Войти
Тройной отрицательный рак груди (иногда сокращенно TNBC ) относится к любому раку груди, который не экспрессирует гены рецептора эстрогена (ER), рецептора прогестерона (PR) и HER2 / neu. Это затрудняет лечение, поскольку большинство гормональных терапий нацелены на один из трех рецепторов, поэтому трижды отрицательный рак часто требует комбинированной терапии. Тройной отрицательный результат иногда используется как суррогатный термин для базального типа ; тем не менее, более подробная классификация может обеспечить лучшее руководство для лечения и более точные оценки прогноза.
Тройной отрицательный рак груди составляет очень разнородную группу раковых заболеваний. Существует противоречивая информация о прогнозах для различных подтипов, но похоже, что Ноттингемский прогностический индекс действителен, и, следовательно, общий прогноз довольно схож с другим раком молочной железы той же стадии, за исключением того, что требуется более агрессивное лечение. Известно, что некоторые типы тройно-отрицательного рака груди более агрессивны и имеют плохой прогноз, в то время как другие типы имеют очень похожий или лучший прогноз, чем рак груди с положительным рецептором гормонов. Среди пациентов с раком груди у 15–20% женщин был диагностирован тройной отрицательный диагноз, в то время как большинство пациентов с TNBC оказались молодыми женщинами или женщинами с мутацией в гене BRCA1. Объединенные данные по всем подтипам тройного отрицательного рака позволяют предположить, что при оптимальном лечении 20-летняя выживаемость очень близка к таковой для гормонально-положительного рака.
Трижды отрицательный рак груди имеет рецидивы, которые сильно отличаются от гормонально-положительный рак молочной железы: риск рецидива намного выше в течение первых 3-5 лет, но затем резко снижается и значительно ниже, чем у гормон-положительного рака груди. Эта модель рецидивов была признана для всех типов трижды-отрицательного рака, по которым существует достаточно данных, хотя абсолютные показатели рецидивов и выживаемости различаются для разных подтипов.
Одной из известных причин тройного отрицательного рака груди является мутации зародышевой линии. Это изменения в наследуемой линии, которая передается потомству. Пятнадцать процентов TNBC можно проследить до мутаций зародышевой линии, которые находятся в генах BRCA1 и BRCA2 (Song 2014). Из-за их высокой предрасположенности к раку груди, яичников, поджелудочной железы и простаты гены BRCA1 и BRCA2 были идентифицированы как высокорисковые трижды отрицательные (Pruss 2014). Изменения или мутации в локусах 19p13.1 и MDM4 также были связаны с тройным отрицательным раком груди, но не с другими формами рака груди. Таким образом, тройные отрицательные опухоли можно отличить от других подтипов рака молочной железы по уникальной структуре общих и редких изменений зародышевой линии (Kristen 2013).
Тройной отрицательный рак молочной железы (TNBC) иногда классифицируется на рак «базального типа» и другие виды рака; однако стандартной схемы классификации не существует. Рак базального типа часто определяется по окрашиванию цитокератином 5/6 и EGFR. Однако пока нет четких критериев или пороговых значений. Около 75% случаев рака молочной железы базального типа являются тройными отрицательными.
Некоторые TNBC сверхэкспрессируют рецептор эпидермального фактора роста (EGFR) или трансмембранный гликопротеин NMB (GPNMB).
При гистологическом исследовании тройные отрицательные опухоли молочной железы в основном попадают в категории секреторной клеточной карциномы или аденоидно-кистозного типа (оба считаются менее агрессивными); медуллярный рак и инвазивная протоковая карцинома 3 степени без определенного подтипа; и очень агрессивные метастатические злокачественные опухоли. Медуллярный TNBC у молодых женщин часто связан с BRCA1.
Редкими формами тройного отрицательного рака груди являются апокринный и плоскоклеточный рак. Воспалительный рак груди также часто бывает тройным отрицательным.
Многие белки, такие как кавеолин 1/2, сурвивин, исследуются в качестве возможных классификационных или прогностических факторов.
TNBC были классифицированы с использованием интегративного анализа данных геномики рака (число копий ДНК, метилирование ДНК и мРНК) и данных PPI с прогностической точки зрения, а также нескольких ключевых подсетей (т.е. убиквитин / протеасома, комплемент системы, связанного с метаболизмом эффекта Варбурга, поверхностного переноса ER-клеток Гольджи, транскрипции), значимо связанных с выживаемостью пациентов.
Стандартным лечением является хирургическое вмешательство с адъювантом химиотерапия и лучевая терапия. Как вариант, неоадъювантная химиотерапия очень часто используется для лечения тройного отрицательного рака груди, поскольку они более восприимчивы к режиму на основе платины, что позволяет чаще проводить операции по сохранению груди. Важные подробности об индивидуальной чувствительности конкретных видов рака можно получить, оценив реакцию на эту форму химиотерапии. Однако улучшение сохранения груди составляет всего 10–15%, и неопровержимо доказано, что ключи к индивидуальной отзывчивости способствуют улучшению результатов.
TNBC обычно очень чувствительны к химиотерапии. Однако в некоторых случаях ранний полный ответ не коррелирует с общей выживаемостью. Это особенно усложняет поиск оптимальной химиотерапии. Добавление таксана к химиотерапии, по-видимому, существенно улучшает результат.
Связанный с BRCA1 тройной негативный рак молочной железы, по-видимому, особенно чувствителен к химиотерапии, включая препараты на основе платины и таксаны.
