Войти
 Т-клеточный рецепторный комплекс с цепями TCR-α и TCR-β, CD3 и вспомогательными молекулами ζ-цепи. | |||||||||
| Идентификаторы | |||||||||
|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|
| Символ | TCR_zetazeta | ||||||||
| Pfam | PF11628 | ||||||||
| InterPro | IPR021663 | ||||||||
| суперсемейство OPM | 166 | ||||||||
| белок OPM | 2hac | ||||||||
| Мембранома | 26 | ||||||||
| |||||||||
Презентация антигена стимулирует Т-клетки превращаться либо в «цитотоксические» клетки CD8 +, либо в «вспомогательные» клетки CD4 +. | Локус альфа-рецептора Т-клеток | |
|---|---|
| Идентификаторы | |
| Символ | TRA |
| Доп. символы | TCRA, TRA @ |
| ген NCBI | 6955 |
| HGNC | 12027 |
| OMIM | 186880 |
| Другие данные | |
| Локус | Chr. 14 q11.2 |
| Бета-локус Т-клеточного рецептора | |
|---|---|
| Идентификаторы | |
| Символ | TRB |
| Альт. символы | TCRB, TRB @ |
| ген NCBI | 6957 |
| HGNC | 12155 |
| OMIM | 186930 |
| Прочие данные | |
| Locus | Chr. 7 q34 |
| Дельта-локус Т-клеточного рецептора | |
|---|---|
| Идентификаторы | |
| Символ | TRD |
| Альт. символы | TCRD, TRD @, TCRDV1 |
| Ген NCBI | 6964 |
| HGNC | 12252 |
| Другие данные | |
| Локус | Chr. 14 q11.2 |
| Гамма-локус Т-клеточного рецептора | |
|---|---|
| Идентификаторы | |
| Символ | TRG |
| Альт. символы | TCRG, TRG @ |
| ген NCBI | 6965 |
| HGNC | 12271 |
| Другие данные | |
| Локус | Chr. 7 p14 |
Т-клеточный рецептор (TCR ) представляет собой белковый комплекс, обнаруженный на поверхности T клетки или Т-лимфоциты, которые отвечают за распознавание фрагментов антигена как пептидов, связанных с молекулами главного комплекса гистосовместимости (MHC). Связывание между TCR и антигенными пептидами имеет относительно низкую аффинность и вырожденную : то есть многие TCR распознают один и тот же антигенный пептид, и многие антигенные пептиды распознаются одним и тем же TCR. 214>
TCR состоит из двух разных белковых цепей (то есть это гетеро димер ). У людей в 95% Т-клеток TCR состоит из альфа (α) цепи и бета (β) цепи (кодируемой TRA и TRB соответственно), тогда как в 5% Т-клеток TCR состоит из цепочек гамма и дельта (γ / δ) (кодированных TRG и TRD соответственно). Это соотношение меняется в течение онтогенеза и при болезненных состояниях (например, лейкоз ). Он также различается между видами. Ортологи из 4 локусов были картированы у различных видов. Каждый локус может продуцировать множество полипептидов с константными и вариабельными областями.
Когда TCR взаимодействует с антигенным пептидом и MHC (пептид / MHC), Т-лимфоцит активируется через трансдукция сигнала, то есть серия биохимических событий, опосредованных ассоциированными ферментами, корецепторами, специализированными адапторными молекулами и активированными или высвобождаемыми факторами транскрипции. Основываясь на механизме запуска начального рецептора, TCR принадлежит к семейству некаталитических тирозин-фосфорилированных рецепторов (NTRs).
В 1982 г. Нобелевский лауреат Джеймс П. Эллисон первым открыл рецептор Т-клеток. Затем Так Вах Мак и Марк М. Дэвис идентифицировали клоны кДНК, кодирующие TCR человека и мыши соответственно в 1984 году. Эти открытия позволили определить сущность и структуру неуловимого TCR, известную ранее. как «Святой Грааль иммунологии», который предстоит раскрыть. Это позволило ученым со всего мира провести исследования TCR, что привело к важным исследованиям в областях CAR-T, иммунотерапии рака и ингибирования контрольных точек.
