Антитело

редактировать
Белок иммунной системы

Каждое антитело связывается со специфическим антигеном ; взаимодействие аналогично замку и ключу.

Антитело (Ab), также известное как иммуноглобулин (Ig), представляет собой большой Y-образный белок , продуцируемый главным образом плазматическими клетками, которые используются иммунной системой для нейтрализации патогенов, таких как патогенные бактерии и вирусы. Антитело распознает уникальную молекулу патогена, называемую антигеном, через вариабельную область антигенсвязывающего фрагмента (Fab). Каждый конец «Y» антитела содержит паратоп (аналогичный замку), который специфичен для одного конкретного эпитопа (аналогично ключу) на антигене, что позволяет им две структуры для точного связывания. Используя этот механизм связывания, антитело может пометить микроб или инфицированную клетку для атаки другими частями иммунной системы или может напрямую нейтрализовать свою цель (например, путем ингибирования части микроба, которая необходим для его вторжения и выживания). В зависимости от антигена связывание может препятствовать биологическому процессу, вызывающему заболевание, или может активировать макрофаги для разрушения чужеродного вещества. Способность антитела связываться с другими компонентами иммунной системы опосредуется его областью Fc (расположенной в основании «Y»), которая содержит консервативное гликозилирование сайт, участвующий в этих взаимодействиях. Производство антител является основной функцией гуморальной иммунной системы.

Антитела секретируются B-клетками адаптивной иммунной системы, в основном дифференцированными B-клетками, называемыми плазматическими клетками. Антитела могут существовать в двух физических формах: растворимой форме, которая секретируется из клетки, чтобы быть свободной в плазме крови, и мембранно -связанной форме, которая прикрепляется к поверхности B-клетка и называется B-клеточным рецептором (BCR). BCR обнаруживается только на поверхности B-клеток и облегчает активацию этих клеток и их последующую дифференцировку в фабрики антител, называемые плазматические клетки или B-клетки памяти, которые будут выживать в тело и запомните тот же антиген, чтобы В-клетки могли быстрее реагировать на воздействие в будущем. В большинстве случаев взаимодействие В-клетки с Т-хелперной клеткой необходимо для полной активации В-клетки и, следовательно, образования антител после связывания антигена. Растворимые антитела высвобождаются в кровь и тканевые жидкости, а также во многие секреты, чтобы продолжить поиск вторгшихся микроорганизмов.

Антитела представляют собой гликопротеины, принадлежащие к суперсемейству иммуноглобулинов. Они составляют большую часть фракции гамма-глобулина белков крови . Обычно они состоят из основных структурных единиц - каждая с двумя большими тяжелыми цепями и двумя небольшими легкими цепями. Существует несколько различных типов тяжелых цепей антител, которые определяют пять различных типов кристаллизующихся фрагментов (Fc), которые могут быть присоединены к антигенсвязывающим фрагментам (Fab). Пять различных типов областей Fc позволяют группировать антитела в пять изотипов. Каждая Fc-область конкретного изотипа антитела способна связываться со своим специфическим Fc-рецептором (FcR), за исключением IgD, который по существу является BCR, что позволяет создать комплекс антиген-антитело выполнять различные роли в зависимости от того, с каким FcR он связывается. Способность антитела связываться с соответствующим ему FcR дополнительно модулируется структурой гликана (ов), присутствующего в консервативных сайтах в его Fc-области. Способность антител связываться с FcR помогает направлять соответствующий иммунный ответ для каждого типа чужеродных объектов, с которыми они сталкиваются. Например, IgE отвечает за аллергический ответ, состоящий из дегрануляции тучных клеток и высвобождения гистамина. Fab-паратоп IgE связывается с аллергическим антигеном, например, частицами клеща домашней пыли, в то время как его Fc-область связывается с Fc-рецептором ε. Взаимодействие аллерген-IgE-FcRε опосредует передачу аллергического сигнала, вызывающую такие состояния, как астма.

Хотя общая структура всех антител очень похожа, небольшая область на кончике белка чрезвычайно вариабельна, что позволяет миллионам антитела со слегка отличающейся структурой кончиков или антигенсвязывающими сайтами. Эта область известна как гипервариабельная область . Каждый из этих вариантов может связываться с разными антигенами. Это огромное разнообразие паратопов антител на антигенсвязывающих фрагментах позволяет иммунной системе распознавать столь же широкий спектр антигенов. Большая и разнообразная популяция паратопов антител генерируется случайными событиями рекомбинации набора сегментов гена, которые кодируют разные антигенсвязывающие сайты (или паратопы), за которыми следуют случайные мутации в этом области гена антитела, которые создают дополнительное разнообразие. Этот рекомбинационный процесс, который приводит к разнообразию паратопов клональных антител, называется V (D) J или VJ-рекомбинацией. Паратоп антитела является полигенным, состоит из трех генов: V, D и J. Каждый паратоп локус также полиморфен, так что во время продукции антитела один аллель V, один из D и один из J выбран. Затем эти генные сегменты соединяются вместе с использованием случайной генетической рекомбинации для получения паратопа. Области, где гены рекомбинируются случайным образом, представляют собой гипервариабельную область, используемую для распознавания различных антигенов на клональной основе.

