Войти
| Анемия Фанкони | |
|---|---|
| Другие названия | Английский:, |
| Специальность | Гематология  |
анемия Фанкони (FA) - редкое генетическое заболевание, приводящее к нарушенной реакции на повреждение ДНК. Хотя это очень редкое заболевание, изучение этого и других синдромов недостаточности костного мозга улучшило научное понимание механизмов нормальной функции костного мозга и развития рака. Среди пораженных у большинства развивается рак, чаще всего острый миелогенный лейкоз, а у 90% развивается недостаточность костного мозга (неспособность продуцировать клетки крови) к возрасту. 40. Около 60–75% людей имеют врожденные дефекты, обычно низкий рост, аномалии кожи, рук, головы, глаз, почек и ушей, а также нарушения развития. Около 75% людей имеют эндокринные проблемы различной степени тяжести.
FA является результатом генетического дефекта в кластере белков, ответственных за репарацию ДНК посредством гомологичной рекомбинации.
Обработка андрогенами и гемопоэтическими факторами роста (клеток крови) может временно помогают при недостаточности костного мозга, но долгосрочным лечением является трансплантация костного мозга, если есть донор. Из-за генетического дефекта репарации ДНК клетки людей с ЖК чувствительны к лекарствам, которые лечат рак путем перекрестного связывания ДНК, например, митомицин C. В 2000 году типичный возраст смерти составлял 30 лет.
FA встречается примерно у одного ребенка на 130 000 рождений, с большей частотой у евреев ашкенази и африканеров в Южной Африке.. Заболевание названо в честь швейцарского педиатра Гвидо Фанкони, который впервые описал это заболевание. Его не следует путать с синдромом Фанкони, заболеванием почек, также названным в честь Фанкони.
FA характеризуется недостаточностью костного мозга, AML, солидные опухоли и аномалии развития. Классические особенности включают аномальные большие пальцы рук, отсутствие радиуса, низкий рост, гиперпигментацию кожи, в том числе пятна с молоком, аномальные черты лица (треугольное лицо, микроцефалия), аномальные почки и снижение фертильности. Многие пациенты с FA (около 30%) не имеют никаких классических физических признаков, но анализ ломкости хромосом с диэпоксибутаном, показывающий увеличение хромосомных разрывов, может поставить диагноз. Приблизительно у 80% FA к 20 годам разовьется недостаточность костного мозга.
Первым признаком гематологической проблемы обычно является петехии и синяки, с более поздним проявлением бледность, чувство усталости и инфекции. Поскольку макроцитозу обычно предшествует низкое количество тромбоцитов, пациентов с типичными врожденными аномалиями, связанными с ФА, следует оценивать на предмет повышенного эритроцитов среднего корпускулярного объема.
Анемия Фанкони имеет аутосомно-рецессивный тип наследования. FA - это в первую очередь аутосомное рецессивное генетическое заболевание. Это означает, что для возникновения заболевания необходимы два мутировавших аллеля (по одному от каждого родителя). Риск того, что каждый последующий ребенок будет иметь FA, составляет 25%. Около 2% случаев FA являются X-сцепленными рецессивными, что означает, что если мать несет один мутировавший аллель анемии Фанкони на одной Х-хромосоме, существует 50% -ная вероятность того, что у потомства мужского пола будет анемия Фанкони.
Ученые идентифицировали 22 FA или FA-подобных гена: FANCA, FANCB, FANCC, FANCD1 (BRCA2), FANCD2, FANCE, FANCF, FANCG, FANCI, FANCJ ( BRIP1), FANCL, FANCM, FANCN (PALB2), FANCO (RAD51C), FANCP (SLX4), FANCQ (XPF), FANCS (BRCA1), FANCT (UBE2T), FANCU (XRCC2), FANCV (REV7) и FANCW (RFWD3). FANCB является единственным исключением из FA, являющейся аутосомно-рецессивной, поскольку этот ген находится на X-хромосоме. Эти гены участвуют в репарации ДНК.
Носитель частота в еврейском населении ашкенази составляет примерно один из 90. Генетическое консультирование и генетическое тестирование рекомендуются семьям, которые могут носители анемии Фанкони.
