ХАГ обычно не имеют признаков ХАГ при рождении. проявляются гиперпигментацией из-за совместной секреции с меланоцитстимулирующим гормоном (МСГ) и возможного увеличения полового члена. Возраст мужчин с диагнозом ХАГ варьируется и зависит от степени альдостерона Дефицит. Мальчики с болезнью солевой недостаточности обращаются рано с симптомами гипонатриемии и гиповолемии. У мальчиков с болезнью, не связанной с солевым истощением, позже появляются признаки вирилизации.
При более редких формах ХАГ мужчины недостаточно маскулинизированы, а у женщин обычно нет признаков или симптомов при рождении.
Генетический анализ может быть полезным для подтверждения диагноза ХАГ, но в этом нет необходимости при наличии классических клинических и лабораторных данных.
При классической недостаточности 21-гидроксилазы лабораторные Исследования покажут:
Классический дефицит 21-гидроксилазы обычно вызывает уровень 17α-гидроксипрогестерона в крови>242 нмоль / л. (Для сравнения, доношенный ребенок в возрасте трех дней должен пройти <3 nmol/L. Many neonatal screening programs have specific reference ranges by weight and gestational age because high levels may be seen in premature infants without CAH.) Salt-wasting patients tend to have higher 17α-hydroxyprogesterone levels than non-salt-wasting patients. In mild cases, 17α-hydroxyprogesterone may not be elevated in a particular random blood sample, but it will rise during a тест на стимуляцию кортикотропином.
Кортизол - это надпочечниковый стероидный гормон, который необходим для нормальной эндокринной системы. Функция. Производство начинается на втором месяце жизни плода. Низкое производство кортизола является отличительной чертой большинства форм ХАГ. Неэффективное производство кортизола приводит к повышению уровня АКТГ, потому что кортизол подавляет выработку АКТГ, поэтому потеря кортизола приводит к повышению уровня АКТГ. Эта повышенная стимуляция АКТГ вызывает избыточный рост (гиперплазию) и гиперактивность клеток коры надпочечников, продуцирующих стероид. Дефекты, вызывающие гиперплазию надпочечников, являются врожденными (т.е. присутствуют при рождении).
Стероидогенез. Ферменты, влияющие на ХАГ, представлены одной красной и четырьмя зелеными полосами в верхней половине диаграммы (например, «21α-гидроксилаза» видна в верхней части центра. «17α-гидроксилаза» и «17,20 лиаза» осуществляются одиночный фермент). В зависимости от того, какой фермент недоступен, снижается выработка андрогенов (внизу слева) или минералокортикоидов (вверху справа). Это, в свою очередь, может привести к увеличению производства других молекул из-за накопления предшественников. Дефицит кортизола при ХАГ обычно является частичным и не является самой серьезной проблемой для пораженного человека. Синтез кортизола совпадает с синтезом минералокортикоидов, таких как альдостерон, андрогенов, таких как тестостерон и эстрогенов например эстрадиол. В результате чрезмерное или недостаточное производство этих трех классов гормонов создает наиболее серьезные проблемы для людей с ХАГ. Специфическая неэффективность ферментов связана с характерными паттернами избыточного или недостаточного производства минералокортикоидов или половых стероидов.
С 1960-х годов большинство эндокринологов называют формы ХАГ традиционными названиями в левом столбце, которые обычно соответствуют недостаточная ферментативная активность. Поскольку точные структуры и гены ферментов были идентифицированы в 1980-х годах, большинство ферментов оказались оксидазами цитохрома P450 и были переименованы, чтобы отразить это. В некоторых случаях было обнаружено, что в реакции участвует более одного фермента, а в других случаях один фермент опосредован более чем в одной реакции. Также были различия в различных тканях и видах млекопитающих.
