Войти
Фазы клинических исследований - это этапы, на которых ученые проводят эксперименты с здоровьем вмешательство для получения достаточных доказательств того, что процесс считается эффективным лечением. Для разработки лекарств клинические фазы начинаются с тестирования безопасности на нескольких людях, а затем расширяются на многих участников исследования (потенциально десятки тысяч), чтобы определить, является ли лечение эффективным. Клинические исследования проводятся на кандидатах в лекарственные препараты, вакцины, новые медицинские устройства и новые диагностические тесты.
Клинические испытания потенциальных медицинских продуктов обычно делятся на четыре этапа. Процесс разработки лекарств обычно проходит через все четыре фазы в течение многих лет. Если препарат успешно проходит фазы I, II и III, он обычно будет одобрен национальным регулирующим органом для использования среди населения в целом. Испытания фазы IV - это «постмаркетинговые» или «надзорные» исследования, проводимые для мониторинга безопасности в течение нескольких лет.
| Фаза | Основная цель | Доза | Монитор пациента | Типичное количество участников | Уровень успеха | Примечания |
|---|---|---|---|---|---|---|
| Доклинические | Тестирование препарата на нечеловеческих субъектах для сбора эффективность, токсичность и фармакокинетика информация | неограниченный | научный исследователь | Нет людей, только in vitro и in vivo | Включает испытания на модельных организмах. Также можно использовать иммортализованные клеточные линии человека и другие ткани человека. | |
| Фаза 0 | Фармакокинетика ; в частности биодоступность при пероральном приеме и период полувыведения препарата | Небольшой, субтерапевтический | Клинический исследователь | 10 человек | Часто пропускают фазу I. | |
| Фаза I | Диапазон доз для здоровых добровольцев в целях безопасности | Часто субтерапевтические, но с возрастающими дозами | Клинический исследователь | 20–100 нормальных здоровых добровольцев (или больных раком для противораковых препаратов) | Прибл. 70% | Определяет, безопасно ли лекарство для проверки эффективности. |
| Фаза II | Тестирование препарата на участниках для оценки эффективности и побочных эффектов | Терапевтическая доза | Клинический исследователь | 100–300 участников с определенным заболеванием | Прибл. 33% | Определяет, может ли лекарство иметь какую-либо эффективность; на данном этапе предполагается, что препарат не оказывает какого-либо терапевтического эффекта |
| Фаза III | Тестирование препарата на участниках для оценки эффективности, действенности и безопасности | Терапевтическая доза | Клинический исследователь и личный врач | 300–3000 человек с конкретным заболеванием | 25–30% | Определяет терапевтический эффект препарата; на этом этапе предполагается, что препарат оказывает определенное действие |
| Фаза IV | Постмаркетинговое наблюдение в общественных местах | Терапевтическая доза | Личный врач | Любой, кто обращается за лечением к врачу | Н / Д | Мониторинг долгосрочных эффектов |
До проведения клинических испытаний лекарственного препарата-кандидата, вакцины, медицинского устройство или диагностический анализ, продукт-кандидат тщательно тестируется в доклинических исследованиях. Такие исследования включают эксперименты in vitro (пробирка или культура клеток ) и in vivo (животная модель ). использование широкого диапазона доз исследуемого агента для получения предварительной информации о эффективности, токсичности и фармакокинетике. Такие испытания помогают разработчику решить, имеет ли кандидат в лекарство научную ценность для дальнейшей разработки в качестве нового исследуемого препарата.
Фаза 0 - это недавнее назначение для дополнительных исследовательских испытаний, проводимых в соответствии с Руководство Управления по контролю за продуктами и лекарствами США (FDA) 2006 г. по исследовательским новым исследованиям лекарственных препаратов (IND). Испытания фазы 0 также известны как исследования микродозирования на людях и предназначены для ускорения разработки перспективных лекарств или агентов для визуализации за счет очень раннего установления того, как лекарство или агент ведет себя у людей. как и ожидалось из доклинических исследований. Отличительные особенности испытаний фазы 0 включают введение единичных субтерапевтических доз исследуемого препарата небольшому количеству субъектов (от 10 до 15) для сбора предварительных данных о фармакокинетике агента (то, что организм делает с лекарственными средствами).
