Войти
| Селективный модулятор рецептора эстрогена | |
|---|---|
| Класс препарата | |
 Тамоксифен, нестероидный препарат трифенилэтилен антиэстроген и широко применяемый препарат при лечении рака груди. | |
| Идентификаторы класса | |
| Синонимы | SERM |
| Использование | рака груди, бесплодие, остеопороз, атрофия влагалища, диспареуния, контрацепция, мужской гипогонадизм, гинекомастия, боль в груди и другие |
| код АТС | L02BB |
| Биологическая мишень | Рецептор эстрогена |
| В Викиданных | |
Селективные модуляторы рецептора эстрогена (СЭРМ ) представьте собой класс препаратов, которые имеют рецептор эстрогена (ER). Отличительной особенностью этих веществ от чистых агонистов ER и антагонистов (то есть полных агонистов и безмолвных антагонистов ) является их действием отличается в разных тканях, что дает возможность избирательно ингибировать или стимулировать эстрогеноподобное действие в различных тканях.
SERM используются для лечения заболеваний различными, связанными с эстрогенами, включая лечение овуляторной дисфункции при лечении бесплодия, лечение и профилактику постменопаузального остеопороза, лечение и снижение риска рака груди и лечение диспареунии, вызванной менопаузой. SERM также используется в сочетании с конъюгированными эстрогенами, показанными для лечения симптомов дефицита эстрогена и вазомоторных симптомов, связанных с менопаузой. SERM используются в зависимости от моделей их действия в различных тканях:
Рисунок 2: Нолвадекс (тамоксифен ) в таблетках по 20 миллиграмм (UK )Тамоксифен - гормональный препарат первого ряда. лечение ER-положительного метастатического рака молочной железы. Используется для риска рака молочной железы у женщин с высоким риском, а также в качестве адъювантной терапии подмышечного узла -отрицательного и лимфоузлового, карцинома in situ. Лечение тамоксифеном также полезно для уменьшения плотности костей и липидов крови у женщин в постменопаузе. Побочные эффекты включают приливы и более серьезные - два в три раза более высокий относительный риск развития рака эндометрия по сравнению с женщинами того же возраста.
Торемифен, хлорированное производное тамоксифена, вызывает меньшее количество аддуктов ДНК в печени по сравнению с тамоксифеном в доклинических исследованийх и был ра зработан для предотвращения карциномы печени. Он используется в качестве эндокринной терапии у женщин с ER / PR-положительной стадией 4 или рецидивирующий метастатический рак молочной железы и аналогичную эффективность по сравнению с тамоксифеном в качестве адъювантного лечения рака молочной железы и лечения метастатического рака молочной железы.
Ралоксифен используется для профилактики и лечения постменопаузального остеопороза и рака молочной железы в женщины из группы высокого риска в постменопаузе с остеопорозом. Доклинические и клинические отчеты предполагают, что он значительно менее эффективен, чем эстроген, для лечения остеопороза. Он связан с приемлемым профилем эндометрия и не проявляет там подобных подобных эффектов в матке, но был связан с такими побочными эффектами, как венозная тромбоэмболия и вазомоторные симптомы, включая приливы.
Оспемифен является аналогом торемифена. В отличие от тамоксифена торемифен не является крысиным гепатоканцерогеном, и поэтому оспемифен также был бы более безопасным SERM, чем тамоксифен. Он используется для лечения диспареунии от умеренной до тяжелой, симптома вульвы и атрофии влагалища, связанных с менопаузой. Клинические данные о раке груди недоступны, но данные как in vitro, так и in vivo предположить, что оспемифен может обладать химиопрофилактической активностью в тканях груди.
Базедоксифен используется для лечения остеопороза у женщин в постменопаузе с повышенным риском переломов. Было показано, что он относительно безопасен и хорошо переносится. Он не показывает увеличение груди или эндометрия, и в первые два года небольшое увеличение лучше при венозной тромбоэмболии и аналогично в долгосрочной перспективе другим SERM. Преимущество базедоксифена перед ралоксифеном состоит в том, что увеличивает активность эндотелиальной синтазы оксида азота и не противодействует влиянию 17β-эстрадиола на вазомоторные симптомы.
Первый тканеселективный эстрогеновый комплекс (TSEC) объединяет конъюгированные эстрогены и базедоксифен SERM для сочетания их активности. Комбинированная терапия используется для лечения умеренных и тяжелых вазомоторных симптомов, связанных с менопаузой, для профилактики постменопаузального остеопороза, а также для лечения симптомов дефицита эстрогена у женщин в постменопаузе, не подвергшихся гистерэктомии. Комбинация дает преимущества эстрогена в отношении облегчения вазомоторных симптомов без эстрогенной стимуляции эндометрия.
| Название | Торговая марка | Разрешенное использование | Запуск | Примечания |
|---|---|---|---|---|
| Анордрин | Цзы Юнь | Экстренная контрацепция | 1970-е годы | Только в Китай, в сочетании с мифепристоном |
| Базедоксифеном | Дуави | Остеопороз профилактика | 2013 | В сочетании с конъюгированными эстрогенами |
| Бропарестрол | Акнестрол | Дерматология ; Рак груди лечение | 1970-е годы | Снято с производства |
| Кломифен | Кломид | Женское бесплодие | 1967 | |
| Циклофенил | Сексовид | Женское бесплодие; Симптомы менопаузы | 1970 | В основном прекращено |
| Лазофоксифен | Фаблин | Профилактика, лечение остеопороза; Атрофия влагалища | 2009 | Только в Литве и Португалии |
| Ормелоксифен | Сахели | Гормональная контрацепция | 1991 | Только в Индия |
| Оспемифен | Оспена | Диспареуния из-за атрофии влагалища | 2013 | |
| Ралоксифен | Эвиста | Профилактика остеопороза, лечение; Профилактика груди рака | 1997 | |
| Тамоксифен | Нолвадекс | Лечение рака груди | 1978 | |
| Торемифен | Фарестон | Рак груди обращение | 1997 | |
| Источники: См. отдельные статьи. | ||||
SERM имеют конкурентными частичными агонистами ER. Различные ткани имеют разную степень чувствительности к активности эндогенных эстрогенов, поэтому SERMs оказывают эстрогенный или антиэстрогенный эффекты в зависимости от конкретной ткани. рассматриваемого, а также процент внутренней активности (IA) SERM. Примером SERM с высоким IA и, следовательно, главным образом эстрогенным временем является хлортрианизен, в том виде как пример SERM с низким IA и, следовательно, в основном является антиэстрогенными эффектами этотмокситрифетол. СЭРМ, подобные кломифену и тамоксифену, сравнительно более средние по своей IA и их балансу эстрогенной и антиэстрогенной активности. Ралоксифен представляет собой SERM, который является более антиэстрогенным, чем тамоксифен; оба являются эстрогенными для костей, но ралоксифен оказывает антиэстрогенное действие в матке, тогда как тамоксифен является эстрогенным в этой части тела.
