Войти
| Просмотр / редактирование человека | Просмотр / редактирование мыши |
антиген B-лимфоцитов CD19, также известный как молекула CD19 (Cблеск D ифференцировка 19), поверхностный антиген B4 B-лимфоцитов, T-клетка Поверхностный антиген Leu-12 и CVID3 представляет собой трансмембранный белок, который у человека кодируется геном CD19. У человека CD19 экспрессируется во всех клетках линии B. Вопреки некоторым ранним сомнениям, плазматические клетки человека действительно экспрессируют CD19, что подтверждается другими. CD19 играет две основные роли в В-клетках человека. Он действует как адаптерный белок для рекрутирования цитоплазматических сигнальных белков на мембрану и работает в комплексе CD19 / CD21, снижая порог для передачи сигналов В-клеточного рецептора. пути. Благодаря своему присутствию на всех В-клетках, он является биомаркером для развития В-лимфоцитов, диагностики лимфомы и может использоваться в качестве мишени для лейкемии иммунотерапии.
У человека CD19 кодируется 7,41-килобазным CD19 ген, расположенный на коротком плече хромосомы 16. Он содержит по крайней мере пятнадцать экзонов, четыре из которых кодируют внеклеточный домен и девять, которые кодируют цитоплазматические домены, всего из 556 аминокислот. Эксперименты показывают, что существует множество транскриптов мРНК ; однако только два были выделены in vivo.
CD19 представляет собой трансмембранный гликопротеин типа I массой 95 кДа в суперсемействе иммуноглобулинов (IgSF ) с двумя внеклеточными C2-наборами Ig. -подобные домены и относительно большой, 240 аминокислот, цитоплазматический хвост, который является высококонсервативным среди видов млекопитающих. Внеклеточные Ig-подобные домены C2-типа разделены потенциальным дисульфидным не-Ig-подобным доменом и сайтами присоединения N-связанных углеводов. Цитоплазматический хвост содержит по меньшей мере девять остатков тирозина около С-конца. Было показано, что внутри этих остатков Y391, Y482 и Y513 имеют важное значение для биологических функций CD19. Замена тирозина на фенилаланин на Y482 и Y513 приводит к ингибированию фосфорилирования при другие тирозины.
CD19 широко экспрессируется на всех фазах развития В-клеток до терминальной дифференцировки в плазматические клетки. Во время В-клеточного лимфопоэза поверхностная экспрессия CD19 начинается во время перестройки гена иммуноглобулина (Ig) , что совпадает во время фиксации B-линии из гемопоэтических стволовых клеток. На протяжении всего развития поверхностная плотность CD19 строго регулируется. Экспрессия CD19 в зрелых В-клетках в три раза выше, чем в незрелых В-клетках. CD19 экспрессируется на всех нормальных, митоген-стимулированных и злокачественных B-клетках, за исключением плазматических клеток. Экспрессия CD19 поддерживается даже в клетках линии B, которые претерпевают неопластическую трансформацию. Благодаря своей повсеместности на всех B-клетках, он может функционировать как B-клеточный маркер и мишень для иммунотерапии, нацеленной на неопластические лимфоциты.
Решения жить, размножаться, дифференцироваться или умереть постоянно принимаются во время развития В-клеток. Эти решения жестко регулируются посредством взаимодействий BCR и передачи сигналов. Присутствие функционального BCR необходимо во время антиген-зависимой дифференцировки и для продолжения выживания в периферической иммунной системе. Существенным для функциональности BCR является присутствие CD19. Эксперименты с использованием мышей с нокаутом CD19 показали, что CD19 важен для процессов дифференцировки В-клеток, включая образование B-1, зародышевого центра и маргинальной зоны (MZ). В-клетки. Анализ смешанных химер костного мозга позволяет предположить, что до первоначального контакта с антигеном CD19 способствует выживанию наивных рециркулирующих В-клеток и увеличивает продолжительность жизни В-клеток в периферических В-клетках in vivo. сотовый отсек. В конечном итоге экспрессия CD19 является неотъемлемой частью распространения сигналов выживания, индуцированных BCR, и поддержания гомеостаза посредством тонической передачи сигналов.
фактор транскрипции парного бокса 5 (PAX5 ) играет главную роль в дифференцировке B-клеток от про B-клетки до зрелой B-клетки, точка, в которой экспрессия генов, не принадлежащих к линии B, постоянно блокируется. Часть дифференцировки В-клеток контролирует стабильность белка c-MYC и стабильные уровни посредством CD19, который действует как мишень PAX5 и нижестоящий эффектор оси PI3K-AKT-GSK3β. Передача сигналов CD19, независимо от функций BCR, увеличивает стабильность белка c-MYC. Используя подход потери функции, исследователи обнаружили снижение уровня MYC в B-клетках мышей с нокдауном CD19 . Передача сигналов CD19 включает привлечение и активацию фосфоинозитид-3-киназы (PI3K ), а затем активацию протеинкиназы B (Akt ). Ось Akt-GSK3β необходима для активации MYC CD19 в BCR-отрицательных клетках, причем более высокие уровни активации Akt соответствуют более высоким уровням MYC. CD19 является важным BCR-независимым регулятором роста опухолей в В-клетках, управляемого MYC, поскольку ось CD19-MYC способствует размножению клеток in vitro и in vivo.
