Войти
UGT2B7 (UDP- Глюкуронозилтрансфераза-2B7) представляет собой изофермент фазы II метаболизма, активный в печени, k idneys, эпителиальные клетки нижних желудочно-кишечного тракта, а также были зарегистрированы в головном мозге. У людей UDP-глюкуронозилтрансфераза-2B7 кодируется геном UGT2B7 .
UGT играют важную роль в конъюгации и последующем удалении потенциально токсичных ксенобиотиков и эндогенных соединений. UGT2B7 обладает уникальной специфичностью к 3,4- катехолу эстрогенам и эстриолу, что позволяет предположить, что он может играть важную роль в регулировании уровня и активности этих мощных эстрогенов. метаболиты.
Этот фермент расположен на эндоплазматическом ретикулуме и ядерных мембранах клеток. Его функция состоит в том, чтобы катализировать конъюгацию широкого спектра липофильных субстратов агликона с глюкуроновой кислотой, используя уридиндифосфат глюкуроновую кислоту.
Вместе с UGT2B4, UGT2B7 способен глюкозидировать гиодезоксихолевую кислоту в печени, но, в отличие от изоформы 2B4, 2B7 также способен глюкуронидировать различные стероидные гормоны (андростерон, эпитестостерон ) и жирные кислоты. Он также может сочетать основные классы лекарств, таких как анальгетики (морфин ), карбоксильные нестероидные противовоспалительные препараты (кетопрофен ) и антиканцерогены (полностью транс ретиноевой кислоты ). UGT2B7 - основная изоформа фермента, отвечающая за метаболизм морфина в основные метаболиты, морфин-3-глюкуронид (M3G), который не имеет анальгетического действия, и морфин-6-глюкуронид (M6G), обладающий более сильным обезболивающим действием, чем морфин. Как следствие, измененная активность UGT2B7 может существенно повлиять как на эффективность, так и на побочные эффекты морфина, а также некоторых родственных опиатных препаратов.
Два белковых домена (левый, оранжево-желтый и правый, зелено-синий) димеризуется с образованием UGT2B7. Оба домена содержат складки, подобные Россманну, бета-листы (стрелки), окруженные альфа-спиралями (спиралями), которые связывают UDP-глюкуроновую кислоту. Структура полноценного фермента UGT человека еще не определена, однако Miley et al. разрешили частичную структуру UGT2B7 С-концевой части, показывающую два димерных домена с Россман-подобными складками в комплексе. Складка Россмана обычно связывает нуклеотидные субстраты, в данном случае кофактор UDP-глюкуроновой кислоты, участвующий в глюкуронизации с помощью UGT2B7. Как правило, C-конец ферментов UGT является высококонсервативным и связывает кофактор UDP-глюкуроновой кислоты, в то время как N-конец (не разрешенный в этой структуре) отвечает за связывание с субстратом.. Эта первая разделенная структура показывала, что С-конец одного из двух димеров проецировался в сайт связывания UDP-глюкуроновой кислоты второго димера, что делает второй димер неэффективным.
Дальнейшие исследования изучали димеризацию фермента UGT полиморфизмы и обнаружили, что возможно образование как гомодимера, так и гетеродимера (с генетическим полиморфизмом UGT2B7 или других ферментов UGT, таких как UGT1A1), с некоторыми комбинациями, имеющими влияние на активность фермента.
UGT2B7 считается высокополиморфным геном. В рамках различных исследований изучали потенциальное влияние этих полиморфных вариантов на глюкуронизирующую активность UGT2B7 и особенно его клиренс от вводимых лекарственных препаратов, включая противоопухолевую терапию. Снижение активности глюкуронизации генетическим вариантом UGT2B7 может привести к повышенной токсичности из-за повышенных уровней препарата, остающегося или накапливающегося в органах пациента, особенно в печени, в то время как повышенная активность может означать более низкую эффективность проводимой терапии из-за более низких, чем ожидалось, уровней в организме.
Одно исследование показало, что китайские рабочие красильной промышленности Хань, подвергшиеся воздействию бензидина, имели более высокий риск развития рака мочевого пузыря, если у них был однонуклеотидный полиморфизм UGT2B7 (SNP) C802T, кодирующий His268Tyr. Мутация гистидина в тирозин по остатку 268 расположена в N-концевой части UGT2B7, которая связывает ксенобиотический субстрат, в отличие от C-конца, который связывает UDP-глюкуроновую кислоту. Предполагаемый механизм этого повышенного риска рака включал усиление глюкуронизации бензидина мутантом UGT2B7 с последующим расщеплением глюкуронидированного бензидина на уровне pH мочи, высвобождая более высокие концентрации бензидина в мочевом пузыре. Другое исследование искало аналогичную связь варианта UGT2B7 G900A с риском колоректального рака, но не обнаружило значимой связи.
Исследование клиренса эрлотиниба в Пациенты с немелкоклеточным раком легкого не показали статистической значимости для SNP UGT2B7, который потенциально метаболизирует эрлотиниб, на что указывает ингибирование эрлотинибом UGT2B7. Исследование клиренса диклофенака, нестероидного противовоспалительного препарата (НПВП), который может вызывать серьезное лекарственное поражение печени, показало, что мутант UGT2B7 с SNP C802T имел в 6 раз более низкий клиренс диклофенака, чем UGT27B дикого типа, что, возможно, способствовало повышению токсичности для печени у пациентов с этой мутацией. Анализ генетического полиморфизма UGT2B7 при анти- туберкулезе лекарственном поражении печени (ATLI) не выявил связи между мутациями UGT2B7 и ATLI в исследуемой популяции.
Также известно, что UGT2B7 является участвует в метаболизме опиоидов посредством глюкуронизации, а исследование, изучающее влияние полиморфизмов на анальгетическую эффективность бупренорфина, показало, что мутация C802T значительно ухудшает действие анальгетика. ответ на бупренорфин после торакальной операции, особенно в более длительные моменты времени (48 часов), когда предполагается, что этот опиоид длительного действия должен оставаться эффективным. Было обнаружено, что этот же вариант по отдельности оказывает значительное влияние на концентрацию вальпроевой кислоты в плазме крови, вводимой пациентам с эпилепсией, что может объяснить некоторые индивидуальные особенности наблюдается с этим узким - терапевтическим окном лечения. Оба этих случая указывают на снижение концентрации лекарственного соединения, вероятно, из-за повышенной активности глюкуронирования UGT2B7 с полиморфизмом C802T.
Краткое изложение некоторых недавно опубликованных эффектов полиморфизма UGT2B7 * 2 (C802T). Поскольку UGT2B7 участвует в глюкуронизации многих ксенобиотических соединений, и полиморфизмы UGT2B7 являются превалирующими, исследования Потенциальные эффекты полиморфизма UGT2B7 на клиренс фармакологически релевантных соединений часто представляют интерес, как показывают многочисленные проведенные исследования. Полиморфизм UGT2B7 C802T, например, был отмечен с 73% распространенностью среди азиатов и 46% среди европеоидов; следовательно, эффекты этого полиморфизма могут повлиять на большую часть населения. Однако не все исследования обнаруживают значительные изменения клиренса из-за этих генетических полиморфизмов. Не всегда ясно, связано ли это с конкретным полиморфизмом, не влияющим на ферментативную активность UGT2B7, или с тем, что интересующее соединение метаболизируется различными путями, которые могут маскировать любые различия из-за изменений активности UGT2B7.