Исследование фазы 0 не дает данных о безопасности или эффективности, поскольку по определению доза слишком мала, чтобы вызвать какой-либо терапевтический эффект. Компании, занимающиеся разработкой лекарств, проводят исследования фазы 0 для ранжирования кандидатов в лекарственные препараты, чтобы решить, какое из них имеет наилучшие фармакокинетические параметры у людей, которые можно будет использовать в дальнейшей разработке. Они позволяют принимать решения «годен / не годен» на основе соответствующих моделей на людях, вместо того, чтобы полагаться на иногда противоречивые данные о животных.
Испытания фазы I ранее назывались «исследованиями с участием человека», но в целом область перешла на гендерно-нейтральный язык фразу «сначала -в человеке »в 1990-е годы; эти испытания являются первым этапом тестирования на людях. Они предназначены для проверки безопасности, побочных эффектов, наилучшей дозы и метода приготовления препарата. Испытания фазы I не являются рандомизированными и поэтому уязвимы для ошибки отбора.
Обычно набирается небольшая группа из 20–100 здоровых добровольцев. Эти испытания часто проводятся в клинике клинических испытаний, где за субъектом может наблюдать штатный персонал. Эти клиники клинических испытаний часто управляются контрактной исследовательской организацией (CRO), которая проводит эти исследования от имени фармацевтических компаний или других исследователей. За субъектом, который получает лекарство, обычно наблюдают до тех пор, пока не пройдет несколько периодов полураспада лекарства. Эта фаза предназначена для оценки безопасности (фармаконадзор ), переносимости, фармакокинетики и фармакодинамики лекарственного средства. Фаза I испытаний обычно включает диапазон доз, также называемый исследованиями с увеличением дозы, чтобы можно было найти лучшую и безопасную дозу и определить точку, в которой соединение является слишком ядовитым для введения. Тестируемый диапазон доз обычно составляет часть дозы, которая причинила вред в испытаниях на животных. Испытания фазы I чаще всего включают здоровых добровольцев. Однако в некоторых случаях используются клинические пациенты, такие как пациенты с терминальной формой рака или ВИЧ, и лечение может вызвать заболевание у здоровых людей. Эти исследования обычно проводятся в клиниках с жестким контролем, называемых ЦП (центральные фармакологические подразделения), где участники получают круглосуточную медицинскую помощь и наблюдение. В дополнение к ранее упомянутым нездоровым людям, «пациенты, которые, как правило, уже пытались и не смогли улучшить существующие стандартные методы лечения», также могут участвовать в испытаниях фазы I. Добровольцам выплачивается различная плата за неудобства за время, проведенное в волонтерском центре.
Перед началом исследования фазы I спонсор должен подать в FDA заявку на исследуемый новый препарат с подробным описанием предварительных данных о препарате, собранных на клеточных моделях и исследованиях на животных.
Испытания фазы I можно разделить на следующие группы:
После определения дозы или диапазона доз следующая цель - оценить, обладает ли лекарство биологической активностью или действием. Испытания фазы II проводятся на более крупных группах (50–300) и предназначены для оценки того, насколько хорошо действует препарат, а также для продолжения оценки безопасности фазы I в более широкой группе добровольцев и пациентов. Генетическое тестирование является обычным явлением, особенно когда есть данные об изменении скорости метаболизма. Когда процесс разработки нового лекарства терпит неудачу, это обычно происходит во время испытаний фазы II, когда обнаруживается, что лекарство не работает, как планировалось, или оказывает токсическое действие.
Исследования фазы II иногда делят на фазу IIa и фазу IIb. Формального определения этих двух подкатегорий нет, но в целом:
Некоторые исследования фазы II разработаны как серия случаев, демонстрируя безопасность и активность препарата в выбранной группе участников. Другие испытания фазы II разработаны как рандомизированные контролируемые испытания, в которых одни пациенты получают препарат / устройство, а другие - плацебо / стандартное лечение. В рандомизированных исследованиях фазы II было гораздо меньше пациентов, чем в рандомизированных исследованиях фазы III.