| Лекарства | Грудь | Кость | Печень | Матка | Влагалище | Мозг | ||||||||
|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|
| Липиды | Коагуляция | SHBG | IGF-1 | Приливы | Гонадотропины | |||||||||
| Эстрадиол | + | + | + | + | + | + | + | + | + | + | ||||
| "Ideal SERM" | – | + | + | ± | ± | ± | – | + | + | ± | ||||
| Базедоксифен | – | + | + | + | + | ? | – | ± | – | ? | ||||
| Кломифен | – | + | + | ? | + | + | – | ? | – | ± | ||||
| Ласофоксифен | – | + | + | + | ? | ? | ± | ± | – | ? | ||||
| Оспемифен | – | + | + | + | + | + | ± | ± | – | ± | ||||
| Ралоксифен | – | + | + | + | + | + | ± | – | – | ± | ||||
| Тамоксифен | – | + | + | + | + | + | + | – | – | ± | ||||
| Торемифен | – | + | + | + | + | + | + | – | – | ± | ||||
| Эффект: + = Эстрогенный / агонистический. ± = Смешанный или нейтральный. - = Антиэстрогенный / антагонистический. Примечание: SERM обычно повышают уровень гонадотропина у мужчин с гипогонадизмом и эугонадой, а также у женщин в пременопаузе (антиэстрогенный эффект), но снижают уровень гонадотропина у женщин в постменопаузе (эстроген). Источники: См. Шаблон. | ||||||||||||||
| Лиганд | Другие названия | Относительное сродство связывания (RBA,%) | Абсолютное сродство связывания (Ki, нМ) | Действие | ||
|---|---|---|---|---|---|---|
| ERα | ERβ | ERα | ERβ | |||
| Эстрадиол | E2; 17β-эстрадиол | 100 | 100 | 0,115 (0,04–0,24) | 0,15 (0,10–2,08) | эстроген |
| Эстрон | E1; 17-кетоэстрадиол | 16,39 (0,7–60) | 6,5 (1,36–52) | 0,445 (0,3–1,01) | 1,75 (0,35–9,24) | Эстроген |
| Эстриол | E3; 16α-OH-17β-E2 | 12,65 (4,03–56) | 26 (14,0–44,6) | 0,45 (0, 35–1,4) | 0,7 (0,63–0,7) | Эстроген |
| Эстетрол | E4; 15α, 16α-Ди-ОН-17β-E2 | 4,0 | 3,0 | 4,9 | 19 | Эстроген |
| Альфатрадиол | 17α -Эстрадиол | 20,5 (7–80,1) | 8,195 (2–42) | 0,2–0,52 | 0, 43–1,2 | Метаболит |
| 16- Эпиестриол | 16β-Гидрокси-17β-эстрадиол | 7,795 (4,94–63) | 50 | ? | ? | Метаболит |
| 17-Эпистриол | 16α- Гидрокси-17α-эстрадиол | 55,45 (29–103) | 79–80 | ? | ? | Метаболит |
| 16,17- Эпистриол | 16β- Гидрокси-17α-эстрадиол | 1,0 | 13 | ? | ? | Метаболит |
| 2-Гидроксиэстрадиол | 2-OH-E2 | 22 (7–81) | 11–35 | 2,5 | 1,3 | Метаболит |
| 2-метоксиэстрадиол | 2-MeO-E2 | 0,0027–2,0 | 1,0 | ? | ? | Метаболит |
| 4-гидроксиэстрадиол | 4-OH-E2 | 13 (8–70) | 7–56 | 1,0 | 1,9 | Метаболит |
| 4-метоксиэстрадиол | 4-MeO-E2 | 2,0 | 1,0 | ? | ? | Метаболит |
| 2- Гидроксиэстрон | 2-OH-E1 | 2,0–4,0 | 0,2–0,4 | ? | ? | Метаболит |
| 2-Метоксиэстрон | 2-М eO-E1 | <0.001–<1 | <1 | ? | ? | Метаболит |
| 4-Гидроксиэстрон e | 4-OH-E1 | 1,0–2,0 | 1,0 | ? | ? | Метаболит |
| 4-Метоксиэстрон | 4-MeO-E1 | <1 | <1 | ? | ? | Метаболит |
| 16α-гидроксиэстрон | 16α-OH-E1; 17-Кетоэстриол | 2,0–6,5 | 35 | ? | ? | Метаболит |
| 2- Гидроксиэстриол | 2-OH-E3 | 2,0 | 1, 0 | ? | ? | Метаболит |
| 4-метоксиэстриол | 4-MeO-E3 | 1,0 | 1,0 | ? | ? | Метаболит |
| сульфат эстрадиола | E2S; Эстрадиол-3-сульфат | <1 | <1 | ? | ? | Метаболит |
| Эстрадиолдисульфат | Эстрадиол-3,17β-дисульфат | 0,0004 | ? | ? | ? | Метаболит |
| Эллидиол-3-глюкуронид | E2-3G | 0,0079 | ? | ? | ? | Метаболит |
| Эстрадиол 17β-глюкуронид | E2-17G | 0,0015 | ? | ? | ? | Метаболит |
| Эстрадиол 3-глюк. 17β-сульфат | E2-3G-17S | 0,0001 | ? | ? | ? | Метаболит |
| эстрона сульфат | E1S; Эстрона-3-сульфат | <1 | <1 | >10 | >10 | Метаболит |
| Эстрадиолбензоат | EB; Эстрадиол 3-бензоат | 10 | ? | ? | ? | Эстроген |
| Эстрадиол 17β-бензоат | E2-17B | 11,3 | 32,6 | ? | ? | Эстроген |
| метиловый эфир эстрона | Эстрон 3 -метиловый эфир | 0,145 | ? | ? | ? | эстроген |
| ент-эстрадиол | 1- эстрадиол | 1,31–12,34 | 9, 44–80,07 | ? | ? | эстроген |
| Эквилин | 7-дегидроэстрон | 13 (4,0–28,9) | 13,0–49 | 0,79 | 0,36 | Эстроген |
| Эквиленин | 6,8-Дидегидроэстрон | 2.0–15 | 7.0 –20 | 0,64 | 0,62 | Эстроген |
| 17β- Дигидроэкилин | 7- Дегидро-17β- эстрадиол | 7,9–113 | 7.9–108 | 0.09 | 0,17 | Эстроген |
| 17α- Дигидроэкилин | 7-Дегидро-17α- эстрадиол | 18,6 (18–41) | 14–32 | 0,24 | 0,57 | Эстроген |
| 17β- Дигидроэкиленин | 6,8- Дидегидро-17β- эстрадиол | 35–68 | 90–100 | 0,15 | 0,20 | Эстроген |
| 17α- Дигидроэкиленин | 6,8- Дидегидро-17α- эстрадиол | 20 | 49 | 0,50 | 0, 37 | Эстроген |
| Δ-Est радиол | 8,9-дегидро-17β-эстрадиол | 68 | 72 | 0,15 | 0,25 | Эстроген |
| Δ-эстрон | 8,9-дегидроэстрон | 19 | 32 | 0,52 | 0,57 | Эстроген |
| Этинилэстрадиол | EE; 17α-Этинил-17β-E2 | 120,9 (68,8–480) | 44,4 (2,0–144) | 0,02–0, 05 | 0,29–0,81 | эстроген |
| местранол | EE 3-метиловый эфир | ? | 2,5 | ? | ? | эстроген |
| моксестрол | RU-2858; 11β-Метокси-EE | 35–43 | 5–20 | 0,5 | 2,6 | Эстроген |
| Метилэстрадиол | 17α-метил-17β-эстрадиол | 70 | 44 | ? | ? | Эстроген |
| Диэтилстильбестрол | DES; Стилбестрол | 129,5 (89,1–468) | 219,63 (61,2–295) | 0,04 | 0, 05 | Эстроген |