TCR представляет собой заякоренный в мембране гетеродимерный белок с дисульфидной связью, обычно состоящий из высоко вариабельных альфа (α) и бета (β) цепей, экспрессируемых как часть комплекса с инвариантом CD3 цепные молекулы. Т-клетки, экспрессирующие этот рецептор, называются Т-клетками α: β (или αβ), хотя меньшая часть Т-клеток экспрессирует альтернативный рецептор, образованный вариабельными цепями гамма (γ) и дельта (δ), обозначаемых как γδ Т-клетки.
Каждая цепь состоит из двух внеклеточных доменов: вариабельной (V) области и константной (C) области, оба из суперсемейства иммуноглобулинов (IgSF) домена, образующих антипараллельные β-листы. Постоянная область находится проксимальнее клеточной мембраны, за ней следует трансмембранная область и короткий цитоплазматический хвост, в то время как вариабельная область связывается с комплексом пептид / MHC.
Каждый вариабельный домен как α-цепи, так и β-цепи TCR имеет три гипервариабельных или определяющих комплементарность области (CDR). Существует также дополнительная область гипервариабельности на β-цепи (HV4), которая обычно не контактирует с антигеном и, следовательно, не считается CDR.
Остатки в этих вариабельных доменах расположены в двух областях TCR, на границе α- и β-цепей и в β-цепи каркасной области, которая, как считается, находиться в непосредственной близости от комплекса передачи сигнала CD3. CDR3 является основным CDR, ответственным за распознавание процессированного антигена, хотя также было показано, что CDR1 альфа-цепи взаимодействует с N-концевой частью антигенного пептида, тогда как CDR1 β-цепь взаимодействует с С-концевой частью пептида.
Считается, что CDR2 распознает MHC. Считается, что CDR4 β-цепи не участвует в распознавании антигена, но было показано, что он взаимодействует с суперантигенами.
. Константный домен TCR состоит из коротких соединительных последовательностей, в которых остаток цистеина образует дисульфидные связи, которые образуют связь между двумя цепями.
TCR является членом суперсемейства иммуноглобулинов, большой группы белков, участвующих в связывании, распознавании и адгезии; семейство названо в честь антител (также называемых иммуноглобулинами). TCR похож на полуантитело, состоящее из одной тяжелой и одной легкой цепи, за исключением того, что тяжелая цепь не имеет своей кристаллизующейся фракции (Fc). Две субъединицы TCR скручены вместе. В то время как антитело использует свою Fc-область для связывания с Fc-рецепторами на лейкоцитах, TCR уже закреплен на клеточной мембране. Однако он не способен сам опосредовать передачу сигнала из-за своего короткого цитоплазматического хвоста, поэтому TCR все еще требует CD3 и дзета для осуществления передачи сигнала вместо него, так же, как антителам требуется связывание с FcR для инициации передачи сигнала. Таким образом, взаимодействие MHC-TCR-CD3 для Т-клеток функционально аналогично взаимодействию антиген (Ag) -иммуноглобулин (Ig) -FcR для миелоидных лейкоцитов и взаимодействию Ag-Ig-CD79 для B-клеток.
Генерация разнообразия TCR аналогична таковой для антител и рецепторов B-клеточного антигена. Это происходит главным образом из генетической рекомбинации ДНК-кодируемых сегментов в отдельных соматических Т-клетках посредством соматической V (D) J рекомбинации с использованием RAG1 и RAG2 рекомбиназы. Однако в отличие от иммуноглобулинов гены TCR не подвергаются соматической гипермутации, и Т-клетки не экспрессируют индуцированную активацией цитидиндезаминазу (AID). Процесс рекомбинации, который создает разнообразие в BCR (антитела ) и TCR, уникален для лимфоцитов (Т- и В-клетки) на ранних стадиях их развития в первичных лимфоидные органы (тимус для Т-клеток, костный мозг для В-клеток).
