Сигнальный путь JAK-STAT

редактировать

Сигнальный путь JAK-STAT представляет собой цепочку взаимодействий между белками в клетке и участвует в таких процессах, как иммунитет, деление клеток, гибель клеток и образование опухоли. Этот путь передает информацию от химических сигналов вне клетки к клеточному ядру, что приводит к активации генов посредством процесса, называемого транскрипцией. Существует три ключевых части передачи сигналов JAK-STAT: киназы Януса (JAKs), преобразователь сигналов и активатор белков транскрипции (STAT) и рецепторы (которые связывают химические сигналы). Нарушение передачи сигналов JAK-STAT может приводить к различным заболеваниям, таким как кожные заболевания, рак и нарушения, влияющие на иммунную систему.

Содержание

  • 1 Структура JAK и STAT
  • 2 Механизм
    • 2.1 Перемещение STAT из цитозоля в ядро ​​
    • 2.2 Роль посттрансляционных модификаций
    • 2.3 Привлечение коактиваторов
    • 2.4 Интеграция с другими сигнальными путями
    • 2.5 Альтернативный сигнальный путь
  • 3 Роль в передаче сигналов рецептора цитокинов
  • 4 Роль в развитии
  • 5 Регламент
    • 5.1 Белковые ингибиторы активированных STAT (PIAS)
    • 5.2 Белковые тирозинфосфатазы (PTP)
    • 5.3 Супрессоры передачи сигналов цитокинов (SOCS)
  • 6 Клиническое значение
    • 6.1 Заболевания, связанные с иммунной системой
    • 6.2 Рак
    • 6.3 Лечение
  • 7 См. Также
  • 8 Ссылки
  • 9 Дополнительная литература
  • 10 Внешний links

Структура JAK и STAT

Основные статьи: JAK и STAT

Имеется 4 белка JAK: JAK1, JAK2, JAK3 и TYK2. JAK содержит домен FERM (приблизительно 400 остатков), SH2-родственный домен (приблизительно 100 остатков), домен киназы (приблизительно 250 остатков) и псевдокиназный домен (приблизительно 300 остатков).). Киназный домен жизненно важен для активности JAK, поскольку он позволяет JAK фосфорилировать (добавлять фосфатные группы) белки.

Имеется 7 белков STAT: STAT1, STAT2, STAT3, STAT4, STAT5A, STAT5B и STAT6. Белки STAT содержат много разных доменов, каждый из которых выполняет свою функцию, из которых наиболее консервативной областью является домен SH2. Домен SH2 образован 2 α-спиралями и β-листом и образован приблизительно из остатков 575–680. STAT также имеют домены активации транскрипции (TAD), которые менее консервативны и расположены на С-конце. Кроме того, STAT также содержат: активацию тирозина, аминоконцевой, линкер, спиральные и ДНК-связывающие домены.

Механизм

Как только лиганд связывается с рецептором, JAK добавляют фосфаты к рецептору. Затем два белка STAT связываются с фосфатами, а затем STAT фосфорилируются JAK с образованием димера. Димер проникает в ядро, связывается с ДНК и вызывает транскрипцию целевых генов. Ключевые этапы пути JAK-STAT. Передача сигналов JAK-STAT состоит из трех основных белков: рецепторов клеточной поверхности, киназ Януса (JAK), а также преобразователя сигналов и активатора белков транскрипции (STAT). Как только лиганд (красный треугольник) связывается с рецептором, JAK добавляют фосфаты (красные кружки) к рецептору. Затем два белка STAT связываются с фосфатами, а затем STAT фосфорилируются JAK с образованием димера. Димер проникает в ядро, связывается с ДНК и вызывает транскрипцию целевых генов.