| Гексестрол | Дигидродиэтилстильбестрол | 153,6 (31–302) | 60–234 | 0,06 | 0,06 | Эстроген |
| Диенестрол | Дегидростильбестрол | 37 (20,4–223) | 56–404 | 0,05 | 0,03 | Эстроген |
| Бензэстрол (B2) | – | 114 | ? | ? | ? | Эстроген |
| Хлортрианизол | TACE | 1, 74 | ? | 15,30 | ? | Эстроген |
| Трифенилэтилен | TPE | 0,074 | ? | ? | ? | Эстроген |
| Трифенилбромэтилен | TPBE | 2,69 | ? | ? | ? | Эстроген |
| Тамоксифен | ICI-46,474 | 3 (0,1–47) | 3,33 (0,28–6) | 3, 4–9,69 | 2,5 | SERM |
| афимоксифен | 4-гидрокситамоксифен; 4-OHT | 100,1 (1,7–257) | 10 (0,98–339) | 2,3 (0,1–3,61) | 0,04–4,8 | СЕРМ |
| торемифен | 4-хлоротамоксифен; 4-CT | ? | ? | 7,14–20,3 | 15,4 | SERM |
| Кломифен | MRL-41 | 25 (19,2 –37,2) | 12 | 0,9 | 1,2 | SERM |
| Циклофенил | F-6066; Сексовид | 151–152 | 243 | ? | ? | SERM |
| Наоксидин | U-11,000A | 30,9–44 | 16 | 0,3 | 0,8 | SERM |
| Ралоксифен | – | 41,2 (7,8–69) | 5,34 (0,54–16) | 0,188–0,52 | 20,2 | SERM |
| Арзоксифен | LY-353,381 | ? | ? | 0,179 | ? | SERM |
| Лазофоксифен | CP-336,156 | 10.2–166 | 19,0 | 0,229 | ? | SERM |
| Ормелоксифен | Центхроман | ? | ? | 0,313 | ? | SERM |
| Левормелоксифен | 6720-CDRI; NNC-460,020 | 1,55 | 1,88 | ? | ? | SERM |
| Оспемифен | Даминогидрокситоремифен | 2.63 | 1,22 | ? | ? | SERM |
| Базедоксифен | – | ? | ? | 0,053 | ? | SERM |
| Etacstil | GW-5638 | 4,30 | 11,5 | ? | ? | SERM |
| ICI-164,384 | – | 63,5 (3,70– 97,7) | 166 | 0,2 | 0,08 | Антиэстроген |
| Фульвестрант | ICI-182,780 | 43,5 (9,4–325) | 21,65 (2,05–40,5) | 0,42 | 1,3 | Антиэстроген |
| Пропилпиразолетриол | PPT | 49 (10,0–89,1) | 0, 12 | 0,40 | 92,8 | Агонист ERα |
| 16α-LE2 | 16α-Лактон-17β-эстрадиол | 14,6–57 | 0,089 | 0,27 | 131 | Агонист ERα |
| 16α-Йодо-E2 | 16α -Йодо-17β-эстрадиол | 30,2 | 2,30 | ? | ? | Агонист ERα |
| Метилпиперидинопиразол | MPP | 11 | 0,05 | ? | ? | Антагонист ERα |
| Диарилпропионитрил | DPN | 0,12–0,25 | 6,6–18 | 32,4 | 1,7 | Агонист ERβ |
| 8β-VE2 | 8β-Вини л-17β-эстрадиол | 0,35 | 22,0–83 | 12,9 | 0,50 | агонист ERβ |
| Принаберел | ERB-041; WAY-202,041 | 0,27 | 67–72 | ? | ? | Агонист ERβ |
| ERB-196 | WAY-202,196 | ? | 180 | ? | ? | Агонист ERβ |
| Эртеберел | СЕРБА-1; LY-500,307 | ? | ? | 2,68 | 0,19 | Агонист ERβ |
| SERBA-2 | – | ? | ? | 14,5 | 1,54 | Агонист ERβ |
| Куместрол | – | 9,225 (0,0117–94) | 64,125 (0,41–185) | 0,14–80,0 | 0,07–27,0 | Ксеноэстроген |
| Геништейн | – | 0,445 (0,0012–16) | 33,42 (0,86–87) | 2,6–126 | 0,3–12,8 | Ксеноэстроген |
| Equol | – | 0,2–0,287 | 0,85 (0,10–2,85) | ? | ? | Ксеноэстроген |
| Даидзеин | – | 0,07 (0,0018–9,3) | 0,7865 (0,04–17,1) | 2,0 | 85,3 | Ксеноэстроген |
| Биоханин A | – | 0,04 (0,022–0,15) | 0, 6225 (0,010–1,2) | 174 | 8,9 | Ксеноэстроген |
| Кемпферол | – | 0,07 (0,029–0,10) | 2,2 (0,002–3,00) | ? | ? | Ксеноэстроген |
| Нарингенин | – | 0,0054 (<0.001–0.01) | 0,15 (0,11–0,33) | ? | ? | Ксеноэстроген |
| 8-Пренилнарингенин | 8-PN | 4,4 | ? | ? | ? | Ксеноэстроген |
| Кверцетин | – | <0.001–0.01 | 0,002–0,040 | ? | ? | Ксеноэстроген |
| Ирифплавон | – | <0.01 | <0.01 | ? | ? | Ксеноэстроген |
| Мироэстрол | – | 0,39 | ? | ? | ? | Ксе ноэстроген |
| Дезоксимироэстроген | – | 2,0 | ? | ? | ? | Ксен эстроген |
| β-ситостерол | – | <0.001–0.0875 | <0.001–0.016 | ? | ? | Ксеноэстроген |
| Ресвератрол | – | <0.001–0.0032 | ? | ? | ? | Ксеноэстроген |
| α-Зеараленол | – | 48 (13–52,5) | ? | ? | ? | Ксеноэстроген |
| β-Зеараленол | – | 0,6 (0,032 –13) | ? | ? | ? | Ксеноэстроген |
| Зеранол | α- Зеараланол | 48–111 | ? | ? | ? | Ксеноэстроген |
| Талеранол | β- Зеараланол | 16 (13– 17,8) | 14 | 0,8 | 0,9 | Ксеноэстроген |
| Зеараленон | ZEN | 7,68 (2,04–28) | 9,45 (2,43– 31,5) | ? | ? | Ксеноэстроген |
| Зеараланон | ЗАН | 0,51 | ? | ? | ? | Ксеноэстроген |
| Бисфенол А | БФА | 0,0315 (0,008–1,0) | 0,135 (0,002–4,23) | 195 | 35 | Ксеноэстроген |
| Эндосульфан | EDS | <0.001–<0.01 | <0.01 | ? | ? | Ксеноэстроген |
| Кепон | Хлордекон | 0,0069–0,2 | ? | ? | ? | Ксеноэстроген |
| о, п'-ДДТ | – | 0,0073–0,4 | ? | ? | ? | Ксеноэстроген |
| p, п'-ДДТ | – | 0,03 | ? | ? | ? | Ксеноэстроген |
| Метоксихлор | p, п'- Диметокси-ДДТ | 0,01 (<0.001–0.02) | 0,01–0,13 | ? | ? | Ксеноэстроген |
| HPTE | Гидроксихл ор; р, п'-ОН-ДДТ | 1,2–1,7 | ? | ? | ? | Ксеноэстроген |
| Тестостерон | Т; 4-Андростенолон | <0.0001–<0.01 | <0.002–0.040 | >5000 | >5000 | Андроген |
| Дигидротестостерон | ДГТ; 5α-Андростанолон | 0,01 (<0.001–0.05) | 0,0059–0,17 | 221–>5000 | 73–1688 | Андроген |
| Нандролон | 19-нортестостерон; 19-NT | 0,01 | 0,23 | 765 | 53 | Андроген |
| дегидроэпиандростерон | DHEA ; прастерон | 0,038 (<0.001–0.04) | 0.019–0.07 | 245–1053 | 163–515 | Андроген |
| 5-Андростендиол | A5; Андростендиол | 6 | 17 | 3,6 | 0,9 | Андроген |
| 4- Андростендиол | – | 0,5 | 0,6 | 23 | 19 | Андроген |
| 4-Андростендион | A4; Андростендион | <0.01 | <0.01 | >10000 | >10000 | Андроген |