Каждый рекомбинированный TCR обладает уникальной антигеновой специфичностью, определяемой структурой антигенсвязывающего сайта, образованного α- и β-цепями в случае αβ Т-клеток или γ- и δ-цепи в случае γδ Т-клеток.
Пересечение этих специфических областей (V и J для альфа- или гамма-цепь; V, D и J для бета- или дельта-цепи) соответствует участку CDR3, который важен для распознавания пептида / MHC (см. выше).
Это уникальная комбинация сегментов в этой области, наряду с палиндромными и случайными добавлениями нуклеотидов (соответственно именуемыми «P-» и «N-»), что составляет большее разнообразие специфичности Т-клеточного рецептора для процессированных антигенных пептидов.
Позже во время развития отдельные петли CDR TCR могут быть повторно отредактированы на периферии за пределами тимуса путем реактивации рекомбиназ с использованием процесса, называемого (редактирование), и изменения его антигенной специфичности.
В плазматической мембране рецепторные цепи α и β TCR связываются с шестью дополнительными адапторными белками с образованием октамерного комплекса. Комплекс содержит как α-, так и β-цепи, образующие сайт связывания лиганда, а также сигнальные модули CD3 δ, CD3γ, CD3ε и CD3ζ в стехиометрии TCR α β - CD3εγ - CD3εδ - CD3ζζ. Заряженные остатки в трансмембранном домене каждой субъединицы образуют полярные взаимодействия, обеспечивающие правильную и стабильную сборку комплекса. цитоплазматический хвост TCR чрезвычайно короткий, следовательно, адаптерные белки CD3 содержат сигнальные мотивы, необходимые для распространения сигнала от запущенного TCR в клетку. Сигнальные мотивы, участвующие в передаче сигналов TCR, представляют собой остатки тирозина в цитоплазматическом хвосте этих адаптерных белков, которые могут фосфорилироваться в случае связывания TCR-pMHC. Остатки тирозина находятся в определенной аминокислотной последовательности сигнатуры Yxx (L / I) x6-8Yxx (L / I), где Y, L, I обозначают остатки тирозина, лейцина и изолейцина, x обозначает любые аминокислоты, нижний индекс 6-8 обозначают последовательность длиной от 6 до 8 аминокислот. Этот мотив очень распространен в активаторных рецепторах семейства некаталитических тирозин-фосфорилированных рецепторов (NTR) и упоминается как иммунорецепторный мотив активации тирозина (ITAM). CD3δ, CD3γ и CD3ε каждый содержат по одной ITAM, тогда как CD3ζ содержит три ITAM. Всего в комплексе ТКР 10 ИТПМ. Фосфорилированные ITAM действуют как сайт связывания для SH2-доменов дополнительно рекрутированных белков.
Т-клеточный рецептор в комплексе с MHC I и II Каждая Т-клетка экспрессирует клональные TCR, которые распознают специфический пептид, нагруженный на молекулу MHC (pMHC), либо на MHC класса II на поверхности антигенпрезентирующих клеток, либо на MHC class I на любом другом типе клеток. Уникальной особенностью Т-клеток является их способность различать пептиды, полученные из здоровых эндогенных клеток, и пептиды из чужеродных или аномальных (например, инфицированных или злокачественных) клеток в организме. Антигенпрезентирующие клетки не делают различий между собственными и чужеродными пептидами и обычно экспрессируют большое количество собственных pMHC на своей клеточной поверхности и только несколько копий любых чужеродных pMHC. Например, было показано, что клетки, инфицированные ВИЧ, имеют только 8-46 ВИЧ-специфических pMHC рядом с 100000 общих pMHC на клетку.