Связывание различных лигандов, обычно цитокинов, таких как интерфероны и интерлейкины, к рецепторам на поверхности клетки, вызывает димеризацию рецепторов, что сближает ассоциированные с рецептором JAK. Затем JAK фосфорилируют друг друга по остаткам тирозина, расположенным в областях, называемых петлями активации, посредством процесса, называемого трансфосфорилированием, который увеличивает активность их киназных доменов. Затем активированные JAK фосфорилируют остатки тирозина на рецепторе, создавая сайты связывания для белков, обладающих доменами SH2. Затем STAT связываются с фосфорилированными тирозинами на рецепторе, используя свои SH2-домены, а затем они фосфорилируются по тирозину с помощью JAK, вызывая диссоциацию STAT от рецептора. Эти активированные STAT образуют гетеро- или гомодимеры, где домен SH2 каждого STAT связывает фосфорилированный тирозин противоположного STAT, а затем димер перемещается в ядро ​​клетки для индукции транскрипции целевых генов. STATs также могут фосфорилироваться по тирозину непосредственно рецепторными тирозинкиназами - но поскольку большинству рецепторов не хватает встроенной киназной активности, JAK обычно требуются для передачи сигналов.

Движение STAT из цитозоля в ядро

Чтобы перейти из цитозоля в ядро ​​, димеры STAT должны пройти через комплексы ядерных пор (NPC), которые белковые комплексы присутствуют вдоль ядерной оболочки, которые контролируют поток веществ в ядро ​​и из него. Чтобы STAT могли перемещаться в ядро, аминокислотная последовательность в STAT, называемая сигналом ядерной локализации (NLS), связывается с белками, называемыми importins. Как только димер STAT (связанный с импортинами) входит в ядро, белок, называемый Ran (связанный с GTP), связывается с импортинами, высвобождая их из димера STAT. Тогда димер STAT свободен в ядре.

Специфические STAT, по-видимому, связываются со специфическими белками импортина. Например, белки STAT3 могут проникать в ядро, связываясь с импортином α3 и импортином α6. С другой стороны, STAT1 и STAT2 связываются с importin α5. Исследования показывают, что STAT2 требует, чтобы белок под названием фактор регуляции интерферона 9 (IRF9) проник в ядро. Не так много известно о проникновении в ядро ​​других STAT, но было высказано предположение, что последовательность аминокислот в ДНК-связывающем домене STAT4 может допускать ядерный импорт; кроме того, STAT5 и STAT6 могут связываться с importin α3. Кроме того, STAT3, STAT5 и STAT6 могут проникать в ядро, даже если они не фосфорилируются по остаткам тирозина.

Роль посттрансляционных модификаций

После того, как STATs произведены посредством биосинтеза белка, к ним прикреплены небелковые молекулы, называемые посттрансляционными модификациями. Одним из примеров этого является фосфорилирование тирозина (которое является фундаментальным для передачи сигналов JAK-STAT), но STAT испытывают другие модификации, которые могут влиять на поведение STAT в передаче сигналов JAK-STAT. Эти модификации включают: метилирование, ацетилирование и фосфорилирование серина.

Предполагается, что ацетилирование STAT3 важно для его димеризации, связывания ДНК и способности транскрибировать ген, а также IL -6 Пути JAK-STAT, использующие STAT3, требуют ацетилирования для транскрипции генов ответа на IL-6. Ацетилирование STAT5 лизинов в положениях 694 и 701 важно для эффективной димеризации STAT в передаче сигналов пролактина. Предполагается, что добавление ацетильных групп к STAT6 необходимо для транскрипции генов в некоторых формах передачи сигналов IL-4, но не все аминокислоты, которые ацетилируются на STAT6, известны.

  • Фосфорилирование серина - большая часть семь STAT (кроме STAT2) подвергаются фосфорилированию серина. Было показано, что сериновое фосфорилирование STAT снижает транскрипцию генов. Он также необходим для транскрипции некоторых генов-мишеней цитокинов IL-6 и IFN-γ. Было высказано предположение, что фосфорилирование серина может регулировать димеризацию STAT1 и что непрерывное фосфорилирование серина на STAT3 влияет на деление клеток.