Из-за неспособности гематологических компонентов - лейкоцитов, красных кровяных телец и тромбоцитов - развиваться, возможности организма к бороться с инфекцией, доставлять кислород и образовывать сгустки меньше.
Клинически гематологические аномалии являются наиболее серьезными симптомами при ФА. К 40 годам у 98% пациентов с FA разовьется какой-либо тип гематологической аномалии. Однако было несколько случаев, когда пожилые пациенты умирали, так и не забрав их. Симптомы появляются постепенно и часто приводят к полной недостаточности костного мозга. При рождении анализ крови обычно нормальный, макроцитоз / мегалобластная анемия, определяемая как необычно большие эритроциты, является первым обнаруженным отклонением, часто в течение первого десятилетия жизни (медиана возраст дебюта 7 лет). В течение следующих 10 лет у более чем 50% пациентов с гематологическими аномалиями разовьется панцитопения, определяемая как аномалии двух или более линий клеток крови. Это контрастирует с анемией Даймонда – Блэкфана, которая поражает только эритроциты, и синдромом Швахмана – Даймонда, который в первую очередь вызывает нейтропению. Чаще всего низкому числу тромбоцитов (тромбоцитопения ) предшествует низкое число нейтрофилов (нейтропения ), причем оба они появляются с относительной равной частотой. Дефицит вызывает повышенный риск кровотечения и повторных инфекций, соответственно.
Поскольку теперь известно, что FA влияет на репарацию ДНК, в частности, на гомологичную рекомбинацию и учитывая современные знания о динамическом делении клеток в костном мозге, пациенты, следовательно, более склонны к развитию недостаточности костного мозга, миелодиспластических синдромов и острого миелоидного лейкоза (AML).
МДС, ранее известные как прелейкемия, представляют собой группу неопластических заболеваний костного мозга, которые имеют многие морфологические особенности ОМЛ с некоторыми важными различиями. Во-первых, процент недифференцированных клеток-предшественников, бластных клеток, всегда меньше 20%, при значительно большей дисплазии, определяемой как цитоплазматические и ядерные морфологические изменения в эритроиде, гранулоцитарные и мегакариоцитарные предшественники, чем то, что обычно наблюдается в случаях AML. Эти изменения отражают отсроченный апоптоз или отказ запрограммированной гибели клеток. При отсутствии лечения МДС может привести к ОМЛ примерно в 30% случаев. Из-за характера патологии ФА диагноз МДС не может быть поставлен только на основе цитогенетического анализа костного мозга. Действительно, диагноз МДС можно установить только при проведении морфологического анализа клеток костного мозга. При обследовании пациенты с ФА, пораженные МДС, обнаруживают множество клональных вариаций, появляющихся либо до, либо после МДС. Кроме того, в клетках будут обнаружены хромосомные аберрации, наиболее частыми из которых являются моносомия 7 и частичная трисомия хромосомы 3q 15. Наблюдение за моносомией 7 в костном мозге хорошо коррелирует с повышенным риском развития ОМЛ и с очень плохим прогнозом, смерть, как правило, наступает в течение 2 лет (за исключением случаев немедленной аллогенной трансплантации гемопоэтических клеток-предшественников (вариант).
Пациенты с ФА имеют повышенный риск развития ОМЛ, определяемого как наличие 20% или более миелоидных бластов в костном мозге или от 5 до 20% миелоидные бласты в крови. Все подтипы AML могут возникать при FA, за исключением промиелоцитов. Однако наиболее частыми наблюдаемыми подтипами являются миеломоноцитарный и острый моноцитарный. Многие заболевания пациентов с МДС перерастают в ОМЛ, если они выживают достаточно долго. Более того, риск развития ОМЛ увеличивается с началом недостаточности костного мозга.
Хотя риск развития МДС или ОМЛ в возрасте до 20 лет составляет всего 27%, этот риск увеличивается до 43% к 30 годам и 52% к 40 годам. Исторически сложилось так, что даже с костным мозгом После трансплантации около четверти пациентов с ФА, у которых диагностирован МДС / БАС, умерли от причин, связанных с МДС / БАС, в течение двух лет, хотя недавно опубликованные данные свидетельствуют о том, что более ранняя аллогенная трансплантация гематопоэтических клеток-предшественников у детей с FA приводит к лучшим результатам с течением времени.