| 3α- Андростандиол | 3α-Адиол | 0,07 | 0,3 | 260 | 48 | Андроген |
| 3β-Андростандиол | 3β-Адиол | 3 | 7 | 6 | 2 | Андроген |
| Андростандион | 5α -Андростандион | <0.01 | <0.01 | >10000 | >10000 | Андроген |
| Этиохоландион | 5β-Андростандион | <0.01 | <0.01 | >10000 | >10000 | Андроген |
| Метилтестостерон | 17α-Метилтестостерон | <0.0001 | ? | ? | ? | Андроген |
| Этинил-3α -андростандиол | 17α-этинил-3α-адиол | 4,0 | <0.07 | ? | ? | Эстроген |
| Этинил-3β-андростандиол | 17α-Этинил-3β-адиол | 50 | 5,6 | ? | ? | Эстроген |
| Прогестерон | P4; 4-прегнендион | <0.001–0.6 | <0.001–0.010 | ? | ? | прогестаген |
| норэтистерон | нетто; 17α-Этинил-19-NT | 0,085 (0,0015– <0.1) | 0,1 (0,01–0,3) | 152 | 1084 | Прогестаген |
| Норэтинодрел | 5 (10) - Норэтистерон | 0,5 (0,3–0,7) | <0.1–0.22 | 14 | 53 | Прогестаген |
| Тиболон | 7α- Метилноретинодрел | 0,5 (0,45–2,0) | 0,2–0,076 | ? | ? | Прогестаген |
| Δ- Тиболон | 7α- Метилноретистерон | 0,069– <0.1 | 0,027– <0.1 | ? | ? | Прогестаген |
| 3α-Гидрокситиболон | – | 2,5 (1,06–5,0) | 0,6–0,8 | ? | ? | Прогестаген |
| 3β-гидрокситиболон | – | 1,6 (0,75–1,9) | 0,070–0,1 | ? | ? | Прогестаген |
| Сноски: = (1) Сродство привязки значения имеют формат "медиана (диапазон)" (# (# - #)), "диапазон" (# - #) или "значение" (#) в зависимости от доступных значений. значений в пределах диапазонов можно найти в коде Wiki. (2) Сродство связывания было определено с помощью исследований с ущербом в различных in-vitro системах с меченным эстрадиолом и человеческими белками ERα и ERβ (за исключением значений ERβ из Kuiper et al. (1997), которые выделяют собой крысиные ERβ). Источники: См. Страницу шаблона. | ||||||
Рисунок 3: Доменные структуры ERα и ERβ, включая некоторые из известных сайтов фосфорилирования, участвующих в лиганд-независимой регуляции. SERM представляет собой рецептор эстрогена (ER), который представляет внутриклеточный, лиганд-зависимый активатор транскрипции и принадлежит к семейству ядерного рецептора. Были идентифицированы два разных подтипа ER: ERα и ERβ. ERα является основной средой, в которой сигналы эстрогена передаются на уровне транскрипции, и преобладает ER в женском репродуктивном тракте и молочных железах, тогда как ERβ находится в основном в сосудистых эндотелиальных клетках, костях и мужской ткани простаты. Известно, что концентрации ERα и ERβ различаются в тканях во время развития, старения или болезненного состояния. Многие характеристики схожи между двумя типами, такие как размер (~ 600 и 530 аминокислот) и структура. ERα и ERβ имеют примерно 97% идентичности аминокислотной последовательности примерно в ДНК-связывающем домене и 56% в лиганд-связывающем домене (см. Фиг.3). Основное различие лиганд-связывающих доменов определяется Leu -384 и Met -421 в ERα, которые заменены на Met-336 и Ile - 373 соответственно в ERβ. Вариация больше на N-конце между ERα и ERβ.
ДНК-связывающий домен из двух субдоменов. Один с проксимальным боксом, который участвует в распознавании ДНК, в то время как другой содержит дистальный бокс, ответственный за ДНК-зависимую димеризацию ДНК-связывающего домена . Последовательность проксимального бокса идентичности между ERα и ERβ, что указывает на сходную специфичность и аффинность между двумя подгруппами. Глобулярные белки ДНК-связывающего домена обеспечивают восемь цистеинов и обеспечивают тетраэдрическую координацию двухставку цинка. Эта координация делает возможным связывание ER с элементами ответа эстрогена. Лиганд-связывающий домен представляет собой глобулярную трехслойную структуру, состоящую из 11 спиралей и содержащую карман для природного или синтетического лиганда. Факторами, влияющими на аффинность связывания, в основном являются наличие фенольной части, размер и форма молекулы, двойные связи и гидрофобность.
Дифференциальное активирующую функцию 2 (AF-2) спирали 12 в лиганд- связывающий домене имеет лигандом определяет, лиганд агонистический и антагонистический эффект. В рецепторах, связанных с агонистами, спираль 12 расположена со спиралями 3 и 5. Спирали 3, 5 и 12 вместе образуют поверхность для мотива NR-бокса, содержащегося в коактиваторах с канонической последовательностью LXXLL (где L представляет лейцин или изолейцин и X - любая аминокислота). Нелигандированные (апо) рецепторы или рецепторы, связанные с антагонистическими лигандами, поворачивают спираль 12 от LXXLL-связывающей поверхности, что приводит к предпочтительному связыванию более длинного лейцинового мотива, LXXXIXXX (I / L), присутствующих на корепрессорах NCoR1 или SMRT. Кроме того, некоторые кофакторы связываются через терминалы, сайт связывания ДНК или другие сайты связывания. Таким образом, одно соединение может быть агонистом ER в ткани, богатым коактиваторами, но антагонистом ER в тканях, богатыми корепрессорами механизма.