На первом этапе исследователь пытается исключить препараты, которые не обладают биологической активностью или обладают низкой биологической активностью. Например, исследователь может указать, что препарат должен иметь некоторый минимальный уровень активности, скажем, у 20% участников. Если предполагаемый уровень активности составляет менее 20%, исследователь предпочитает не рассматривать этот препарат в дальнейшем, по крайней мере, не в этой максимально переносимой дозе. Если предполагаемый уровень активности превышает 20%, исследователь добавит больше участников, чтобы лучше оценить процент ответов. В типичном исследовании, исключающем 20% или более низкий уровень ответов, участвуют 14 участников. Если у первых 14 участников не наблюдается ответа, считается, что уровень активности препарата не превышает 20%. Число добавленных дополнительных участников зависит от желаемой степени точности, но колеблется от 10 до 20. Таким образом, типичное исследование фазы II рака может включать менее 30 человек для оценки скорости ответа.
Когда в исследовании оценивается эффективность, его внимание уделяется тому, может ли лекарство, вводимое особым образом, описанным в исследовании, повлиять на интересующий результат (например, размер опухоли) в выбранной популяции (например, у больных раком с других текущих заболеваний нет). Когда исследование оценивает эффективность, оно определяет, повлияет ли лечение на болезнь. В исследовании эффективности важно, чтобы с участниками обращались так, как если бы они были прописаны на практике. Это означало бы, что в исследовании не должно быть аспектов, направленных на повышение соответствия, чем те, которые встречаются в повседневной клинической практике. Результаты в исследованиях эффективности также применимы в более общем плане, чем в большинстве исследований эффективности (например, чувствует ли пациент себя лучше, меньше ходит в больницу или дольше живет в исследованиях эффективности, в отличие от лучших результатов тестов или более низкого количества клеток в исследованиях эффективности). Обычно существует менее жесткий контроль над типом участников, которые должны быть включены в исследования эффективности, чем в исследованиях эффективности, поскольку исследователей интересует, окажет ли препарат широкий эффект на группу пациентов с этим заболеванием.
Исторически сложилось так, что клинические программы фазы II имели самый низкий показатель успеха из четырех этапов разработки. В 2010 году процент испытаний фазы II, которые перешли в фазу III, составлял 18%, и только 31% кандидатов на развитие перешли из фазы II в фазу III, в большом исследовании испытаний, проведенном в 2006–2015 годах.
Эта фаза предназначена для оценки эффективности нового вмешательства и, следовательно, его ценности в клинической практике. Исследования фазы III представляют собой рандомизированные контролируемые многоцентровые исследования на больших группах пациентов (300–3000 или более в зависимости от изучаемого заболевания / медицинского состояния) и нацелены на окончательную оценку эффективности препарата в сравнении с текущим «золотым стандартом». Из-за своего размера и сравнительно большой продолжительности исследования фазы III являются наиболее дорогостоящими, трудоемкими и трудными для разработки и проведения, особенно в отношении лечения хронических заболеваний. Испытания фазы III хронических состояний или заболеваний часто имеют короткий период последующего наблюдения для оценки по сравнению с периодом времени, в течение которого вмешательство может быть использовано на практике. Иногда это называют «предпродажной фазой», потому что она фактически измеряет реакцию потребителей на лекарство.
Обычной практикой является то, что некоторые испытания фазы III будут продолжаться, пока нормативное заявление находится на рассмотрении в соответствующем регулирующем органе. Это позволяет пациентам продолжать получать, возможно, спасающие жизнь лекарства, пока они не будут куплены. Другие причины для проведения испытаний на этом этапе включают попытки спонсора «расширить этикетку» (показать, что препарат работает для дополнительных типов пациентов / заболеваний помимо первоначального использования, для которого препарат был одобрен для маркетинга), чтобы получить дополнительные данные о безопасности., или в поддержку маркетинговых заявлений о препарате. Исследования на этой фазе классифицируются некоторыми компаниями как «исследования фазы IIIB».
Хотя это не требуется во всех случаях, обычно ожидается, что будет проведено по крайней мере два успешных испытания фазы III, демонстрирующих безопасность и эффективность препарата., чтобы получить одобрение соответствующих регулирующих органов, таких как FDA (США) или EMA (Европейский Союз).
