Войти
 | |
| Клинические данные | |
|---|---|
| Класс препарата | Нестероидные антиандрогены |
| Код АТС |
|
| Идентификаторы | |
Название ИЮПАК
| |
| PubChem CID | |
| ChemSpider | |
| CompTox Dashboard (EPA ) | |
| Химические и физические данные | |
| Формула | C21H27ClO 5 |
| Молярная масса | 394,89 г · моль |
| 3D-модель (JSmol ) | |
УЛЫБКИ
| |
InChI
| |
EPI-001 является первым ингибитором аминоконцевого домена рецептора андрогенов. Единственный стереоизомер EPI-001, EPI-002, является первым в своем классе лекарством, которому Совет США присвоил новый основной класс «-анитен» и общее название «раланитен». Это отличает новый молекулярный механизм anitens от антиандрогенов, которые связывают C-концевой лиганд-связывающий домен и имеют основной класс «лютамид» (например, флутамид, нилутамид, бикалутамид, энзалутамид и т. Д.). EPI-001, его стереоизомеры и аналоги были открыты доктором Марианной Садар и доктором Раймондом Андерсеном, которые стали соучредителями фармацевтической компании ESSA Pharma Inc (Ванкувер, Канада) для клинической разработки анитенов для лечения кастрации. резистентный рак простаты (CRPC).
EPI-001 является антагонистом рецептора андрогена (AR), который действует путем ковалентного связывания с N-концевым доменом (NTD) AR и блокирование белок-белковых взаимодействий, необходимых для транскрипционной активности AR и его вариантов сплайсинга (IC50 для ингибирования трансактивации AR NTD ≈ 6 мкМ). Это отличается от всех используемых в настоящее время антиандрогенов, которые, наоборот, связываются с C-концом лиганд-связывающим доменом (LBD) AR и конкурентно блокируют связывание и активацию рецептор андрогенами. Благодаря своему уникальному механизму действия, соединения типа EPI-001 могут оказаться эффективными при лечении запущенного рака простаты, устойчивого к обычным антиандрогенам, таким как энзалутамид.
преемник EPI-001, раланитена ацетат (EPI-506), пролекарство раланитена (EPI-002), один из четырех стереоизомеров EPI-001, находился под клиническим исследованием в рамках фазы I исследования. EPI-506 был первым лекарством, которое напрямую связывается с внутренне неупорядоченной областью, которое было протестировано на людях, и знаменует скачок в разработке лекарств от свернутых мишеней лекарств.
EPI-001 представляет собой смесь четырех стереоизомеры. EPI-001 связывается с областью функции активации-1 (AF-1) в NTD AR, в отличие от других антагонистов AR, которые связываются с C-концевым LBD. Функциональный AF-1 необходим для транскрипционной активности AR. Если AF-1 удален или мутирован, AR все еще будет связывать андрогены, но не будет иметь транскрипционной активности. Важно отметить, что если у AR отсутствует LBD, рецептор будет ядерным и конститутивно активным. Постоянно активные варианты сплайсинга AR, которые лишены C-концевого LBD, коррелируют с CRPC и плохой выживаемостью. EPI-001 представляет собой ингибитор конститутивно активного варианта сплайсинга AR, который лишен C-концевого LBD. Обычные антиандрогены не ингибируют конститутивно активные варианты AR, которые имеют усеченный или удаленный C-концевой LBD.
В отсутствие андрогена все известные антиандрогены вызывают транслокацию AR из цитоплазмы в ядро, тогда как EPI-001 не вызывает превращение AR в ядерное. Связывание EPI-001 с NTD AR блокирует белок-белковые взаимодействия, которые необходимы для его транскрипционной активности. В частности, EPI-001 блокирует взаимодействия AR с CREB-связывающим белком, RAP74 и между NTD и С-концевым доменом (так называемое N / C-взаимодействие), необходимым для образования антипараллельного димера AR. В отличие от антиандрогенов, таких как бикалутамид, EPI-001 не заставляет AR связываться с элементами ответа андрогена на ДНК генов-мишеней.
EPI-001 при чрезвычайно высоких концентрациях от 50 до 200 Было также обнаружено, что uM действует как селективный модулятор PPARγ (SPPARM) как с агонистическим, так и с антагонистическим действием на PPARγ. Было обнаружено, что посредством активации PPARγ EPI-001 ингибирует экспрессию и активность AR в клетках рака простаты, что указывает по крайней мере на одно AR-независимое действие, благодаря которому EPI-001 проявляет антиандрогенные свойства в простате.
EPI-001 подавляет AR-зависимую пролиферацию клеток рака простаты человека, не оказывая при этом значительного воздействия на клетки, которым не требуется AR для роста и выживания. EPI-001 обладает специфичностью к AR (помимо PPARγ) и обладает превосходной противоопухолевой активностью in vivo с ксенотрансплантатами CRPC.