Поскольку Т-клетки подвергаются положительной селекции в тимусе, существует немаловажное сродство между собственным pMHC и TCR, тем не менее, передача сигналов рецептора Т-клеток не должна активироваться собственным pMHC, так что эндогенные здоровые клетки игнорируются Т-клетками. Однако, когда те же самые клетки содержат даже незначительные количества pMHC, происходящего от патогена, Т-клетки должны активироваться и инициировать иммунные ответы. Способность Т-клеток игнорировать здоровые клетки, но отвечать, когда эти же клетки экспрессируют небольшое количество чужеродных pMHC, известна как дискриминация антигена.
Для этого Т-клетки обладают очень высокой степенью антигенной специфичности, несмотря на Фактически, сродство к пептиду / лиганду MHC довольно низкое по сравнению с другими типами рецепторов. Сродство, выраженное как константа диссоциации (Kd), между TCR и pMHC было определено с помощью поверхностного плазмонного резонанса (SPR) и находилось в диапазоне 1-100 мкМ, с скорость ассоциации (k на) 1000-10000 Мс и скорость диссоциации (k off) 0,01-0,1 с. Для сравнения, цитокины имеют сродство KD = 10-600 пМ к их рецептору. Было показано, что даже одно изменение аминокислоты в представленном пептиде, которое влияет на сродство pMHC к TCR, снижает ответ T-клеток и не может быть компенсировано более высокой концентрацией pMHC. Наблюдалась отрицательная корреляция между скоростью диссоциации комплекса pMHC-TCR и силой Т-клеточного ответа. Это означает, что pMHC, которые связывают TCR в течение более длительного времени, инициируют более сильную активацию T-клетки. Кроме того, Т-клетки очень чувствительны. Для активации активации достаточно взаимодействия с одним pMHC. Кроме того, быстро принимается решение, будет ли ответ Т-клеток на антиген. Т-клетки быстро сканируют pMHC на антигенпрезентирующей клетке, чтобы увеличить вероятность обнаружения конкретной pMHC. В среднем Т-клетки сталкиваются с 20 APC в час.
Были предложены различные модели молекулярных механизмов, которые лежат в основе этого высокоспецифичного и высокочувствительного процесса распознавания антигенов. Профессиональная модель просто предполагает, что ответ TCR пропорционален количеству pMHC, связанного с рецептором. Учитывая эту модель, более короткое время жизни пептида может быть компенсировано более высокой концентрацией, так что максимальный ответ Т-клетки остается неизменным. Однако этого нельзя увидеть в экспериментах, и эта модель была широко отвергнута. Наиболее распространено мнение, что TCR занимается кинетической корректурой. Модель кинетической корректуры предполагает, что сигнал не генерируется непосредственно при связывании, а серия промежуточных шагов обеспечивает временную задержку между связыванием и выводом сигнала. Такие промежуточные этапы «корректуры» могут представлять собой несколько раундов фосфорилирования тирозина. Эти шаги требуют энергии и поэтому не происходят спонтанно, только когда рецептор связан со своим лигандом. Таким образом, только лиганды с высоким сродством, которые связывают TCR в течение достаточно длительного времени, могут инициировать сигнал. Все промежуточные стадии обратимы, так что после диссоциации лиганда рецептор возвращается в свое исходное нефосфорилированное состояние до связывания нового лиганда. Эта модель предсказывает, что максимальный ответ Т-клеток уменьшается для pMHC с более коротким временем жизни. Эксперименты подтвердили эту модель. Однако у базовой кинетической модели корректуры есть компромисс между чувствительностью и специфичностью. Увеличение количества этапов корректуры увеличивает специфичность, но снижает чувствительность рецептора. Таким образом, модели недостаточно для объяснения наблюдаемой высокой чувствительности и специфичности TCR. (Altan Bonnet2005) Было предложено несколько моделей, расширяющих модель кинетической корректуры, но доказательства для этих моделей все еще противоречивы.