Гены антител также реорганизуются в процессе, называемом переключением классов, который меняет один тип Fc-фрагмента тяжелой цепи на другой, создавая другой изотип антитела, который сохраняет антиген-специфический вариабельная область. Это позволяет использовать одно антитело различными типами рецепторов Fc, экспрессируемыми в разных частях иммунной системы.

Содержание

  • 1 История
  • 2 Формы
  • 3 Взаимодействие антитело-антиген
  • 4 Изотипы
  • 5 Структура
    • 5.1 Домены иммуноглобулина
    • 5.2 Тяжелая цепь
    • 5.3 Легкая цепь
    • 5.4 CDR, области Fv, Fab и Fc
  • 6 Функция
    • 6.1 Активация комплемента
    • 6.2 Активация эффекторных клеток
    • 6.3 Природные антитела
  • 7 Разнообразие иммуноглобулинов
    • 7.1 Вариабельность домена
    • 7,2 V (D) J-рекомбинация
    • 7.3 Соматическая гипермутация и созревание аффинности
    • 7.4 Переключение классов
    • 7.5 Обозначения специфичности
    • 7.6 Асимметричные антитела
  • 8 Медицинское применение
    • 8.1 Диагностика заболеваний
    • 8.2 Лечение болезней
    • 8.3 Пренатальная терапия
  • 9 Приложения для исследований
  • 10 Нормативные документы
    • 10.1 Производство и тестирование
    • 10.2 Перед клиническими испытаниями
    • 10.3 Доклинические исследования
  • 11 Прогнозирование структуры и расчет конструкция антитела
  • 12 Миметик антитела
  • 13 См. также
  • 14 Ссылки
  • 15 Внешние ссылки

История

Первое использование термина «антитело» o в тексте Пауля Эрлиха. Термин Antikörper (немецкое слово для обозначения антител) появляется в заключении его статьи «Экспериментальные исследования иммунитета», опубликованной в октябре 1891 года, в которой говорится, что «если два вещества дают начало двум различным Antikörper, то они сами должны быть разными. ". Однако этот термин не был принят сразу, и было предложено несколько других терминов для обозначения антител; к ним относятся Immunkörper, Amboceptor, Zwischenkörper, сенсибилизатрикс, копула, десмон, филоцитаза, фиксатор и иммунизин. Слово антитело имеет формальную аналогию со словом антитоксин и аналогично понятию Immunkörper («иммунное тело» на английском языке). Таким образом, первоначальная конструкция слова содержит логический недостаток; антитоксин - это что-то направленное против токсина, в то время как антитело - это тело, направленное против чего-то.

Ангел Запада (2008) от Джулиан Восс-Андреэ - скульптура на основе антитела структура опубликована Э. Падланом. Созданное для кампуса Научно-исследовательского института Скриппса во Флориде, антитело помещается в кольцо, обозначающее Леонардо да Винчи Витрувианский человек, таким образом подчеркивая сходство антитела и

Изучение антител началось в 1890 году, когда Эмиль фон Беринг и Китасато Шибасабур описали активность антител против токсинов дифтерии и столбняка. Фон Беринг и Китасато выдвинули теорию гуморального иммунитета, предполагая, что медиатор в сыворотке может реагировать с чужеродным антигеном. Его идея подтолкнула Пола Эрлиха к предложению теории боковых цепей для взаимодействия антител и антигенов в 1897 году, когда он предположил, что рецепторы (описанные как «боковые цепи») на поверхности клеток могут специфически связываться с токсины - во взаимодействии «замок-и-ключ» - и что эта реакция связывания является пусковым механизмом для производства антител. Другие исследователи полагали, что антитела свободно существуют в крови, и в 1904 году Альмрот Райт предположил, что растворимые антитела покрывают бактерии, чтобы пометить их на фагоцитоз и убийство; процесс, который он назвал опсонинизацией.