Рисунок 4: Структурная основа действия агониста и антагониста рецептора эстрогена. Показанные здесь структуры обеспечивают собой лиганд-связывающий домен (LBD) рецептора эстрогена (зеленая диаграмма) в комплексе с агонистом диэтилстильбэстролом (вверху, PDB : 3ERD ) или антагонист 4-гидрокситамоксифен (внизу, 3ERT ). Лиганды изображены в виде сфер, заполняющих пространство (белый = углерод, красный = кислород). Когда агонист связан с ядерным рецептором, C-концевой альфа-спираль LBD (H12; голубой) образуется так, что белок-коактиватор (красный) может связываться с поверхностью LBD. Здесь лишь небольшая часть белка-коактиватора, так называемого блока NR, содержащего аминокислотную последовательность LXLL. Антагонисты занимают ту же полость связывания лиганда ядерного рецептора. Лиганды-антагонисты имеют удлинение боковой цепи, которое стерически заменяет H12, занимаются примерно такое же положение в пространстве, как связываются коактиваторы. Следовательно, связывание коактиватора с LBD блокируется. Эстрогенные соединения охватывают спектр активности в диапазоне от:
SERM, как известно, стимулируют эстрогенное действие в тканях таких, как печень, кости и сердечно-сосудистая система, но известно, что они блокируют действие эстрогена там, где стимуляция нежелательна, например, грудь и матке. Эта агонистическая или антагонистическая активность вызывает различные структурные изменения рецепторов, что приводит к активации или репрессии генов-мишеней эстрогена. SERM взаимодействуют с рецепторами, диффундируя в клетки и там связываются с субъединицами ERα или ERβ, что приводит к димеризации и структурным изменениям рецепторов. Это облегчает взаимодействие SERM с элементами ответа на эстроген, что приводит к активации эстроген-индуцируемых генов и опускает эффекты эстрогена.
Уникальной особенностью SERM является их избирательная активность в отношении тканей и клеток. Появляется все больше доказательств, что активность SERM в основном селективным привлечением корепрессоров и коактиваторов к генам-мишеням ER в определенных типах тканей и клеток. SERM могут влиять на стабильность белка-коактиватора, а также могут регулировать активность коактиватора посредством посттрансляционных модификаций, таких как фосфорилирование. Множественные пути передачи сигналов роста, такие как HER2, PKC, PI3K и другие, подавляются в ответ на лечение антиэстрогенами. Коактиватор стероидного рецептора 3 (SRC-3) фосфорилируется активированными киназами, которые также усиливают его коактиваторную активность, воздействуют на рост клеток и, в конечном итоге, способствуют устойчивости к лекарствам.
Соотношение ERα и ERβ для сайта может быть другим способом определения активности SERM. Высокие уровни клеточной пролиферации хорошо коррелируют с использованием ERα: ERβ, но подавление клеточной пролиферации коррелирует с преобладанием ERβ над ERα. Соотношение ER в неопластической и нормальной ткани молочной железы может быть при важных рассмотрении химиопрофилактики с помощью SERM.
При рассмотрении различий между ERα и ERβ активирующая функция 1 (AF-1) и AF-2 важны. Вместе они играют роль во взаимодействии с другими ко-регуляторными белками, которые контролируют транскрипцию гена . AF-1 расположен на аминоконце ER и только на 20% гомологичен ERα и ERβ. С другой стороны, AF-2 очень похож на ERα и ERβ, и отличается только одна аминокислота. Исследования показали, что при переключении областей активности AF-1 в ERα и ERβ существуют определенные элементы в активности транскрипции. Как правило, SERM может частично активировать сконструированные гены через ERα рецепторным элементом эстрогена, но не через ERβ. Хотя ралоксифен и активная форма тамоксифена могут стимулировать репортерные гены, регулируемые AF-1, как в ERα, так и в ERβ.
Благодаря этому открытию двух подтипов это привело к появлению синтезу ряда специфических лигандов. Однако внешняя форма полученного комплекса - это то, что катализатор для изменения ответа тканевой мишени на SERM.
Рентгеновская кристаллография эстрогенов или антиэстрогенов показала, как лиганды программируют рецепторный комплекс для взаимодействия с другими белками. Лиганд-связывающий домен ER демонстрирует, как лиганды способствуют и предотвращают связывание коактивного в зависимости от формы эстрогенового или антиэстрогенного комплекса. Широкий спектр лигандов, которые связываются с ER, могут создавать спектр комплексов ER, которые являются полностью эстрогенными или антиэстрогенными в определенном участке-мишени. Основным результатом связывания лиганда с ER является структурная перестройка лиганд-связывающего кармана, в первую очередь в AF-2 С-концевой области. Связывание лигандов с ER приводит к образованию гидрофобного кармана, который регулирует кофакторы и фармакологию рецепторов. Правильная сворачивание лиганд-связывающего домена требуется активация транскрипции и для взаимодействия ER с рядом коактиваторов (см. Рисунок 4).
Коактиваторы - это не просто белковые партнеры, связывающие сайты вместе в комплексе. Коактиваторы играют активную роль в изменении активности комплекса. Посттрансляционная модификация коактивных веществ может привести к динамической модели действия стероидного гормона посредством множественных киназных факторов, инициированных рецепторами фактора роста клеточной поверхности. Под руководством компонентов белков-ремоделировщиков для формирования мультипротеинового коактивного комплекса, который может взаимодействовать с фосфорилированным ER на определенном участке промотора гена, коактиватор ядра сначала должен рекрутировать набор кокоактивных комплексов. Белки, которые основной коактиватор собирают как основной коактивированный комплекс, обладают индивидуальной ферментативной активностью по метилированию или ацетилированию соседних белков. Субстраты ER или кофермент A могут быть полиубиквитинированы за счет нескольких циклов реакций или в зависимости от белков связывания, они могут либо активироваться дальше, либо разлагаться протеасомой 26S.
Следовательно, чтобы иметь эффективную транскрипцию гена, которая запрограммирована и нацелена на восстановление фосфорилирования ER и коактиваторов, необходим динамический и циклический процесс ремоделирования способности к сборке транскрипции, после чего комплекс транскрипции разрушается протеасомой.
Основная структура SERM имитирует шаблон 17β-эстрадиола. Они имеют два ароматических кольца, разделенных на 1-3 атомами (часто расположение типа стильбена ). Между двумя фенилами ядра SERM обычно имеют 4-замененную фенильную группу, которая при связывании с ER выступает из положения ядра эстратриена, так что спираль 12 перемещается от отверстия рецептора и блокирует пространство, где белки-коактиваторы обычно связываются и вызывают активность агонистов ER. В части SERM было много вариаций, в то время как было меньше гибкости в отношении того, что допустимо в боковой цепи. SERM можно классифицировать по их основной структуре.
Рисунок 5: 4-гидрокситамоксифен (красный), наложенный на 17-бета-эстрадиол (черный) Первым основным структурным классом молекул типа SERM, о котором сообщается, являются трифенилэтилены. Ядро стильбена (аналогично нестероидному эстрогену, диэтилстильбестролу ) по существу имитирует стероидные эстрогены, такие как 17β-эстрадиол, в то время как боковая цепь накладывается на 11-ю позицию стероидного ядра (см. Рисунок 5). Производные трифенилэтилена имеют дополнительную фенильную группу, присоединенную к этиленовой мостиковой группе. Способность фенолов связывать H в 3-м положении является важным требованием для связывания ER.