Чувствительность к антигену выше у Т-лимфоцитов, испытавших антиген, чем у наивных Т-клеток. Наивные Т-клетки проходят процесс функционального созревания авидности без изменения аффинности. Он основан на том факте, что эффекторные Т-клетки и Т-клетки памяти (испытываемые антигеном) менее зависимы от костимулирующих сигналов и более высокой концентрации антигена, чем наивные Т-клетки.
Существенная функция Комплекс TCR предназначен для идентификации специфического связанного антигена, происходящего от потенциально опасного патогена, и для получения четкого и критического ответа. В то же время он должен игнорировать любой аутоантиген и переносить безвредные антигены, такие как пищевые антигены. Механизм передачи сигнала, с помощью которого Т-клетка вызывает этот ответ при контакте со своим уникальным антигеном, называется активацией Т-клетки. При связывании с pMHC TCR инициирует сигнальный каскад, включающий активацию фактора транскрипции и ремоделирование цитоскелета, приводящее к активации Т-клеток. Активные Т-клетки секретируют цитокины, быстро размножаются, обладают цитотоксической активностью и дифференцируются в эффекторные клетки и клетки памяти. Когда TCR запускается, Т-клетки образуют иммунологический синапс, позволяющий им оставаться в контакте с антигенпрезентирующей клеткой в течение нескольких часов. На уровне популяции активация Т-клеток зависит от силы стимуляции TCR, кривая доза-ответ лиганда на продукцию цитокинов является сигмоидальной. Однако активация Т-клеток на уровне отдельных клеток может характеризоваться реакцией, подобной цифровому переключателю, что означает, что Т-клетка полностью активируется, если стимул выше заданного порогового значения, в противном случае Т-клетка остается в неактивированном состоянии. Промежуточного состояния активации нет. Устойчивая сигмовидная кривая доза-ответ на уровне популяции является результатом того, что отдельные Т-клетки имеют немного разные пороги.
Т-клеткам требуется три сигнала для полной активации. Сигнал 1 предоставляется рецептором Т-клеток при распознавании специфического антигена на молекуле MHC. Сигнал 2 исходит от костимулирующих рецепторов, таких как CD28, представленных на поверхности других иммунных клеток. Он проявляется только тогда, когда инфекция была обнаружена врожденной иммунной системой, это «сигнал, указывающий на опасность». Эта двухсигнальная система гарантирует, что Т-клетки реагируют только на вредные патогены, а не на аутоантигены. Дополнительный третий сигнал обеспечивается цитокинами, которые регулируют дифференцировку Т-клеток в различные подмножества эффекторных Т-клеток. Мириады молекул вовлечены в сложный биохимический процесс (называемый трансмембранной передачей сигналов ), посредством которого происходит активация Т-клеток. Ниже подробно описан сигнальный каскад.
Первоначальный запуск происходит по механизму, общему для всех членов семейства рецепторов NTR. Как только TCR связывает специфический pMHC, остатки тирозина [иммунорецепторного тирозинового мотива активации] (ITAM) в его адапторных белках CD3 фосфорилируются. Остатки служат в качестве стыковочных сайтов для расположенных ниже по ходу сигнальных молекул, которые могут распространять сигнал. Фосфорилирование ITAM опосредуется киназой Scr Lck. Lck прикрепляется к плазматической мембране, связываясь с ко-рецептором CD4 или CD8, в зависимости от подтипа Т-клеток. CD4 экспрессируется на и регуляторных Т-клетках и специфичен для MHC класса II. CD8, с другой стороны, специфичный для MHC класса I, экспрессируется на цитотоксических Т-клетках. Связывание корецептора с MHC приближает Lck к ITAM CD3. Было показано, что 40% Lck активны еще до того, как TCR связывает pMHC и, следовательно, обладает способностью постоянно фосфорилировать TCR. Тонической передачи сигналов TCR можно избежать благодаря наличию фосфатазы CD45, которая удаляет фосфорилирование остатков тирозина и ингибирует инициирование сигнала. При связывании баланс активности киназы с активностью фосфатазы нарушается, что приводит к избытку фосфорилирования и инициации сигнала. Как такое нарушение достигается связыванием TCR, все еще обсуждается. Были предложены механизмы, включающие конформационные изменения TCR, агрегацию TCR и кинетическую сегрегацию. Тирозинкиназа Fyn может участвовать в фосфорилировании ITAM, но не является существенным для передачи сигналов TCR.
