Войти
Иллюстрация, которая показывает, как антигены вызывают ответ иммунной системы, взаимодействуя с антителом, которое соответствует молекулярной структуре антигена В иммунологии, антиген (Ag) представляет собой молекулу или молекулярную структуру, например поскольку может присутствовать снаружи патогена, который может связываться антигенспецифическим антителом или рецептором B-клеточного антигена. Присутствие антигенов в организме обычно вызывает иммунный ответ. Аббревиатура Ag обозначает генератор антител.
Антигены "нацелены" на антитела. Каждое антитело специфически продуцируется иммунной системой, чтобы соответствовать антигену после того, как клетки иммунной системы вступают с ним в контакт; это позволяет точно идентифицировать или сопоставить антиген и инициировать адаптивный ответ. Говорят, что антитело «соответствует» антигену в том смысле, что оно может связываться с ним благодаря адаптации в антигенсвязывающем фрагменте антитела. В большинстве случаев адаптированное антитело может реагировать и связываться только с одним специфическим антигеном; однако в некоторых случаях антитела могут реагировать перекрестно и связывать более одного антигена.
Антигенами являются белки, пептиды (аминокислотные цепи) и полисахариды (цепи моносахаридов / простых сахаров), но липиды и нуклеиновые кислоты становятся антигенами только в сочетании с белками и полисахаридами.
Антиген может происходить изнутри организма («собственный антиген») или из внешней среды («чужой»). Иммунная система идентифицирует и атакует «чужие» внешние антигены и обычно не реагирует на аутоантигены из-за отрицательного отбора Т-клеток в тимусе.
Вакцины представляют собой примеры антигенов в иммуногенной форме, которые преднамеренно вводятся реципиенту, чтобы вызвать функцию памяти адаптивной иммунной системы по отношению к антигенам патогена, вторгающимся в этого реципиента, с вирус сезонного гриппа в качестве типичного примера.
Пауль Эрлих ввел термин антитело (на немецком языке Antikörper) в своей теории боковых цепей в конце 19 века. В 1899 году Ладислас Дойч (Ласло Детре) (1874–1939) назвал гипотетические вещества, находящиеся на полпути между бактериальными составляющими и антителами, «веществами, иммуногенами или антигенами» (антигенными или иммуногенными веществами). Первоначально он считал, что эти вещества являются предшественниками антител, так же как зимоген является предшественником фермента. Но к 1903 году он понял, что антиген вызывает выработку иммунных тел (антител), и написал, что слово «антиген» означает сокращение антисоматогена (Immunkörperbildner). Оксфордский словарь английского языка указывает, что логическая конструкция должна быть «анти (тело) -ген».
Антигенпрезентирующие клетки представляют антигены в форме пептидов на молекулах гистосовместимости. Т-лимфоциты избирательно распознают антигены; В зависимости от антигена и типа молекулы гистосовместимости будут активироваться разные типы Т-клеток. Для распознавания Т-клеточного рецептора (TCR) пептид должен быть обработан в небольшие фрагменты внутри клетки и представлен основным комплексом гистосовместимости (MHC). Антиген не может вызвать иммунный ответ без помощи иммунологического адъюванта. Точно так же адъювантный компонент вакцин играет важную роль в активации врожденной иммунной системы.
Иммуноген - это антигенное вещество (или аддукт ), которое может запускать гуморальный ( врожденный) или клеточно-опосредованный иммунный ответ. Сначала он запускает врожденный иммунный ответ, который затем вызывает активацию адаптивного иммунного ответа. Антиген связывает продукты иммунорецептора с высокой степенью вариабельности (рецептор В-клеток или рецептор Т-клеток), как только они образовались. Иммуногены - это антигены, называемые иммуногенными, способные вызывать иммунный ответ.
На молекулярном уровне антиген можно охарактеризовать по его способности связываться с вариабельным Fab антитела. регион. Различные антитела могут различать определенные эпитопы, присутствующие на поверхности антигена. гаптен представляет собой небольшую молекулу, которая изменяет структуру антигенного эпитопа. Чтобы вызвать иммунный ответ, он должен быть присоединен к большой молекуле-носителю, такой как белок (комплекс пептидов). Антигены обычно переносятся белками и полисахаридами, реже липидами. Сюда входят части (оболочки, капсулы, клеточные стенки, жгутики, фимбрии и токсины) бактерий, вирусов и других микроорганизмов. Липиды и нуклеиновые кислоты являются антигенными только в сочетании с белками и полисахаридами. Немикробные несамоантигены могут включать пыльцу, яичный белок и белки из трансплантированных тканей и органов или на поверхности перелитых клеток крови.
Антигены можно классифицировать по их источнику.
Экзогенные антигены - это антигены, попавшие в организм извне, например, при вдыхании, приеме внутрь или впрыск. Ответ иммунной системы на экзогенные антигены часто бывает субклиническим. Посредством эндоцитоза или фагоцитоза экзогенные антигены захватываются антигенпрезентирующими клетками (APC) и обрабатываются во фрагменты. Затем APC представляют фрагменты Т-хелперам (CD4 ) с использованием молекул гистосовместимости класса II на их поверхности. Некоторые Т-клетки специфичны для комплекса пептид: MHC. Они активируются и начинают секретировать цитокины, вещества, которые активируют цитотоксические Т-лимфоциты (CTL), секретирующие антитела В-клетки, макрофаги и другие частицы.
Некоторые антигены начинаются как экзогенные, а затем становятся эндогенными (например, внутриклеточные вирусы). Внутриклеточные антигены могут быть возвращены в кровоток после разрушения инфицированной клетки.