Рисунок 6: Транс-форма кломифена со структурой трифенилэтилена, выделенной красным. Первое лекарство, кломифен (2- [4- (2-хлор-1,2-дифенилэтенил) фенокси] -N, N-диэтилэтанамин; 2-гидрокси-1,2,3-пропантрикарбоксилат; см. Фиг. 6) имеет хлорзаместитель в боковой цепи этилена, который дает такую же аффинность связывания, как и обнаруженный позже лекарственный препарат тамоксифен. Кломифен представляет собой смесь эстрогенных (цис-формы ) и антиэстрогенных изомеров (транс-форма ). Цис и транс определены в терминах геометрических соотношений двух незамещенных фенильных колец. Два изомера кломифена имеют разные профили, при этом транс-форма имеет активность, более похожую на тамоксифен, в то время как цис-форма ведет себя скорее как 17β-эстрадиол. Цис примерно в десять раз сильнее транс. Однако транс-изомер является наиболее мощным стимулятором гипертрофии эпителиальных клеток, поскольку кломифен антагонистичен при низких дозах и агонистичен при высоких дозах. Изомеры-антагонисты могут вызывать ингибирующие эстрогенные эффекты при раке матки и молочной железы, но эстрогенный изомер может сочетаться с новыми рецепторами, вызывая эстрогеноподобные эффекты в костях.
Рисунок 7: Химическая структура тамоксифена Тамоксифен ((Z) -2- [4- (1,2-дифенилбут-1-енил) фенокси] -N, N-диметил-этанамин; см. Рис. 7) стал методом выбора для женщин с диагнозом гормона всех стадий. - ответный рак молочной железы, то есть рак молочной железы, который является как ER, так и / или прогестерон-положительным. В США его также применяют в качестве профилактической химиопрофилактики женщинам с высоким риском рака груди. Тамоксифен представляет собой чистый антиэстрогенный транс-изомер и оказывает различное действие на ткани-мишени эстрогена по всему телу. Тамоксифен избирательно действует как антиэстроген в отношении груди, но подобен эстрогену в отношении костей и рака эндометрия. Тамоксифен претерпевает метаболизм фазы I в печени с помощью микросомальных ферментов цитохрома P450 (CYP). Основными метаболитами тамоксифена являются N-десметилтамоксифен и 4-гидрокситамоксифен.
. Кристаллографическая структура 4-гидрокситамоксифена взаимодействует с аминокислотами ER в пределах лиганд-связывающего домена. Контакт между фенольной группой, молекулой воды и глутаматом и аргинином в рецепторе (ERα; Glu 353 / Arg 394) разрешается путем связывания с высоким сродством, так что 4-гидрокситамоксифен с фенольным кольцом, напоминающим кольцо A 17β- эстрадиол имеет более 100 раз более чем в час. Более высокая относительная аффинность связывания, чем у тамоксифена, который не содержит фенола. Если его ОН-группа удаляется или его положение изменяется, аффинность связывания снижается.
Трифенилэтиленовый фрагмент и боковая цепь необходимы для связывания тамоксифена с ER, тогда как для связывания 4-гидрокситамоксифена боковая цепь и боковая цепь необходимы не решающим структурным элементом для связывания с ER. основа и длина боковой цепи, по-видимому, не играют решающей роли ни для сродства связывания тамоксифена с ER, ни для β-кольца тамоксифена, но стильбеновая составляющая тамоксифена необходима для связывания с ER. Гидроксильная группа имеет особое значение для связывания 4-гидрокситамоксифена с ЭР, этильная боковая цепь тамоксифена выступает из лиганд-связывающего домена ЭР.
Немногие пользователи тамоксифена страдали от повышенных показателей маточной недостаточности. рак, приливы и тромбоэмболии. Препарат также может вызывать гепатокарциномы у крыс. Вероятно, это связано с тем, что эта группа подверглась аллильной окислительной активации, вызывающей алкилирование ДНК и разрыв цепи. Позднее эта проблема исправляется с помощью торемифена. Тамоксифен более беспочный, чем ралоксифен, в сайтах-мишенях из-за взаимосвязи между аминокислотами ER в Asp-351 и антиэстрогенной боковой цепью SERM. Боковая цепь тамоксифена не может нейтрализовать Asp-351, поэтому сайт аллостерически влияет на AF-1 в проксимальном конце ER. Эта Проблема решается с помощью препарата ралоксифен второго поколения.
Рисунок 8: Химическая структура торемифена Торемифен (цитрат торемифена; см. Рисунок 8), химически обозначенный как 2- (p - [(Z) - 4-хлор-1,2-дифенил-1 -бутенил] фенокси) -N, N-диметилэтиламин цитрат, представляет собой хлорированное производное нестероидного трифенилэтиленового антиэстроген-тамоксифена с хлорзаместителем в боковой цепи этилена, обеспечивающим сходное сродство связывания с таковым у тамоксифен. Взаимосвязь между структурой и активностью торемифена аналогична таковой тамоксифена, но он имеет существенное улучшение по сравнению с более старым препаратом в отношении алкилирования ДНК. Присутствие добавленного атома снижает стабильность катионов, образованных из активированных аллильных метаболитов, таким образом, снижает возможности алкилирования, и действительно торемифен, не проявляет образование аддукта ДНК в гепатоцитах грызунов. Торемифен защищает от потери костной ткани на моделях крыс с удаленными яичниками и клинически влияет на маркеры резорбции костной ткани аналогично тамоксифену. Торемифен претерпевает метаболизм фазы I микросомальными ферментами цитохрома P450, такими как тамоксифен, но в основном изоформой CYP3A4. Торемифен образует два своих основных метаболита, N-десметилторемифен и деаминогидрокси-торемифен (оспемифен), подвергаясь N-деметилированию и дезаминированию-гидроксилированию. N-десметилторемифен имеет такую же эффективность, что и торемифен, в то время как 4-гидрокситоремифен имеет более высокое сродство связывания с ER, чем торемифен. 4-гидрокситоремифен играет роль, аналогичную роль 4-гидрокситамоксифена.
Рис. 9: Ралоксифен имеет бензотиофеновую группу (красная) и соединен гибким карбонильным шарниром с боковой цепью фенил-4-пиперидиноэтокси (зеленая). Ралоксифен ([6-гидрокси-2- (4-гидроксифенил) бензотиофен-3-ил] - [4- [2- (1-пиперидил) этокси] фенил)] -метанон (см. Рис. 9) принадлежит к препаратам второго поколения бензотиофен SERM. Он имеет высокое сродство к ER с мощной антиэстрогенной активностью и тканеспецифическими эффектами, отличными от эстрадиола. Ралоксифен является агонистом ER в костях и сердечно-сосудистой системе, но в ткани груди и эндометрии он действует как антагонист ER. Он интенсивно метаболизируется посредством конъюгации глюкуронида в кишечнике и из-за этого имеет низкую биодоступность, всего 2%, в то время как биодоступность тамоксифена и торемифена составляет приблизительно 100%.