Фосфорилированные ITAMs в цитоплазматических хвостах CD3 рекрутируют протеинтирозинкиназу Zap70, который может связываться с фосфорилированными остатками тирозина своим доменом SH2. Это приводит Zap70 в непосредственную близость к Lck, что приводит к его фосфорилированию и активации Lck. Lck фосфорилирует ряд различных белков пути TCR. После активации Zap70 способен фосфорилировать несколько остатков тирозина трансмембранного белка LAT. LAT представляет собой белок каркаса, связанный с мембраной. Сам по себе он не обладает какой-либо каталитической активностью, но обеспечивает сайты связывания для сигнальных молекул через фосфорилированные остатки тирозина. LAT связывается с другим каркасным белком Slp-76 через адаптерный белок Grap2, который обеспечивает дополнительные сайты связывания. Вместе LAT и Slp-76 обеспечивают платформу для рекрутирования многих нижестоящих сигнальных молекул. Приводя эти сигнальные молекулы в непосредственную близость, они могут быть активированы Lck, Zap70 и другими киназами. Таким образом, комплекс LAT / Slp76 действует как высоко кооперативная сигнаносома.
Молекулы, связывающие комплекс LAT / Slp76, включают: фосфолипазу C γ1 (PLCγ1), SOS через адаптер Grb2, Itk, Vav, Nck1 и Fyb.
PLCγ является очень важным ферментом в этом пути, поскольку он генерирует молекулы второго мессенджера. Он активируется тирозинкиназой Itk, которая рекрутируется на клеточную мембрану путем связывания с фосфатидилинозитол (3,4,5) -трифосфатом (PIP3). PIP3 продуцируется действием фосфоинозитид-3-киназы (PI-3K), которая фосфорилирует фосфатидилинозитол-4,5-бисфосфат (PIP2) с образованием PIP3. Неизвестно, активируется ли PI-3K самим рецептором Т-клеток, но есть доказательства того, что CD28, костимулирующий рецептор, обеспечивающий второй сигнал, способен активировать PI-3K. Взаимодействие между PLCγ, Itk и PI-3K может быть точкой на пути интеграции первого и второго сигналов. PLCγ активируется только при наличии обоих сигналов. После активации PLCγ путем фосфорилирования он гидролизует PIP2 на две вторичные молекулы-мессенджеры, а именно на мембраносвязанный диацилглицерин (DAG) и растворимый инозитол 1,4,5 -трисфосфат (IP3).
Эти вторичные молекулы-мессенджеры усиливают сигнал TCR и распределяют предшествующую локализованную активацию по всей клетке и активируют белковые каскады, которые в конечном итоге приводят к активации факторов транскрипции. Факторами транскрипции, участвующими в сигнальном пути Т-клеток, являются NFAT, NF-κB и AP1, гетеродимер белков Fos. и июн. Все три фактора транскрипции необходимы для активации транскрипции гена интерлейкина-2 (IL2).