Майкл Хайдельбергер

В 1920-е годы Майкл Хайдельбергер и Освальд Эйвери наблюдали, что антигены могут осаждаться антителами, и продолжили показать, что антитела состоят из белка. Биохимические свойства взаимодействий связывания антиген-антитело были более подробно исследованы в конце 1930-х годов Джоном Марраком. Следующее крупное достижение было в 1940-х годах, когда Линус Полинг подтвердил теорию замка и ключа, предложенную Эрлихом, показав, что взаимодействия между антителами и антигенами зависят больше от их формы, чем от их химического состава. В 1948 году Астрид Фагрей обнаружила, что В-клетки в форме плазматических клеток ответственны за выработку антител.

Дальнейшая работа была сосредоточена. по характеристике структур белков антител. Большим достижением в этих структурных исследованиях стало открытие в начале 1960-х годов Джеральдом Эдельманом и Джозефом Галли легкой цепи антитела и их осознание того, что этот белок аналогичен белку Белок Бенс-Джонса, описанный в 1845 г. Генри Бенс-Джонсом. Эдельман обнаружил, что антитела состоят из тяжелых и легких цепей, связанных дисульфидной связью,. Примерно в то же время области связывания антитела (Fab) и хвоста антитела (Fc) IgG были охарактеризованы Rodney Porter. Вместе эти ученые определили структуру и полную последовательность аминокислот IgG, за что они были совместно удостоены Нобелевской премии по физиологии и медицине 1972 года. Фрагмент Fv был получен и охарактеризован Дэвидом Гиволом. В то время как большинство этих ранних исследований было сосредоточено на IgM и IgG, другие изотипы иммуноглобулинов были идентифицированы в 1960-х: Томас Томази открыл секреторные антитела (IgA ); Дэвид С. Роу и Джон Л. Фейи открыли IgD; и Кимишиге Ишизака и Теруко Ишизака открыли IgE и показали, что это класс антител, участвующих в аллергических реакциях. В знаменательной серии экспериментов, начавшихся в 1976 году, Сусуму Тонегава показал, что генетический материал может перестраиваться, образуя широкий спектр доступных антител.

Формы

Мембрана- связанная форма антитела может называться поверхностным иммуноглобулином (sIg) или мембранным иммуноглобулином (mIg). Он является частью рецептора B-клеток (BCR), который позволяет B-клетке определять, когда в организме присутствует определенный антиген, и запускает активацию B-клеток. BCR состоит из поверхностно связанных антител IgD или IgM и связанных Ig-α и Ig-β гетеродимеров, которые способны к передаче сигнала. Типичная В-клетка человека будет иметь от 50 000 до 100 000 антител, связанных с ее поверхностью. После связывания антигена они группируются в большие участки, диаметр которых может превышать 1 микрометр, на липидных рафтах, которые изолируют BCR от большинства других сигнальных клеток рецепторов. Эти пластыри могут повысить эффективность клеточного иммунного ответа. У людей поверхность клеток вокруг В-клеточных рецепторов оголена на несколько сотен нанометров, что дополнительно изолирует BCR от конкурирующих влияний.

Взаимодействия антитело-антиген

Паратоп антитела взаимодействует с эпитопом антигена. Антиген обычно содержит разные эпитопы по своей поверхности, расположенные прерывисто, и доминантные эпитопы на данном антигене называются детерминантами.

Антитело и антиген взаимодействуют посредством пространственной комплементарности (замок и ключ). Молекулярные силы, участвующие во взаимодействии Fab-эпитопа, слабые и неспецифические - например, электростатические силы, водородные связи, гидрофобные взаимодействия и силы ван дер Ваальса. Это означает, что связывание между антителом и антигеном является обратимым, и аффинность антитела к антигену является скорее относительной, чем абсолютной. Относительно слабое связывание также означает, что антитело может перекрестно реагировать с различными антигенами с разной относительной аффинностью.

Часто, когда антитело и антиген связываются, они становятся иммунным комплексом, который функционирует как единый объект и может действовать как антиген сам по себе, которому противодействуют другие антитела. Аналогично, гаптены представляют собой небольшие молекулы, которые сами по себе не вызывают иммунного ответа, но как только они связываются с белками, образующийся комплекс или аддукт гаптен-носитель становится антигенным.

Изотипы

Антитела могут быть разных разновидностей, известных как изотипы или классы. У плацентарных млекопитающих существует пять изотипов антител, известных как IgA, IgD, IgE, IgG и IgM. Каждый из них назван с приставкой «Ig», что означает иммуноглобулин (название, которое иногда используется как синоним антитела), и различаются по своим биологическим свойствам, функциональному расположению и способности иметь дело с разными антигенами, как показано втаблице. Различные суффиксы изотипов антител обозначают различные типы тяжелых цепей, которые содержит антитело, причем каждый класс тяжелых цепей назван в алфавитном порядке: α (альфа), γ (гамма), δ (дельта), ε (эпсилон) и μ (мю). Это приводит к появлению IgA, IgG, IgD, IgE и IgM соответственно.