Преимущество ралоксифена перед Трифенилэтилен тамоксифен снижает действие на матку. Гибкая шарнирная группа, а также антиэстрогенная боковая цепь фенил-4-пиперидиноэтокси важны для минимизации эффектов на матку. Благодаря своей гибкости боковая цепь может иметь ортогональное расположение ядра, так что боковая цепь ралоксифена на 1 Å ближе, чем тамоксифен, к аминокислоте Asp-351 в лиганд-связывающем домене ERα.
Критическая роль тесной взаимосвязи между гидрофобной боковой цепью ралоксифена и гидрофобным остатком рецептора для изменения и заряда внешней поверхности комплекса SERM-ER была подтверждена с помощью производных ралоксифена. Когда интерактивное расстояние между ралоксифеном и Asp-351 увеличивается с 2,7 до 3,5-5 Å, это вызывает усиление эстрогеноподобного действия комплекса ралоксифен-ERα. Когда пиперидиновое кольцо ралоксифена заменяется на циклогексан, лиганд теряет антиэстрогенные свойства и становится полным агонистом. Взаимодействие между антиэстрогенной боковой цепью SERM и аминокислотой Asp-351 является важным шагом в подавлении AF-2. Он перемещает спираль 12 из кармана, связывающего лиганд, тем самым предотвращая связывание коактиваторов с комплексом SERM-ER.
Рис. 10: Химическая структура наоксидина с дигидронафталиновой группой в красный. Соединения третьего поколения не проявляют стимуляцию матки, улучшают потенцию, нет значительного увеличения приливов или даже сочетают эти положительные характеристики.
Модификации первого дигидронафталинового SERM, наоксидина (см. Фиг.10), который был клиническим кандидатом для лечения рака груди, но имел побочные эффекты, включая сильную фототоксичность, в результате был получен лазофоксифен ( (5R, 6S) -6-фенил-5- [4- (2-пирролидин) -1-илэтокси) фенил] -5,6,7,8-тетрагидронафталин-2-ол (см. Фиг. 11). Наоксидин имеет все три фенила, ограниченными копланарным расположением, как тамоксифен. Но при гидрировании двойная связь нафоксидена восстанавливается, и оба они являются цис-ориентированными. Несущая аминная боковая цепь может расположить эту группу перпендикулярно плоскости ядра, как у ралофоксифена и других менее утеротропных SERM.
Фигура 11: Химическая структура лазофоксифена показывает цис-ориентированные фенилы. Ласофоксифен является одним из наиболее эффективных SERM, защищающим потери от костной массы и снижения холестерина. Превосходная эффективность лазофоксифена при пероральном приеме объясняется снижением глюкуронизации фенола в кишечнике. В отличие от ралоксифена, лазофоксифен удовлетворяет требованиям модели фармакофора, которая предсказывает устойчивость к глюкуронизации кишечника. Структурным требованием является неплоская топология со стерическим объемом, близким к плоскости конденсированной бициклической ароматической системы. Взаимодействия между ER и лазофоксифеном согласны с общими особенностями распознавания SERM-ER. Большая гибкая боковая цепь ласофоксифена оканчивается головной группой пирролидина и направляется к поверхности белка, где она непосредственно мешает позиционированию спирали AF-2. Между лазофоксифеном и Asp-351 образует солевой мостик. Нейтрализация заряда в этой области ER может объяснить антиэстрогенные эффекты, оказываемые лазофоксифеном.
Рисунок 12: Базедоксифен включает систему индола (красный), которая связывает с амином через бензилоксиэтильную цепь (). Индольная система служила основной единицей в SERM, и когда амин присоединяется к индолу с помощью бензилоксиэтила, полученные соединения не проявляют доклиническую активность матки, сохраняя при этом крысиную кость с полной эффективностью. низкие дозы. Базедоксифен (1H-индо-5-ол, 1 - [[4- [2 (гексагидро-1H-азепин-1-ил) этокси] метил] 2 - (- 4-гидроксифенлил) -3-метил; см. Рисунок 10 ]] уксусная кислота) является одним из таких соединений. Основной связывающий домен состоит из 2-фенил-3-метилиндола и гексаметиленаминового кольца в воздействии боковой цепи. Он метаболизируется путем глюкуронизации, его абсолютная биодоступность составляет 6,2%, что в 3 раза выше, чем у ралоксифена. Он оказывает агонистическое действие на себя и метаболизм липидов, но не на эндометрий груди и матки. Он хорошо переносится и не показывает увеличения частоты приливов, гипертрофии матки или болезненности груди.
Рис. 13: Химическая структура оспемифена. Боковая цепь этоксигруппы оканчивается гидроксигруппой (красная) вместо диметиламиногруппы, как в случае SERM первого поколения. Оспемифен (Z-2- (4- (4-хлор-1,2-дифенил-бут-1-енил) фенокси) этанол; см. Рисунок 13) представляет собой трифенилэтилен и известный метаболит торемифена. По структуре он очень похож на тамоксифен и торемифен. Оспемифен не имеет 2- (диметиламино) этоксигруппы, как тамоксифен. Исследования взаимосвязи структуры-активности показали, что при удалении этой группы агонистическая активность тамоксифена в матке значительно снижена, но не в костях и сердечно-сосудистой системе. Доклинические и клинические данные показывают, что оспемифен хорошо переносится без серьезных последствий. Преимущества, которые оспемифен могут иметь перед другими SERM, - это его нейтральный эффект на приливы и действие агонистов ER на влагалище, улучшая симптомы сухости влагалища.
Рисунок 14: ABCD стероидная кольцевая система в 17β-эстрадиоле. Известно, что СЭРМ имеют четыре различных способа связи с ER. Одной из этих особенностей являются прочные водородные связи между лигандом и Arg-394 и Glu-353 ERα, которые выстилают «карман A-кольца» и позволяют лиганду оставаться в кармане связывания ER. Это отличается от 17β-эстрадиола, который связан с водородной связью с His-524 в «кармане D-кольца». Другие отличительные связи с лиганд-связывающим карманом имеют почти плоскую «сердцевину», обычно состоящую из биарильного гетероцикла, эквивалентного A-кольцу и B-кольцу 17β-эстрадиола (см. Рисунок 14), к соответствующему сайту связывания ; объемная боковая цепь из структуры биарил, аналогичная B-кольцу 17β-эстрадиола, и, наконец, вторая боковая группа, которая является эквивалентом C- и D-кольца и обычно ароматической, заполняет остальной объем кармана для связывания лиганда.