Активация NFAT зависит от передачи сигналов кальция. IP3, продуцируемый PLC-γ, больше не связывается с мембраной и быстро диффундирует в клетке. Связывание IP3 с рецепторами кальциевых каналов на эндоплазматическом ретикулуме (ER) вызывает высвобождение кальция (Ca) в цитозоль. Результирующая низкая концентрация Са в ЭР вызывает кластеризацию STIM1 на мембране ЭР, что, в свою очередь, приводит к активации каналов клеточной мембраны CRAC, что позволяет дополнительному кальцию течь в цитозоль из внеклеточное пространство. Таким образом, уровень Са в Т-клетке сильно повышен. Этот цитозольный кальций связывает кальмодулин, вызывая конформационное изменение белка, так что он может затем связываться и активировать кальциневрин. Кальциневрин, в свою очередь, дефосфорилирует NFAT. В своем деактивированном состоянии NFAT не может проникать в ядро , поскольку его последовательность ядерной локализации (NLS) не может распознаваться ядерными переносчиками из-за фосфорилирования GSK-3. При дефосфорилировании кальциневрином возможна транслокация NFAT в ядро. Кроме того, есть доказательства того, что PI-3K через сигнальные молекулы рекрутирует протеинкиназу AKT на клеточную мембрану. AKT способен деактивировать GSK3 и тем самым ингибировать фосфорилирование NFAT, что может способствовать активации NFAT.
Активация NF-κB инициируется DAG, вторым, связанным с мембраной продукт PLCγ гидролиза PIP2. DAG связывает и рекрутирует протеинкиназу C θ (PKCθ) на мембрану, где он может активировать связанный с мембраной каркасный белок CARMA1. CARMA1 затем претерпевает конформационные изменения, которые позволяют ему олигомеризоваться и связывать адаптерные белки BCL10, домен CARD и MALT1. Этот мультисубъединичный комплекс связывает убиквитинлигазу TRAF6. Убиквитинирование TRAF6 служит каркасом для привлечения NEMO, IκB киназы (IKK) и TAK1. TAK 1 фосфорилирует IKK, который, в свою очередь, фосфорилирует ингибитор NF-κB I-κB, что приводит к убиквитинированию и последующей деградации I-κB. I-κB блокирует NLS NF-κB, тем самым предотвращая его перемещение в ядро. Как только I-κB деградирует, он не может терять связывание с NF-κB, и NLS NF-κB становится доступным для ядерной транслокации.
Активация AP1 включает три MAPK сигнальные пути. Этот путь использует каскад фосфорилирования трех последовательно действующих протеинкиназ для передачи сигнала. Три пути MAPK в Т-клетках включают киназы с разной специфичностью, принадлежащие к каждому из семейств MAP3K, MAP2K, MAPK. Первоначальная активация осуществляется GTPase Ras или Rac, которые фосфорилируют MAP3K. Каскад с участием ферментов Raf, MEK1, ERK приводит к фосфорилированию Jun, конформационное изменение позволяет Jun связываться с Fos и, следовательно, AP-1 с образованием. AP-1 тогда действует как фактор транскрипции. Raf активируется через второй мессенджер DAG, SOS и Ras. DAG рекрутирует на мембрану, среди других белков, белок RAS, высвобождающий гуаниловые нуклеотиды (RasGRP ), фактор обмена гуаниновых нуклеотидов (GEF). RasGRP активирует малую GTPase Ras путем обмена гуанозиндифосфата (GDP), связанного с Ras, на гуанозинтрифосфат (GTP). Ras также может быть активирован фактором обмена гуаниновых нуклеотидов SOS, который связывается с сигнаносомой LAT. Затем Рас инициирует каскад MAPK. Второй каскад MAPK с MEKK1, JNKK, JNK индуцирует экспрессию белка Jun. Другой каскад, также включающий MEKK1 как MAPK3, но затем активирующий MKK3 /6 и p38 индуцирует транскрипцию Fos. Активация MEKK1, помимо активации с помощью Ras, включает в себя привлечение Slp-76 GEF Vav к сигнальносому LAT, который затем активирует GTPase Rac. Rac и Ras активируют MEKK1 и тем самым инициируют каскад MAPK.
 | Викискладе есть медиа, относящиеся к рецепторам Т-клеточного антигена. |