Последним серьезным гематологическим осложнением, связанным с FA, является недостаточность костного мозга, определяемая как недостаточное производство клеток крови. У пациентов с ФА наблюдаются несколько типов неудач, которые обычно предшествуют МДС и ОМЛ. Обнаружение снижения показателей крови обычно является первым признаком, используемым для оценки необходимости лечения и возможной трансплантации. Хотя большинство пациентов с ФА изначально реагируют на терапию андрогенами и гемопоэтические факторы роста, было показано, что они способствуют лейкемии, особенно у пациентов с клональными цитогенетическими аномалиями, и имеют серьезные побочные эффекты, включая аденомы печени и аденокарциномы. Единственным оставшимся лечением будет пересадка костного мозга; однако такая операция имеет относительно низкий процент успеха у пациентов с ФА, когда донор не является родственным им (30% 5-летняя выживаемость). Следовательно, трансплантация от HLA-идентичного брата является обязательной. Кроме того, из-за повышенной восприимчивости пациентов с FA к хромосомным повреждениям, подготовка перед трансплантацией не может включать высокие дозы радиации или иммунодепрессантов, что увеличивает вероятность развития у пациентов болезни трансплантат против хозяина. Если принять все меры предосторожности и провести трансплантацию костного мозга в течение первого десятилетия жизни, двухлетняя вероятность выживания может достигать 89%. Однако, если трансплантация выполняется в возрасте старше 10 лет, двухлетняя выживаемость снижается до 54%.
Недавний отчет Zhang et al. исследует механизм недостаточности костного мозга в FANCC - / - клетках. Они выдвигают гипотезу и успешно демонстрируют, что непрерывные циклы гипоксии-реоксигенации, такие как наблюдаемые гемопоэтическими клетками и клетками-предшественниками, когда они мигрируют между гипероксической кровью и гипоксическими тканями костного мозга, приводят к преждевременному клеточному старению и, следовательно, к ингибированию гемопоэтической функции. Старение вместе с апоптозом может составлять основной механизм истощения гемопоэтических клеток при недостаточности костного мозга.
Рекомбинационная репарация двухцепочечных повреждений ДНК - некоторые ключевые шаги. ATM (ATM) представляет собой протеинкиназу, которая рекрутируется и активируется двухцепочечными разрывами ДНК. Повреждения двухцепочечной ДНК также активируют основной комплекс анемии Фанкони (FANCA / B / C / E / F / G / L / M). Комплекс ядра FA моноубиквитинирует нижележащие мишени FANCD2 и FANCI. ATM активирует (фосфорилирует) CHEK2, а FANCD2 CHEK2 фосфорилирует BRCA1. Убихинированные комплексы FANCD2 с BRCA1 и RAD51. Белок PALB2 действует как концентратор, объединяющий BRCA1, BRCA2 и RAD51 в месте двухцепочечного разрыва ДНК, а также связывается с RAD51C, членом комплекса паралогов RAD51 RAD51B - RAD51C - RAD51D - XRCC2 (BCDX2). Комплекс BCDX2 отвечает за рекрутирование или стабилизацию RAD51 в сайтах повреждения. RAD51 играет главную роль в гомологичной рекомбинационной репарации ДНК во время репарации двухцепочечных разрывов. В этом процессе имеет место АТФ-зависимый обмен цепями ДНК, при котором одна цепь вторгается в спаренные по основанию цепи гомологичных молекул ДНК. RAD51 участвует в поиске стадий гомологии и спаривания цепей этого процесса. Существует 19 генов, ответственных за FA, один из которых является геном предрасположенности к раку груди BRCA2. Они участвуют в распознавании и восстановлении поврежденной ДНК; генетические дефекты не позволяют им восстанавливать ДНК. Основной комплекс FA из 8 белков обычно активируется, когда ДНК перестает реплицироваться из-за повреждения. Основной комплекс добавляет убиквитин, небольшой белок, который объединяется с BRCA2 в другом кластере для восстановления ДНК (см. Рисунок Рекомбинационная репарация двухцепочечных повреждений ДНК ). В конце процесса убиквитин удаляется.
