Синдром высвобождения цитокинов

C Синдром высвобождения итокина (CRS ) представляет собой форму синдрома системного воспалительного ответа (SIRS), который может быть вызван множеством факторов, таких как инфекции и некоторые лекарства. Это относится к синдромам цитокинового шторма (CSS) и возникает, когда большое количество лейкоцитов активируется и высвобождает воспалительные цитокины, которые, в свою очередь, активируют еще больше белых кровяных телец. кровяные клетки. CRS также является побочным эффектом некоторых препаратов моноклональных антител, а также адоптивной Т-клеточной терапии. Возникающая в результате приема лекарств, она также известна как инфузионная реакция.

Термин цитокиновый шторм часто используется взаимозаменяемо с CRS, но, несмотря на то, что они имеют схожие клинический фенотип, характеристики у них разные. При возникновении в результате терапии симптомы СВК могут проявляться через несколько дней или недель после лечения. СВК с немедленным началом - это цитокиновый шторм, хотя тяжелые случаи СВК также называют цитокиновым штормом.

• 1 Признаки и симптомы
• 2 Причина
  • 2.1 Лекарства
• 3 Диагноз
  • 3.1 Классификация
• 4 Профилактика
• 5 Управление
• 6 Эпидемиология
• 7 Исследования
• 8 См. Также
• 9 Ссылки

Симптомы включают жар, утомляемость, потеря аппетита, боли в мышцах и суставах, тошнота, рвота, диарея, сыпь, учащенное дыхание, учащенное сердцебиение, низкое кровяное давление, судороги, головная боль, спутанность сознания, делирий, галлюцинации, тремор и потеря координации.

Лабораторные исследования и клинический мониторинг показывают низкий уровень кислорода в крови, повышенное пульсовое давление, повышенный сердечный выброс (рано), потенциально сниженный сердечный выброс (поздно), высокий уровень соединений азота в крови, повышенный D -димер, повышенный уровень трансаминаз, дефицит фактора I и чрезмерное кровотечение уровень билирубина выше нормы.

CRS возникает, когда большое количество лейкоцитов, включая B-клетки, T-клетки, естественные клетки-киллеры, макрофаги, дендритные клетки и моноциты активируются и высвобождают воспалительные цитокины, которые активируют больше белых кровяных телец в петле положительной обратной связи патогенного воспаления. Иммунные клетки активируются стрессовыми или инфицированными клетками посредством взаимодействий рецептор-лиганд.

Это может происходить, когда иммунная система борется с патогенами, поскольку цитокины, продуцируемые иммунными клетками привлекает больше эффекторных иммунных клеток, таких как Т-клетки и воспалительные моноциты (которые дифференцируются в макрофаги ), к месту воспаления или инфекции. Кроме того, провоспалительные цитокины, связывающие свой родственный рецептор с иммунными клетками, вызывают активацию и стимуляцию дальнейшего производства цитокинов. Этот процесс при нарушении регуляции может быть опасным для жизни из-за системного гипервоспаления, гипотензивного шока и полиорганной недостаточности.

Перенос адоптивных клеток аутологичных Т-клеток, модифицированных рецепторами химерных антигенов (терапия CAR-T-клетками) также вызывает СВК. Образцы сыворотки пациентов с CAR-T-ассоциированным CRS имеют повышенные уровни IL-6, IFN-γ, IL-8 (CXCL8), IL-10, GM-CSF, MIP-1α / β, MCP-1 (CCL2), CXCL9 и CXCL10 (IP-10). Наиболее предсказуемыми биомаркерами через 36 часов после инфузии CAR-T CRS являются лихорадка ≥38,9 ° C (102 ° F) и повышенные уровни MCP-1 в сыворотке. Многие цитокины, повышенные в CRS, продуцируются не CAR-T-клетками, а миелоидными клетками, которые патогенетически лицензированы через механизмы активации, опосредованные T-клетками. Например, эксперименты по совместному культивированию in vitro продемонстрировали, что IL-6, MCP-1 и MIP-1 продуцируются не CAR-T-клетками, а скорее клетками воспалительного миелоидного происхождения. В Модели vivo продемонстрировали, что NSG (мыши с дефицитом NOD / SCID / γ-цепи) с дефектами компартментов как лимфоцитов, так и миелоидных клонов не развивают CRS после инфузии CAR-T-клеток. В результате терапевтические средства для предотвращения или лечения СВК в значительной степени сосредоточены на ингибировании перекрестного взаимодействия CAR-T-клеток с воспалительными миелоидными клетками или блокаде нижележащих миелоидных цитокинов.

В дополнение к адоптивной Т-клеточной терапии тяжелая форма СВК или цитокиновые реакции могут возникать при ряде инфекционных и неинфекционных заболеваний, включая болезнь трансплантат против хозяина (РТПХ), коронавирусная болезнь 2019 (COVID-19), острый респираторный дистресс-синдром (ОРДС), сепсис, Эбола, птичий грипп, оспа и системный синдром воспалительного ответа (SIRS).

Хотя коронавирус 2 тяжелого острого респираторного синдрома (SARS-CoV-2) в достаточной степени устраняется ранней острой антивирусной реакцией в большинстве У людей наблюдается прогрессирование до гипервоспалительного состояния, часто с опасным для жизни поражением легких. Это системное гипервоспаление приводит к воспалительной лимфоцитарной и моноцитарной инфильтрации легких и сердца, вызывая ОРДС и сердечную недостаточность. Пациенты с молниеносным COVID-19 и ARDS имеют классические сывороточные биомаркеры CRS, включая повышенный уровень СРБ, LDH, IL-6 и ферритин.