После того, как лекарство окажется удовлетворительным после испытаний фазы III, результаты испытаний обычно объединяются в большой документ, содержащий всестороннее описание методов и результатов исследований на людях и животных, производственных процедур, подробных сведений о составе и при хранении. жизнь. Этот набор информации составляет «нормативную документацию», которая предоставляется на рассмотрение соответствующим регулирующим органам в разных странах. Они рассмотрят заявку и, если она будет приемлемой, дадут спонсору разрешение на продажу препарата.
Большинство лекарств, проходящих клинические испытания фазы III, могут продаваться в соответствии с нормами FDA с соответствующими рекомендациями и руководящими принципами через Заявку на новые лекарства (NDA), содержащую все производственные, доклинические и клинические данные. Если где-либо будет сообщено о каких-либо побочных эффектах, препараты необходимо немедленно отозвать с рынка. Хотя большинство фармацевтических компаний воздерживаются от этой практики, нет ничего необычного в том, что многие препараты проходят клинические испытания фазы III на рынке.
Дизайн отдельных исследований может быть изменен во время испытание - обычно во время фазы II или III - для согласования промежуточных результатов в пользу лечения, корректировки статистического анализа или достижения раннего прекращения неудачного дизайна, процесс, называемый «адаптивным дизайном». Примерами являются испытание солидарности Всемирной организации здравоохранения 2020 года, испытание European Discovery и испытание UK RECOVERY госпитализированных людей с тяжелой инфекцией COVID ‑ 19, каждое из которых применяется адаптивные дизайны для быстрого изменения параметров исследования по мере появления результатов экспериментальных терапевтических стратегий.
Адаптивные дизайны в рамках продолжающихся фаз II – III клинических испытаний терапевтических кандидатов могут сократить продолжительность испытаний и использовать меньшее количество субъектов, что может ускорить принятие решений о досрочном прекращении или успех, а также координацию изменений дизайна для конкретного испытания в его международных точках.
Для вакцин вероятность успеха колеблется от 7% для не- кандидатов, спонсируемых отраслью, до 40% для кандидатов, спонсируемых отраслью.
Обзор средних показателей успешности клинических испытаний на различных этапах и различных заболеваниях за 2005-15 годы за 2019 год показал, что диапазон успешности составляет 5-14%. Разделенные по изученным заболеваниям, испытания противораковых препаратов были успешными в среднем только на 3%, тогда как офтальмологические препараты и вакцины от инфекционных заболеваний были успешными на 33%. Испытания с использованием биомаркеров болезни , особенно в исследованиях рака, были более успешными, чем испытания, в которых биомаркеры не использовались.
Обзор 2010 года показал, что около 50% лекарств-кандидатов либо потерпели неудачу во время испытания фазы III, либо оказались неэффективными. отклонено национальным регулирующим агентством.
Сумма денег, потраченная на исследования фазы II / III, зависит от множества факторов, изучаемой терапевтической области и типов клинических процедур как ключевые драйверы; Исследования фазы II могут стоить до 20 миллионов долларов, а исследования фазы III - до 53 миллионов долларов.
Исследование фазы IV также известно как постмаркетинговое наблюдение испытание, или неофициально как подтверждающее испытание. Испытания фазы IV включают наблюдение за безопасностью (фармаконадзор ) и постоянную техническую поддержку препарата после получения разрешения на продажу (например, после утверждения в рамках Программы ускоренного утверждения FDA ). Исследования фазы IV могут потребоваться регулирующими органами или могут быть предприняты компанией-спонсором по конкурентным (поиск нового рынка для препарата) или по другим причинам (например, препарат не был протестирован на взаимодействие с другими препаратами или определенные группы населения, такие как беременные женщины, которые вряд ли будут подвергаться испытаниям). Наблюдение за безопасностью предназначено для выявления любых редких или долгосрочных побочных эффектов у гораздо большей популяции пациентов и за более длительный период времени, чем это было возможно во время клинических испытаний фазы I-III. Вредные эффекты, обнаруженные в ходе испытаний фазы IV, могут привести к прекращению продажи препарата или ограничению его использования в определенных целях; примеры включают церивастатин (торговые марки Baycol и Lipobay), троглитазон (Резулин) и рофекоксиб (Vioxx).
Весь процесс разработки лекарства от доклинических исследований до маркетинга может занять от 12 до 18 лет и часто стоит более 1 миллиарда долларов.