Небольшие различия между двумя рецепторами ER были использованы для разработки подтип-селективных модулей ER, но высокое сходство между двумя рецепторами делает настройки очень сложной. Аминокислоты в лиганд-связывающих доменах различаются по двум положениям: Leu-384 и Met-421 в ERα и Met-336 и Ile-373 в ERβ, но они имеют сходную гидрофобность и занимающие объемы. Однако формы и вращательный барьер аминокислотных остатков не одинаковы, что приводит к различию α- и β-грани связывающей полости между ERα и ERβ. Это вызывает предпочтительное связывание ERα лигандом вместо, которые выровнены вниз, обращенными к Met-336, тогда как заместители лиганда, выровненные вверх, обращенные к Met-336, с большей вероятностью связываются с ERβ. Другое отличие заключается в Val-392 в ERα, который заменен на Met-344 в ERβ. Объем связывающего кармана ERβ немного меньше, а форма немного отличается от ERα. Многие ERβ-селективные лиганды имеют в основном плоское расположение, поскольку полость связывания ERβ немного уже, чем у ERα, однако это само по себе приводит к умеренной селективности. Для достижения высокой селективности лиганд должен размещать заместителей очень близко к одному или нескольким аминокислотным различиям между ERα и ERβ, чтобы создать сильную силу отталкивания по отношению к рецептору другого подтипа. Кроме того, структура лиганда должна быть жесткой. В случае возникновения отталкивающих способов привести к конформационному способу связывания лиганда и другое, к созданию альтернативных способов связывания.
Тамоксифен превращается цитохромом P450 печени в 4-гидрокситамоксифен и является более селективным антагонистом подтипа ERα, чем ERβ. 4-гидрокситамоксифен связывается с ER в том же кармане связывания, который распознает 17β-эстрадиол. Распознавание рецептора 4-гидрокситамоксифена, по-видимому, контролируется двумя структурными особенностями 4-гидрокситамоксифена, фенольным А-кольцом и объемной боковой цепью. Фенольное кольцо A образует водородные связи с боковыми группами ER Arg-394, Glu-354 и со структурно консервативной водой. Громоздкая боковая цепь, выступающая из полости связывания, смещает спираль 12 из кармана связывания лиганда, чтобы покрыть часть кармана связывания коактиватора. При образовании комплекса ER-4-гидрокситамоксифен задействуются корепрессорные белки. Это приводит к снижению синтеза ДНК и угнетению активности эстрогенов. Кломифен и торимефен обладают сродством связывания, аналогичным сродством тамоксифена. Таким образом, эти два препарата являются более селективными антагонистами подтипа ERα, чем ERβ.
Рисунок 15: «A-кольцо» (A) и «D-кольцо» (D) отмечен в ралоксифене. Ралоксифен, как 4-гидрокситамоксифен, связывается с ERα с гидроксильной группой его фенольного «кольца A» (см. Фиг. 15) посредством водородных связей с Arg-394 и Glu-353. В дополнение к этому связям ралоксифен образует вторую водородную связь с ER через боковую группу His-524 из-за присутствия второй гидроксильной группы в «кольце D» (см. Рисунок 15). Эта водородная связь также отличается от связи между 17β-эстрадиолом и His-524, поскольку имидазольное кольцо His-524 вращается, чтобы противодействовать разнице в положении кислорода в ралоксифене и в 17β-эстрадиоле. Как и в случае 4-гидрокситамоксифена, объемная боковая цепь ралоксифена смещает спираль 12.
Взаимодействие лазофоксифена с ERα типично для взаимодействия между SERM-ERα, например, почти плоское топология (карбоцикл тетрагидронафталина), водородная связь с Arg-394 и Glu-353 и фенильные боковые цепи лазофоксифена, заполняющие объем C-кольца и D-кольца лиганд-связывающего кармана. Ласофоксифен отклоняет спираль 12 и предотвращает связывание белков-коактиваторов с мотивами LXXLL. Это достигается за счет того, что лазофоксифен занимает пространство, обычно заполняемую группой группу Leu-540, и модулирует конформацию остатков спирали 11 (His-524, Leu-525). Кроме того, лазофоксифен также напрямую мешает позиционированию спирали 12 за счет этил пирролидиновой группы лекарственного средства. Исследования in vitro показывают, что базедоксифен конкурентно блокирует 17β-эстрадиол за счет высокого и сходного связывания как с ERα, так и с ERβ. Основной связывающий домен базедоксифена состоит из 2-фенил-3-метилиндола и гексаметиленаминового кольца в пораженной области боковой цепи.
Оспемифен является окислительным дезаминированным метаболитом торемифена, который имеет такое же связывание с ЭР, как торемифен и тамоксифен.. Конкурентное связывание с ERα и ERβ трех метаболитов 4-гидрокси-оспемифена, 4'-гидрокси-оспемифена и 4-гидрокси-карбоновой кислоты с боковой цепью оспемифена по крайней мере такого же высокого, как и у соединения соединения.
Открытие SERM явилось результатом попыток разработки новых противозачаточных средств. График времени появления на рынке SERM показан на рисунке 1. Кломифен и тамоксифен предотвращают зачатие у крыс, но действовали наоборот у людей. Кломифен успешно индуцировал овуляцию у субфертильных женщин, и 1 февраля 1967 года он был одобрен в США для лечения овуляторной дисфункции у женщин, которые пытались забеременеть. Токсикологические исследования. проблемы не позволили долгосрочному использованию кломифена и дальнейшей разработки лекарств для других применений, таких как лечение и профилактика рака груди.
Рисунок 1: Временная шкала, когда SERM появились на рынке. Прошло еще десять лет, прежде чем тамоксифен был одобрен в декабре 1977 года, но не как противозачаточное средство, а как гормональное средство для лечения и профилактики рака груди. Открытие в 1987 году, что SERMs тамоксифен и ралоксифен, которые считались антиэстрогенами из-за антагонистического действия в ткани груди, показало эстрогенное действие в предотвращении потери костной массы у крыс с удаленными яичниками оказали большое влияние на наше понимание рецепторов эстрогена и ядерных рецепторов в целом. Термин SERM введен для описаний соединений, обладающих комбинацией активности эстрогена агониста, частичного агониста или антагониста в зависимости от ткани. Было показано, что торемифен совместим с тамоксифеном, и в 1996 году он был одобрен для использования лечения рака груди у женщин в постменопаузе.
Ралоксифен изначально не удался как лекарство от рака из-за его низкой эффективности по с тамоксифен в лабораторных условиях, но эстрогенное действие ралоксифена на кости привело к его повторному открытию и одобрению в 1997 году. Он был одобрен для профилактики и лечения остеопороза и стал первым клинически доступным СЭРМ для предотвращения как остеопороза, так и рака груди. Оспемифен одобрена 26 февраля 2013 года для лечения умеренной и тяжелой диспареунии, являющейся симптомом менопаузы вульвы и влагалища атрофии. Комбинированная терапия с конъюгированными эстрогенами и SERM базедоксифеном была одобрена 3 октября 2013 г. для лечения вазомоторных симптомов, связанных с менопаузой. Базедоксифен также используется для профилактики постменопаузального остеопороза. Поиски сильнодействующего SERM с костной эффективностью и лучшей биодоступностью, чем ралоксифен, привели к открытию лазофоксифена. Хотя лазофоксифен был одобрен в 2009 году, он не продавался в течение трех лет после одобрения, поэтому срок его разрешения на продажу истек. В Европе базедоксифен показан для лечения остеопороза у женщин в постменопаузе с повышенным риском переломов, в то время как в Индии ормелоксифен используется для дисфункционального маточного кровотечения и контроля рождаемости.
 | Викискладе есть средства массовой информации, относящиеся к селективным модуляторам рецепторов эстрогена. |