Привлечение коактиваторов

Подобно многим другим факторам транскрипции, STAT способны рекрутировать коактиваторов, таких как CBP и p300, и эти коактиваторы увеличивают скорость транскрипции генов-мишеней. Коактиваторы могут делать это, делая гены в ДНК более доступными для STAT и рекрутируя белки, необходимые для транскрипции генов. Взаимодействие между STAT и коактиваторами происходит через домены трансактивации (TAD) STAT. TAD на STAT могут также взаимодействовать с гистоновыми ацетилтрансферазами (HAT); эти HAT добавляют ацетильные группы к остаткам лизина на белках, связанных с ДНК, называемых гистонами. Добавление ацетильных групп удаляет положительный заряд остатков лизина, и в результате происходит более слабое взаимодействие между гистонами и ДНК, что делает ДНК более доступной для STAT и способствует увеличению транскрипции генов-мишеней.

Интеграция с другими сигнальными путями

Пример интеграции между сигнальными путями JAK-STAT, MAPK / ERK и PI3K / AKT / mTOR. JAK фосфорилируют рецепторы цитокинов, которые могут связывать белок Grb2, который активирует передачу сигналов MAPK. MAPK также может фосфорилировать STAT. Рецепторы фосфорилированных цитокинов также могут связываться с белками PI3K, которые активируют путь PI3K. Пример интеграции между сигнальными путями JAK-STAT, MAPK / ERK и PI3K / AKT / mTOR. JAK фосфорилируют рецепторы цитокинов, которые могут связывать белок Grb2. Затем Grb2 активирует белки SOS, которые стимулируют передачу сигналов MAPK. MAPK также может фосфорилировать STAT. Рецепторы фосфорилированных цитокинов также могут связываться с PI3K, что позволяет активировать AKT. ERK, STAT и Akt могут затем взаимодействовать с другими белками. Рецептор не показан в виде димера, и только одна сторона рецепторов показана фосфорилированной для упрощения.

Передача сигналов JAK-STAT способна взаимодействовать с другими путями передачи сигналов клеток, такими как PI3K / AKT / mTOR путь. Когда JAK активируются и фосфорилируют остатки тирозина на рецепторах, белки с доменами SH2 (такие как STAT) могут связываться с фосфотирозинами, и белки могут выполнять свою функцию. Подобно STAT, белок PI3K также имеет домен SH2 и, следовательно, также способен связываться с этими фосфорилированными рецепторами. В результате активация пути JAK-STAT может также активировать передачу сигналов PI3K / AKT / mTOR.

Передача сигналов JAK-STAT также может интегрироваться с путем MAPK / ERK. Во-первых, белок, важный для передачи сигналов MAPK / ERK, называемый Grb2, имеет домен SH2, и поэтому он может связываться с рецепторами, фосфорилированными JAK (аналогично PI3K). Затем Grb2 функционирует, чтобы позволить пути MAPK / ERK развиваться. Во-вторых, белок, активируемый путем MAPK / ERK, называемый MAPK (митоген-активируемая протеинкиназа), может фосфорилировать STAT, что может увеличивать транскрипцию гена с помощью STAT. Однако, хотя MAPK может увеличивать транскрипцию, вызванную STAT, одно исследование показывает, что фосфорилирование STAT3 с помощью MAPK может снизить активность STAT3.

Одним из примеров интеграции передачи сигналов JAK-STAT с другими путями является Интерлейкин-2 (IL-2) передача сигналов рецептора в Т-клетках. Рецепторы IL-2 имеют γ (гамма) цепи, которые связаны с JAK3, который затем фосфорилирует ключевые тирозины на хвосте рецептора. Затем фосфорилирование привлекает адаптерный белок, называемый Shc, который активирует путь MAPK / ERK, и это облегчает регуляцию гена с помощью STAT5.

Альтернативный путь передачи сигналов

Альтернативный механизм JAK -STAT сигнализация также была предложена. В этой модели домен, содержащий киназы, могут связываться с фосфорилированными тирозинами на рецепторах и непосредственно фосфорилировать STAT, что приводит к димеризации STAT. Следовательно, в отличие от традиционного механизма, STAT могут фосфорилироваться не только JAK, но и другими рецепторными киназами. Таким образом, если одна из киназ (JAK или альтернативная SH2-содержащая киназа) не может функционировать, передача сигналов все еще может происходить через активность другой киназы. Это было показано экспериментально.