гемофагоцитарный лимфогистиоцитоз и гемофагоцитарный лимфогистиоцитоз, связанный с вирусом Эпштейна-Барра. 63>вызваны чрезмерным повышением уровня цитокинов и могут рассматриваться как одна из форм тяжелого синдрома выброса цитокинов.

Лекарства

Синдром цитокиновой реакции также может быть вызван некоторыми лекарствами, такими как CD20 антитело ритуксимаб и CD19 CAR Т-клетки tisagenlecleucel. Экспериментальный препарат TGN1412 - также известный как терализумаб - вызывал чрезвычайно серьезные симптомы при введении шести участникам фазы I исследования. Контролируемый и ограниченный СВК запускается активной лихорадочной терапией смешанными бактериальными вакцинами (МБВ) согласно Coley ; применяется при онкологических и некоторых хронических заболеваниях. CRS также возник с биотерапевтическими препаратами, предназначенными для подавления или активации иммунной системы через рецепторы на лейкоцитах. Муромонаб-CD3, моноклональное антитело против CD3, предназначенное для подавления иммунной системы с целью предотвращения отторжения трансплантатов органов ; алемтузумаб, который является анти- CD52 и используется для лечения рака крови, а также рассеянного склероза и при трансплантации органов; и ритуксимаб, который является анти- CD20 и используется для лечения рака крови и аутоиммунных расстройств, все они вызывают СВК.

СВК необходимо отличать от симптомов самого заболевания, а в случае лекарств - от других побочных эффектов - например, синдром лизиса опухоли требует различных вмешательств. По состоянию на 2015 год дифференциальный диагноз зависел от заключения врача, поскольку объективных тестов не проводилось.

Классификация

СВК является формой синдрома системной воспалительной реакции и является побочные эффекты некоторых лекарств.

Общие терминологические критерии для нежелательных явлений классификации CRS по версии 4.03, выпущенные в 2010 году, были:

Тяжелый СВК, вызванный некоторыми лекарствами, можно предотвратить, применяя более низкие дозы, медленно вводя и применяя -гистамины или кортикостероиды до и во время приема препарата. Кроме того, блокирование GM-CSF изучается как профилактика СВС, ассоциированного с CAR-T, острой РТПХ и коронавирусного заболевания 2019 (COVID-19), вызванного цитокиновым штормом и ОРДС.

In vitro были разработаны анализы, чтобы понять риск того, что доклинические лекарственные препараты-кандидаты могут вызвать СВК, и рекомендовать дозировку для испытаний фазы I, и регулирующие органы ожидают увидеть результаты таких испытаний в новом исследуемом препарате применения.

Модифицированный препарат можно использовать в качестве доклинического инструмента для оценки инфузионных реакций.

Лечение менее тяжелого СВК - поддерживающее, устранение таких симптомов, как жар, мышечная боль или усталость. Умеренный СВК требует кислородной терапии и введения жидкости и гипотензивных средств для повышения артериального давления. При умеренном и тяжелом СВК может потребоваться использование иммунодепрессантов, таких как кортикостероиды, но необходимо принимать решения, чтобы избежать отрицательного воздействия лекарств, предназначенных для активации иммунной системы.

Тоцилизумаб, анти- Моноклональное антитело к IL-6 было одобрено FDA для стероидорезистентного СВК на основании данных ретроспективного исследования. Хотя неофициальные данные свидетельствуют о том, что он может быть эффективным в снижении СВК, ни одно рандомизированное проспективное исследование не предоставило прямых доказательств того, что блокада IL-6R снижает частоту или тяжесть СВК.

Лензилумаб, моноклональное антитело против GM-CSF, может также эффективно управлять высвобождением цитокинов за счет снижения активации миелоидных клеток и уменьшения продукции IL-1, IL-6, MCP-1, MIP-1 и IP-10. Кроме того, будучи блокадой растворимых цитокинов, он не увеличивает сывороточные уровни GM-CSF (явление, наблюдаемое с тоцилизумабом и IL-6).

Хотя часто используется для лечения тяжелого СВК при люди с ОРДС, кортикостероидами и НПВП были оценены в клинических испытаниях и не показали влияния на механику легких, газообмен или благоприятный исход при раннем выявленном ОРДС.

Тяжелый СВК встречается редко. Незначительный и умеренный СВК являются частыми побочными эффектами терапии иммуномодулирующими антителами и терапии CAR-T.

Ключевыми терапевтическими целями для отмены гипервоспаления при СВК являются ИЛ -1, IL-6 и GM-CSF. Модель in vivo обнаружила, что клетки CAR-T с нокаутом GM-CSF не индуцируют CRS у мышей. Однако хозяева с нокаутом по IL-1 и с нокаутом по IL-6 (чьи миелоидные клетки дефицитны по IL-1 и IL-6 соответственно) были восприимчивы к CRS после введения CAR-T-клеток дикого типа. Считается, что это может быть связано с тем, что, хотя блокада ИЛ-1 и ИЛ-6 являются миелоидными, цитокины, таким образом, находятся слишком далеко от воспалительного каскада. Более того, хотя тоцилизумаб (моноклональное антитело против IL-6R) может оказывать противовоспалительное и жаропонижающее действие, было показано, что он увеличивает сывороточные уровни IL-6, насыщая рецептор, тем самым управляя цитокином. через гематоэнцефалический барьер (BBB) ​​и усиление нейротоксичности. Было продемонстрировано, что блокада GM-CSF моноклональными антителами лензилумабом защищает мышей от CAR-T-ассоциированного CRS и нейротоксичности при сохранении противолейкемической эффективности.

• Синдром активации макрофагов.
• sHLH

В этой статье используются материалы общественного достояния из документа Министерства здравоохранения и социальных служб США : «Общая терминология. Критерии нежелательных явлений (CTCAE) версии v4.03 " (PDF).