Во всех своих формах врожденная гиперплазия надпочечников вследствие дефицита 21-гидроксилазы составляет около 95% диагностированных случаев ХАГ. Если не указан другой конкретный фермент, «CAH» почти во всех контекстах относится к дефициту 21-гидроксилазы. (Термины «солевое истощение ХАГ» и «простой вирилизирующий ХАГ» обычно относятся к подтипам этого состояния.) ХАГ из-за дефицита ферментов, отличных от 21-гидроксилазы, представляет многие из тех же проблем управления, что и дефицит 21-гидроксилазы, но некоторые связаны с избытком минералокортикоидов или дефицитом половых стероидов.
| Общепринятый медицинский термин | % | OMIM | Фермент (ы) | Локус | Субстрат (ы) | Продукт (ы) | Минералокортикоиды | Андрогены |
|---|---|---|---|---|---|---|---|---|
| 21 -Гидроксилаза CAH | 95% | 201910 | P450c21 | 6p21.3 | 17-OH-прогестерон →. прогестерон → | 11-дезоксикортизол. DOC | ↓ | ↑ |
| 11β-гидроксилаза CAH | 5% | 202010 | P450c11β | 8q21-22 | 11-дезоксикортизол →. DOC → | кортизол. кортикостерон | ↑ | ↑ |
| 3β-HSD CAH | Очень редко | 201810 | 3βHSD2 | 1p13 | Прегненолон →. 17-OH-Прегненолон →. DHEA → | Прогестерон. 17-OH-Прогестерон. Андростендион | ↓ | ↓ |
| 17α-гидроксилаза CAH | Очень редко | 202110 | CYP17A1 | 10q24.3 | Прегненолон →. Прогестерон →. 17-OH- Прегненолон → | 17-OH- Прегненолон. 17-OH- Прогестерон. DHEA | ↑ | ↓ |
| Липоидный CAH. (20,22-десмолаза) | Очень редко | 201710 | StAR. P450scc | 8p11.2. 15q23-q24 | Транспорт холестерина. холестерина → | в митохондрии. Прегненолон | ↓ | ↓ |
В настоящее время в США и более чем 40 других странах каждый рожденный ребенок проходит скрининг на 21-гидроксилазу CAH при рождении. Этот тест определит повышенные уровни 17α-гидроксипрогестерона (17-OHP). Обнаружение высоких уровней 17-ОНР позволяет раннее обнаруживать ХАГ. Новорожденные, обнаруженные на достаточно ранней стадии, могут получать лекарства и вести относительно нормальный образ жизни.
Однако процесс скрининга характеризуется высоким уровнем ложноположительных результатов. В одном исследовании скрининг CAH имел самую низкую положительную прогностическую ценность (111 истинно-положительных случаев из 20 647 аномальных результатов скрининга за 2-летний период, или 0,53%, по сравнению с 6,36% для дефицита биотинидазы, 1,84%. при врожденном гипо-тироидизме 0,56% при классической галактоземии и 2,9% при фенилкетонурии). Согласно этой оценке, 200 здоровым новорожденным потребовалось клиническое и лабораторное наблюдение в каждом истинном случае ХАГ.
Поскольку клинические проявления каждой формы ХАГ уникальны и зависят от конкретного случая. В значительной степени это связано с дефектами основных ферментов, задержкой их предшественников и дефектными продуктами, терапевтическая цель ХАГ состоит в восполнении недостаточного количества гормонов надпочечников и подавлении избытка предшественников.
Лечение всех форм ХАГ может включать любое из:
Если CAH вызвано дефицитом фермента 21-гидроксилазы, то лечение направлено на нормализацию уровня основного субстрата фермента - 17α-гидроксипрогестерона.
Заболеваемость варьируется в зависимости от региона. В Соединенных Штатах врожденная гиперплазия надпочечников в ее классической форме особенно распространена у коренных американцев и юпиков эскимосов (частота ⁄ 280). Среди кавказцев в Америке заболеваемость классической формой составляет примерно ⁄ 15000).
Непрерывное лечение и хорошее самочувствие улучшаются за счет образования и последующего наблюдения.