Роль в передаче сигналов рецепторов цитокинов

Учитывая, что многие JAK связаны с рецепторами цитокинов, путь передачи сигналов JAK-STAT играет важную роль в передача сигналов рецептора цитокина. Поскольку цитокины представляют собой вещества, продуцируемые иммунными клетками, которые могут изменять активность соседних клеток, эффекты передачи сигналов JAK-STAT часто более ярко проявляются в клетках иммунной системы. Например, активация JAK3 в ответ на IL-2 жизненно важна для развития и функции лимфоцитов. Кроме того, одно исследование показывает, что JAK1 необходим для передачи сигналов рецепторов цитокинов IFNγ, IL-2, IL-4 и IL-10.

Путь JAK-STAT в цитокинах. Передача сигналов рецептора может активировать STAT, которые могут связываться с ДНК и обеспечивать транскрипцию генов, участвующих в делении, выживании, активации и рекрутировании иммунных клеток. Например, STAT1 может активировать транскрипцию генов, которые ингибируют деление клеток и стимулируют воспаление. Кроме того, STAT4 способен активировать NK-клетки (естественные клетки-киллеры), а STAT5 может управлять образованием белых кровяных телец. В ответ на цитокины, такие как IL-4, передача сигналов JAK-STAT также способна стимулировать STAT6, который может способствовать пролиферации B-клеток, выживанию иммунных клеток и продукции антитело, называемое IgE.

Роль в развитии

Передача сигналов JAK-STAT играет важную роль в развитии животных. Этот путь может способствовать делению клеток крови, а также дифференцировке (процессу становления клетки более специализированной). У некоторых мух с дефектными генами JAK может произойти слишком большое деление клеток крови, что может привести к лейкемии. Передача сигналов JAK-STAT также была связана с чрезмерным делением лейкоцитов у людей и мышей.

Сигнальный путь также имеет решающее значение для развития глаз у плодовой мушки (Drosophila melanogaster ). Когда мутации происходят в генах, кодирующих JAK, некоторые клетки глаза могут быть неспособны делиться, а другие клетки, такие как фоторецепторные клетки, не развиваются правильно.

полное удаление JAK и STAT у Drosophila вызывает гибель эмбрионов Drosophila, тогда как мутации в генах, кодирующих JAK и STAT, могут вызывать деформации в строении тела мух, особенно дефекты в формировании сегментов тела. Одна теория относительно того, как вмешательство в передачу сигналов JAK-STAT может вызывать эти дефекты, заключается в том, что STATs могут напрямую связываться с ДНК и способствовать транскрипции генов, участвующих в формировании сегментов тела, и, следовательно, путем мутации JAK или STAT у мух возникают дефекты сегментации. Сайты связывания STAT были идентифицированы в одном из этих генов, названном с четным пропуском (накануне), чтобы подтвердить эту теорию. Из всех сегментных полос, затронутых мутациями JAK или STAT, пятая полоса затронута больше всего, точные молекулярные причины этого до сих пор неизвестны.

Регламент

Учитывая важность JAK- Путь передачи сигналов STAT, особенно в передаче сигналов цитокинов, имеет множество механизмов, которыми обладают клетки для регулирования количества возникающих сигналов. Три основные группы белков, которые клетки используют для регулирования этого сигнального пути: белковые ингибиторы активированного STAT (PIAS), протеинтирозинфосфатазы (PTP) и супрессоры передачи сигналов цитокинов (SOCS).

Белковые ингибиторы активированных STAT (PIAS)

Три способа, которыми белки PIAS могут ингибировать передачу сигналов JAK-STAT. Добавление группы SUMO к STAT может блокировать их фосфорилирование, что предотвращает попадание STAT в ядро. Рекрутирование гистон-деацетилазы может удалить ацетильные группы на гистонах, снижая экспрессию генов. PIAS также может предотвращать связывание STAT с ДНК. Три способа, которыми белки PIAS могут ингибировать передачу сигналов JAK-STAT. (A) Добавление группы SUMO к STAT может блокировать их фосфорилирование, что предотвращает попадание STAT в ядро. (B) Привлечение HDAC (гистондеацетилазы) может удалить ацетил модификации на гистонах, снижая экспрессию гена. (C) PIAS также может предотвращать связывание STAT с ДНК.