Недавние исследования показали, что восемь из этих белков, FANCA, -B, -C, -E, -F, -G, -L и -M, собираются, чтобы сформировать комплекс ядра белка в ядре. Согласно современным моделям, комплекс перемещается из цитоплазмы в ядро после сигналов ядерной локализации на FANCA и FANCE. Сборка активируется репликативным стрессом, в частности повреждением ДНК, вызванным сшивающими агентами (такими как митомицин C или цисплатин) или реактивными формами кислорода (ROS), которые обнаруживается белком FANCM.
После сборки комплекс белкового ядра активирует белок FANCL, который действует как убиквитин-лигаза E3, и моноубиквитинат FANCD2.
Моноубиквитинированный FANCD2, также известный как FANCD2-L, затем переходит к взаимодействию с комплексом BRCA1 / BRCA2 (см. рисунок Рекомбинационная репарация двухцепочечных повреждений ДНК ). Детали неизвестны, но подобные комплексы участвуют в надзоре за геномом и связаны с множеством белков, участвующих в репарации ДНК и стабильности хромосом. При парализующей мутации в любом белке FA в комплексе репарация ДНК намного менее эффективна, о чем свидетельствует ее реакция на повреждения, вызванные сшивающими агентами, такими как цисплатин, диэпоксибутан и Митомицин С. Костный мозг особенно чувствителен к этому дефекту.
В другом пути ответа на ионизирующее излучение, FANCD2, как полагают, фосфорилируется белковым комплексом ATM / ATR, активируемым двухцепочечными разрывами ДНК, и принимает участие в контроле контрольных точек S-фазы. Этот путь был доказан наличием радиоустойчивого синтеза ДНК, отличительного признака дефекта в контрольной точке S фазы, у пациентов с FA-D1 или FA-D2. Такой дефект легко приводит к неконтролируемой репликации клеток и может также объяснить увеличение частоты ОМЛ у этих пациентов.
У людей бесплодие является одной из характеристик людей с мутационными дефектами в генах FANC. У мышей сперматогония, пролептотен сперматоциты и сперматоциты на мейотических стадиях лептотена, зиготена и ранняя пахитена обогащены белками FANC.. Это открытие предполагает, что процессы рекомбинационной репарации, опосредованные белками FANC, активны во время развития зародышевых клеток, особенно во время мейоза, и что дефекты этой активности могут привести к бесплодию.
микрофтальмию и микроцефалия - частые врожденные дефекты у пациентов с FA. Утрата FANCA и FANCG у мышей вызывает апоптоз нейронов-предшественников как во время раннего нейрогенеза, так и позже, во время нейрогенеза взрослых. Это приводит к истощению пула нервных стволовых клеток с возрастом. Большая часть фенотипа анемии Фанкони может быть интерпретирована как отражение преждевременного старения стволовых клеток.
Первая линия терапии - андрогены и гемопоэтические факторы роста, но только 50–75% пациентов реагируют. Более надежным лекарством является трансплантация гемопоэтических стволовых клеток. Если потенциальных доноров не существует, родной брат-спаситель может быть зачат с помощью доимплантационной генетической диагностики (PGD), чтобы соответствовать типу HLA.
У многих пациентов в конечном итоге развивается острый миелогенный лейкоз (ОМЛ). У пожилых людей очень высока вероятность развития рака головы и шеи, пищевода, желудочно-кишечного тракта, вульвы и анального канала. Пациенты, перенесшие успешную трансплантацию костного мозга и, таким образом, излечившиеся от проблемы с кровью, связанной с ФА, по-прежнему должны проходить регулярные осмотры для выявления признаков рака. Многие пациенты не достигают совершеннолетия.
Общая медицинская проблема, с которой сталкиваются пациенты Фанкони, - это неспособность их костного мозга производить клетки крови. Кроме того, пациенты Фанкони обычно рождаются с различными врожденными дефектами. У значительного числа пациентов Фанкони есть проблемы с почками, глазами, задержкой развития и другими серьезными дефектами, такими как микроцефалия (маленькая голова).
| Классификация | D |
|---|---|
| Внешние ресурсы |