Итальянский анатом (1832-1894) дал самое раннее известное описание случая вероятного ХАГ.
В этом повествовании я предполагаю, что иногда чрезвычайно трудно и даже невозможно определить пол в течение жизни. В один из анатомических театров больницы... в конце января прибыл труп, который при жизни был телом некоего Джозефа Марцо... В целом физиономия явно была мужской. уважает. На теле не было женских изгибов. Была густая борода. Была некоторая нежная структура с не очень хорошо развитыми мышцами... Распределение лобковых волос было типично для мужчин. Возможно, нижние конечности были несколько тонкими, напоминали женские, и были покрыты волосами... Пенис был изогнут назад и имел размер 6 см или с растяжкой 10 см. Корона имела длину 3 см и окружность 8 см. Обширная крайняя плоть. Была гипоспадия первой степени ... Две складки кожи выходили из верхней части полового члена и окружали его с обеих сторон. Они были несколько рыхлыми и напоминали большие половые губы.
. Де Креккио затем описал внутренние органы, которые включали нормальное влагалище, матку, маточную трубу, и яичники.
Чрезвычайно важно было определить привычки, склонности, страсти и общий характер этого человека... Я был полон решимости написать как можно более полную историю, полон решимости добраться до сути основание фактов и во избежание неуместного преувеличения, которое было безудержным в разговорах многих людей, присутствовавших во время вскрытия.
Он опросил множество людей и убедился, что Джозеф Марцо "вел себя в сексуальной сфере исключительно так, как мужчина ", вплоть до того, что дважды заразился" французской болезнью ". Причиной смерти стала еще одна серия эпизодов рвоты и диареи.
Этот рассказ был переведен Альфредом Бонджованни из «Де Креккьо» («Sopra un caso di apparenzi virili in una donna». Morgagni 7: 154– 188, 1865) в 1963 году за статью в The New England Journal of Medicine.
Связь чрезмерного действия половых стероидов с заболеваниями коры надпочечников была признана более чем век. Термин «адреногенитальный синдром» применялся как к опухолям, продуцирующим половые стероиды, так и к тяжелым формам ХАГ на протяжении большей части 20 века, до того, как были поняты некоторые формы ХАГ. Врожденная гиперплазия надпочечников, которая также относится к первой половине века, стала предпочтительным термином, чтобы уменьшить двусмысленность и подчеркнуть лежащую в основе патофизиологию заболеваний.
Большая часть нашего современного понимания и лечения ХАГ основана на исследованиях, проведенных в Медицинской школе Джонса Хопкинса в Балтиморе в середине 20 века. Лоусон Уилкинс, «основатель» детской эндокринологии, разработал очевидную парадоксальную патофизиологию: гиперплазия и гиперпродукция надпочечников надпочечников являются результатом нарушения способности вырабатывать кортизол. Он сообщил об использовании экстрактов коры надпочечников для лечения детей с ХАГ в 1950 году. Генитальная реконструктивная хирургия также была впервые применена в Хопкинсе. После применения кариотипирования к CAH и другим интерсекс расстройствам в 1950-х годах Джон Мани, JL Hampson и JG Hampson убедили научное сообщество и общественность в том, что определение пола не должно основываться на каком-либо единственном биологическом критерии, а гендерная идентичность в значительной степени усвоена и не имеет простой связи с хромосомами или гормонами. См. Intersex для более полной истории, включая недавние споры по поводу реконструктивной хирургии.
Гидрокортизон, флудрокортизон и преднизон были доступны к концу 1950-х годов. К 1980 году все соответствующие стероиды могли быть измерены в крови справочными лабораториями для ухода за пациентами. К 1990 году были идентифицированы почти все специфические гены и ферменты.
Однако за последнее десятилетие произошел ряд новых разработок, более подробно обсуждаемых в статье врожденная гиперплазия надпочечников из-за дефицита 21-гидроксилазы :
 | Викискладе есть средства массовой информации, относящиеся к Врожденная гиперплазия надпочечников. |