Хотя мутации в отдельных генах не были индивидуально предсказуемыми, опухоли TNBC, несущие мутации в генах, участвующих в путях рецептора андрогенов (AR) и FOXA1, были намного более чувствительны к химиотерапии. Мутации в пути AR / FOXA1 представляют собой новый маркер для выявления химиочувствительных пациентов с TNBC, которым могут быть полезны текущие стандартные схемы химиотерапии. Мутации, которые снижали уровни функциональной РНК BRCA1 или BRCA2, были связаны со значительно лучшими результатами выживания. Этот признак дефицита BRCA определяет новый высокочувствительный подтип TNBC. BRCA-дефицитные опухоли TNBC имеют более высокий уровень бремени клональных мутаций, определяемый как большее количество клональных опухолей с большим числом мутаций на клон, а также связаны с более высоким уровнем иммунной активации, что может объяснить их большую химиочувствительность.
Тройной отрицательный рак груди составляет примерно 15–25% всех случаев рака груди. Общая доля TNBC очень похожа во всех возрастных группах. У молодых женщин более высокий уровень базального или связанного с BRCA TNBC, в то время как у пожилых женщин более высокая доля апокринных, нормальных и редких подтипов, включая нейроэндокринный TNBC.
Исследование, проведенное в США, показывает, что среди более молодых женщин, Афроамериканки и женщины латиноамериканского происхождения имеют более высокий риск TNBC, причем афроамериканцы имеют худший прогноз, чем другие этнические группы.
В 2009 году исследование случай-контроль 187 тройных отрицательных груди больные раком описали в 2,5 раза повышенный риск тройного отрицательного рака груди у женщин, которые использовали оральные контрацептивы (ОК) более одного года, по сравнению с женщинами, которые использовали ОК менее одного года или никогда. Повышенный риск тройного отрицательного рака груди составил 4,2 среди женщин в возрасте 40 лет и младше, которые использовали ОК более одного года, в то время как не было повышенного риска для женщин в возрасте от 41 до 45 лет. Кроме того, как продолжительность ОК увеличение использования, тройной отрицательный риск рака груди.
Ингибиторы ангиогенеза и EGFR (HER-1) часто тестируются в экспериментальных условиях и показали эффективность. Методы лечения недостаточно установлены для нормального использования, и неясно, на какой стадии они лучше всего используются и какие пациенты могут получить прибыль.
К 2009 г. ряд новых стратегий для TNBC проходил клинические испытания, в том числе ингибитор PARP BSI 201, NK012.
Роман Конъюгат антитело-лекарственное средство, известный как глембатумумаб ведотин (CDX-011), который нацелен на белок GPNMB, также показал обнадеживающие результаты клинических испытаний в 2009 году.
Ингибиторы PARP показали некоторые надежды в ранних испытаниях, но потерпели неудачу в некоторых более поздних испытаниях.
ноябрь 2013 г.: ускоренное одобрение клиническое испытание фазы II (METRIC) по изучению глембатумумаба ведотина по сравнению с капецитабином началось, ожидается, что будет набрано 300 пациентов с метастатическим TNBC, экспрессирующим GPNMB.
В июне 2016 г. в трех ранних испытаниях были представлены результаты TNBC для IMMU-132, Vantictumab, и атезолизумаб в сочетании с химиотерапией наб-паклитаксел.
В 2019 году CytoDyn инициировала испытание фазы 1b / 2 с гуманизированным моноклональным антителом леронлимаба (PRO 140 ), в сочетании с химиотерапией после сильных результатов на моделях животных на мышах. Считается, что среди других механизмов действия леронлимаб ингибирует метастазирование путем ингибирования рецептора CCR5 на поверхности клеток, который обычно экспрессируется при тройном отрицательном раке молочной железы. 11 ноября 2019 года CytoDyn сообщил, что у первого пациента TNBC, которому вводили инъекцию в соответствии с его первоначальным протоколом (ранее не лечившимся от тройного отрицательного рака груди), были продемонстрированы значительно сниженные уровни циркулирующих опухолевых клеток (ЦКО) и уменьшенный размер опухоли с двухнедельными и пятинедельными интервалами наблюдения по сравнению с исходными наблюдениями. ЦОК являются потенциальной суррогатной конечной точкой в онкологических исследованиях, при этом сниженные уровни предполагают долгосрочную клиническую пользу.
Тройной отрицательный рак груди (TNBC) в среднем имеет, значительно более высокое поглощение фтор-18 фтордезоксиглюкозы (FDG) (измеренное по значениям SUVmax) по сравнению с поглощением в опухолях ER + / PR + / HER2- с использованием фтор-18 фтордезоксиглюкозо-позитронно-эмиссионной томографии (FDG-PET ). Предполагается, что усиленный гликолиз в этих опухолях, вероятно, связан с их агрессивной биологией.
Широко применяемое лекарство от диабета метформин перспективно для лечения тройного отрицательного рака груди. Кроме того, метформин может влиять на раковые клетки посредством непрямых (инсулино-опосредованных) эффектов или может напрямую влиять на пролиферацию и апоптоз раковых клеток. Эпидемиологические и доклинические лабораторные исследования показывают, что метформин обладает противоопухолевым действием, по крайней мере, с помощью двух механизмов, оба из которых включают активацию AMP-активированной протеинкиназы (AMPK). В 2009 году запланировано крупномасштабное исследование фазы III метформина при адъювантном раке молочной железы.
Тройно-отрицательные клетки рака молочной железы полагаются на глутатион-S-трансферазу Pi1, а ингибитор (LAS17) обнадеживает. результаты доклинического исследования.