Эндогенные антигены генерируются в нормальных клетках в результате нормального клеточного метаболизма или из-за вирусной или внутриклеточной бактериальной инфекции. Затем фрагменты представлены на поверхности клетки в комплексе с молекулами МНС класса I. Если активированные цитотоксические Т-клетки CD8 распознают их, Т-клетки секретируют различные токсины, которые вызывают лизис или апоптоз инфицированной клетки. Чтобы цитотоксические клетки не убивали клетки только для представления собственных белков, цитотоксические клетки (самореактивные Т-клетки) удаляются в результате толерантности (отрицательный отбор). Эндогенные антигены включают ксеногенные (гетерологичные), аутологичные и идиотипические или аллогенные (гомологичные) антигены. Иногда антигены являются частью самого хозяина при аутоиммунном заболевании.
аутоантиген обычно представляет собой нормальный белок или белковый комплекс (а иногда ДНК или РНК), которая распознается иммунной системой пациентов, страдающих конкретным аутоиммунным заболеванием. В нормальных условиях эти антигены не должны быть мишенью иммунной системы, но при аутоиммунных заболеваниях связанные с ними Т-клетки не удаляются, а вместо этого атакуют.
Неоантигены - это те, которые полностью отсутствуют в нормальном геноме человека. По сравнению с немутантными аутоантигенами, неоантигены важны для контроля над опухолью, так как качество пула Т-клеток, доступного для этих антигенов, не зависит от толерантности центральных Т-клеток. Технология для систематического анализа реактивности Т-клеток против неоантигенов стала доступна только недавно. Неоантигены могут быть непосредственно обнаружены и количественно определены с помощью метода под названием MANA-SRM, разработанного компанией молекулярной диагностики Complete Omics Inc. в сотрудничестве с командой Медицинской школы Университета Джона Хопкинса.
Для вирус-ассоциированных опухолей, таких как рак шейки матки и подмножество рака головы и шеи, эпитопов, полученные из открытых рамок считывания вирусов, вносят вклад в пул неоантигенов.
Опухолевые антигены представляют собой те антигены, которые представлены MHC класса I или Молекулы MHC класса II на поверхности опухолевых клеток. Антигены, обнаруженные только на таких клетках, называются опухолеспецифическими антигенами (TSA) и обычно возникают в результате опухолеспецифической мутации. Чаще встречаются антигены, которые представлены опухолевыми и нормальными клетками, называемые опухолевыми антигенами (ТАА). Цитотоксические Т-лимфоциты, которые распознают эти антигены, могут быть способны разрушать опухолевые клетки.
Опухолевые антигены могут появляться на поверхности опухоли в виде, например, мутированного рецептора, в в этом случае они распознаются В-клетками.
. В случае опухолей человека без вирусной этиологии новые пептиды (неоэпитопы) создаются путем опухолеспецифических изменений ДНК.
Большая часть опухолевых мутаций человека зависит от конкретного пациента. Следовательно, неоантигены также могут быть основаны на геномах отдельных опухолей. Технологии глубокого секвенирования позволяют идентифицировать мутации в кодирующей белок части генома (экзом ) и прогнозировать потенциальные неоантигены. В моделях на мышах для всех новых белковых последовательностей были предсказаны потенциальные пептиды, связывающиеся с MHC. Полученный набор потенциальных неоантигенов использовали для оценки реактивности Т-клеток. Анализы на основе экзома использовались в клинических условиях для оценки реактивности у пациентов, получавших терапию клетками инфильтрирующими опухоль лимфоцитами (TIL) или блокадой контрольных точек. Идентификация неоантигенов была успешной для нескольких экспериментальных модельных систем и злокачественных новообразований человека.
Уровень ложноотрицательных результатов при секвенировании экзома рака низок, то есть: большинство неоантигенов встречается в экзонной последовательности с достаточным охватом. Однако подавляющее большинство мутаций в экспрессируемых генах не продуцируют неоантигены, которые распознаются аутологичными Т-клетками.
По состоянию на 2015 г. разрешение масс-спектрометрии недостаточно для исключения многих ложноположительных результатов из пула пептидов, которые могут быть представлены. молекулами MHC. Вместо этого используются алгоритмы для определения наиболее вероятных кандидатов. Эти алгоритмы учитывают такие факторы, как вероятность протеасомного процессинга, транспорт в эндоплазматический ретикулум, сродство к соответствующим аллелям MHC класса I и экспрессию гена или трансляцию белка.
Большинство человеческих неоантигенов, идентифицированных на объективных экранах, демонстрируют высокую прогнозируемую аффинность связывания MHC. Незначительные антигены гистосовместимости, концептуально подобный класс антигенов также правильно идентифицируются с помощью алгоритмов связывания MHC. Другой потенциальный фильтр проверяет, улучшит ли мутация связывание MHC. Природа центральных TCR-экспонированных остатков MHC-связанных пептидов связана с иммуногенностью пептида.
Нативный антиген - это антиген, который еще не процессируется APC на более мелкие части. Т-клетки не могут связывать нативные антигены, но требуют, чтобы они обрабатывались APC, тогда как В-клетки могут активироваться нативными.
Антигенная специфичность - это способность клеток-хозяев специфически распознавать антиген как уникальный молекулярный объект и отличать его от другого с исключительной точностью. Специфичность антигена обусловлена прежде всего конформациями боковых цепей антигена. Он поддается измерению и не обязательно должен быть линейным, ступенчатым или уравнением с ограничением скорости. И Т-клетки, и В-клетки являются клеточными компонентами адаптивного иммунитета.