Изотипы антител млекопитающих
КлассПодклассыОписаниеКомплексы антител
IgA 2Обнаружены в слизистой областях, таких как кишечник, дыхательные пути и урогенитальный тракт, и предотвращает колонизацию патогенами. Также обнаруживается в слюне, слезах и грудном молоке.Some antibodies form complexes that bind to multiple antigen molecules.
IgD 1Функционирует в основном как рецептор антигена на В-клетках, которые не подвергались воздействию антигенов. Было показано, что он активирует базофилы и тучные клетки для производства антимикробных факторов.
IgE 1Связывается с аллергенами и запускает высвобождение гистамина из тучных клеток и базофилов и участвует в аллергии. Также защищает от паразитических червей.
IgG4в своих четырех формах обеспечивает большую часть иммунитета на основе антител против вторгающихся патогенов. Единственное антитело, способное проникать через плаценту, чтобы дать пассивный иммунитет к плоду.
IgM 1, экспрессирующимся на поверхности B-клеток (мономер) и в секретируемой форме (пентамер) с очень высокая жадность. Устраняет патогены на ранних стадиях опосредованного В-клетками (гуморального) иммунитета до того, как появится достаточное количество IgG.

Изотип В-клетки изменяется во время развития и активации клетки. Незрелые В-клетки, которые никогда не подвергались воздействию антигена, экспрессируют только изотип IgM в форме, связанной с клеточной поверхностью. В-лимфоцит в этой готовой к ответу форме известен как «наивный В-лимфоцит ». Наивный В-лимфоцит экспрессирует как поверхностные IgM, так и IgD. Совместная экспрессия обоих изотипов иммуноглобулинов делает В-клетки готовыми к ответу на антиген. Активация В-клеток следует за взаимодействием связанной с клеткой молекулы антитела с антигеном, в результате чего клетка делится и дифференцируется в продуцирующую антитело клетку, называемую плазматической клеткой. В этой активированной форме В-клетка начинает продуцировать антитело в форме секретируемой, а не в форме , связанной с мембраной. Некоторые дочерние клетки активированных В-клеток подвергаются переключению изотипа, механизму, который вызывает изменение выработки антител с IgM или IgD на другие изотипы антител, IgE, IgA или IgG., которые играют определенную роль в иммунной системе.

Изотипы антител, не обнаруженные у млекопитающих
КлассТипыОписание
IgY Обнаружены у птиц и рептилий ; относится к IgG млекопитающих.
IgWОбнаруживается у акул и скатов ; связаны с IgD млекопитающих.

Структура

Антитела представляют собой тяжелые (~ 150 k Da ) глобулярные белки плазмы. Размер молекулы антитела составляет примерно 10 нм. Они содержат сахарные цепи (гликаны), добавленные к консервативным аминокислотным остаткам. Другими словами, антитела представляют собой гликопротеины. Присоединенные гликаны критически важны для структуры и функции Среди прочего, экспрессированные гликаны могут модулировать аффинность антитела к его соответствующему (ым) FcR (ов).

Основной функциональной единицей каждого антитела является иммуноглобулин (Ig) мономер ( содержащие только одну единицу Ig); секретируемые антитела также могут быть димерными с двумя единицами Ig, как в случае с IgA, тетрамерными с четырьмя единицами Ig, такими как костистые рыбы IgM, или пентамерный с пятью единицами Ig, как у млекопитающих IgM.

Несколько иммуноглобулиновых доменов составляют две тяжелые цепи (красную и синюю) и две легкие цепи (зеленую и желтую) антитела. Th Домены иммуноглобулина состоят из 7 (для константных доменов) и 9 (для вариабельных доменов) β-цепей.

Вариабельные части антитела - это его V-области, а константная часть - его C-область.

Домены иммуноглобулина

Мономер Ig представляет собой молекулу Y-образной формы, которая состоит из четырех полипептидных цепей; две идентичные тяжелые цепи и две идентичные легкие цепи, соединенные дисульфидными связями. Каждая цепь состоит из структурных доменов, называемых иммуноглобулиновыми доменами. Эти домены содержат около 70–110 аминокислот и классифицируются по различным категориям (например, вариабельные или IgV и константные или IgC) в соответствии с их размером и функцией. Они имеют характерную иммуноглобулиновую складку, в которой два

Последняя правка сделана 2021-06-11 18:38:42
Содержание доступно по лицензии CC BY-SA 3.0 (если не указано иное).
Обратная связь: support@alphapedia.ru
Соглашение
О проекте