На поверхности клетки CD19 является доминирующим сигнальным компонентом мультимолекулярного комплекса, включая CD21, рецептор комплемента, CD81, мембранный белок тетраспанина (ТАРА-1 ), и CD225. Комплекс CD19 / CD21 возникает в результате связывания C3d с CD21; однако CD19 не требует CD21 для передачи сигнала. CD81, присоединенный к CD19, является частью тетраспаниновой сети, действует как шаперонный белок и обеспечивает стыковочные сайты для молекул в различных путях передачи сигнала.
Будучи соединенным с BCR, комплекс CD19 / CD21, связанный с комплексом антиген-комплемент, может снижать порог активации В-клеток. CD21, рецептор 2 комплемента, может связывать фрагменты C3, которые ковалентно присоединены к гликоконъюгатам посредством активации комплемента. Распознавание антигена системой комплемента позволяет комплексу CD19 / CD21 и связанным внутриклеточным сигнальным молекулам сшивать с BCR. Это приводит к фосфорилированию цитоплазматического хвоста CD19 с помощью BCR-ассоциированных тирозинкиназ, что приводит к связыванию дополнительных киназ семейства Src, усилению передачи сигналов через BCR и привлечению PI3K. Локализация PI3K инициирует другой сигнальный путь, ведущий к активации Akt. Различная экспрессия CD19 на поверхности клетки модулирует фосфорилирование тирозина и передачу сигналов киназы Akt и, за счет расширения, MHC класса II опосредованную передачу сигналов.
Активированная тирозинкиназа селезенки (Syk ) приводит к фосфорилированию каркасного белка BLNK, который обеспечивает множественные сайты для фосфорилирования тирозина и привлекает SH2-содержащие ферменты и адаптерные белки, которые могут образовывать различные мультибелковые сигнальные комплексы. Таким образом, CD19 может модулировать порог активации В-клеток. Это важно во время первичного иммунного ответа, до созревания аффинности, усиления ответа низкоаффинных BCR на низкие концентрации антигена.
CD19 показали, что взаимодействуют с:
мутации в CD19 связаны с синдромами тяжелого иммунодефицита, характеризующимися пониженной выработкой антител. Кроме того, мутации в CD21 и CD81 также могут лежать в основе первичного иммунодефицита из-за их роли в образовании комплекса CD19 / CD21. Эти мутации могут привести к гипогаммаглобулинемии в результате плохого ответа на антиген и нарушения иммунологической памяти. Исследователи обнаружили изменения в составе популяции В-лимфоцитов и снижение количества переключенных В-клеток памяти с высоким потенциалом терминальной дифференцировки у пациентов с синдромом Дауна. CD19 также вовлечен в аутоиммунные заболевания, включая ревматоидный артрит и рассеянный склероз, и может быть полезной целью лечения.
Исследования на мышиной модели показывают, что дефицит CD19 может приводить к пониженной чувствительности к трансмембранным сигналам и слабый Т-клеточный зависимый гуморальный ответ, что, в свою очередь, приводит к общему нарушению гуморального иммунного ответа. Кроме того, CD19 играет роль в модуляции экспрессии и передачи сигналов MHC класса II, на которые могут влиять мутации. В-клетки с дефицитом CD19 проявляют недостаток селективного роста; следовательно, CD19 редко отсутствует в неопластических В-клетках, так как он необходим для развития.
Поскольку CD19 является маркером В-клеток, белок использовался для диагностировать рак, который возникает из-за этого типа клеток, а именно В-клеточные лимфомы, острый лимфобластный лейкоз (ALL ) и хронический лимфолейкоз (CLL ). Большинство В-клеточных злокачественных новообразований экспрессируют нормальный или высокий уровень CD19. Самые последние экспериментальные иммунотоксины против CD19 находятся в разработке с использованием широко распространенного присутствия CD19 на В-клетках с высокой экспрессией в большинстве неопластических В-клеток, чтобы направить лечение конкретно на В-клеточный рак. Однако в настоящее время выясняется, что белок играет активную роль в стимулировании роста этих видов рака, что наиболее интригует за счет стабилизации концентрации онкобелка MYC. Это говорит о том, что CD19 и его передача сигналов ниже по течению могут быть более привлекательной терапевтической мишенью, чем предполагалось изначально.
Терапия, направленная на CD19, основанная на Т-клетках, которые экспрессируют CD19-специфические рецепторы химерных антигенов (CARs ) были использованы из-за их противоопухолевых свойств у пациентов с лимфомой CD19 и лейкемией, сначала против неходжкинской лимфомы (НХЛ), затем против ХЛЛ в 2011 году, а затем против ОЛЛ в 2013 году. Т-клетки CAR-19 представляют собой генетически модифицированные Т-клетки, которые экспрессируют нацеливающий фрагмент на их поверхности, который придает специфичность рецептора Т-клеток (TCR ) в отношении клеток CD19. CD19 активирует сигнальный каскад TCR, который приводит к пролиферации, продукции цитокинов и, в конечном итоге, лизису клеток-мишеней, которыми в данном случае являются В-клетки CD19. CAR-19 Т-клетки более эффективны, чем иммунотоксины против CD19, потому что они могут пролиферировать и оставаться в организме в течение более длительного периода времени. Это связано с предостережением, поскольку теперь иммунный ускользание от CD19, которому способствуют варианты сплайсинга, точечные мутации и переключение клонов, может стать основной формой терапевтической устойчивости для пациентов с ОЛЛ.
Эта статья включает текст из Национальной медицинской библиотеки США, которая находится в общественном достоянии.