PIAS - это семейство белков, состоящее из четырех членов, состоящее из: PIAS1, PIAS3, PIASx и PIASγ. Белки добавляют маркер, называемый SUMO (небольшой убиквитиноподобный модификатор), на другие белки, такие как JAK и STAT, изменяя их функцию. Было показано, что добавление группы SUMO к STAT1 с помощью PIAS1 предотвращает активацию генов с помощью STAT1. Другие исследования показали, что добавление группы SUMO к STAT может блокировать фосфорилирование тирозинов на STAT, предотвращая их димеризацию и подавляя передачу сигналов JAK-STAT. Также было показано, что PIASγ препятствует функционированию STAT1. Белки PIAS могут также функционировать, предотвращая связывание STAT с ДНК (и, следовательно, предотвращая активацию генов), и путем привлечения белков, называемых гистондеацетилазами (HDAC), которые снижают уровень экспрессии генов.

Белковые тирозинфосфатазы (PTP)

Поскольку добавление фосфатных групп к тирозинам является такой важной частью функционирования сигнального пути JAK-STAT, удаление этих фосфатных групп может ингибировать передачу сигналов. PTP являются тирозинфосфатазами, поэтому способны удалять эти фосфаты и предотвращать передачу сигналов. Три основных PTP: SHP-1, SHP-2 и CD45.

  • SHP-1. SHP-1 в основном экспрессируется в клетках крови. Он содержит два домена SH2 и каталитический домен (область белка, которая выполняет основную функцию белка) - каталитический домен содержит аминокислотную последовательность VHCSAGIGRTG (последовательность, типичную для PTP). Как и для всех ПТР, для их функции важен ряд аминокислотных структур: консервативные аминокислоты цистеин, аргинин и глутамин, а также петля, состоящая из триптофан, пролин и аспартат аминокислоты (петля WPD). Когда SHP-1 неактивен, домены SH2 взаимодействуют с каталитическим доменом, и поэтому фосфатаза не может функционировать. Однако, когда SHP-1 активируется, домены SH2 удаляются от каталитического домена, открывая каталитический сайт и, следовательно, обеспечивая активность фосфатазы. Затем SHP-1 способен связывать и удалять фосфатные группы из JAK, связанных с рецепторами, предотвращая трансфосфорилирование, необходимое для развития сигнального пути.

Один из примеров этого наблюдается в сигнальном пути JAK-STAT, опосредованном рецептор эритропоэтина (EpoR). Здесь SHP-1 связывается непосредственно с остатком тирозина (в положении 429) на EpoR и удаляет фосфатные группы из ассоциированного с рецептором JAK2. Способность SHP-1 отрицательно регулировать путь JAK-STAT также наблюдалась в экспериментах с использованием мышей, лишенных SHP-1. Эти мыши обладают характеристиками аутоиммунных заболеваний и демонстрируют высокие уровни пролиферации клеток, которые являются типичными характеристиками аномально высокого уровня передачи сигналов JAK-STAT. Кроме того, добавление метил групп к гену SHP-1 (что снижает количество продуцируемого SHP-1) было связано с лимфомой (типом рака крови).

Однако SHP-1 может также способствовать передаче сигналов JAK-STAT. Исследование 1997 года показало, что SHP-1 потенциально допускает большее количество активации STAT, в отличие от снижения активности STAT. Подробное молекулярное понимание того, как SHP-1 может как активировать, так и ингибировать сигнальный путь, все еще неизвестно.

  • SHP-2. SHP-2 имеет структуру, очень похожую на SHP-1, но в отличие от SHP-1, SHP-2 вырабатывается многими разными типами клеток, а не только клетками крови. У людей есть два белка SHP-2, каждый из которых состоит из 593 и 597 аминокислот. Домены SH2 SHP-2, по-видимому, играют важную роль в контроле активности SHP-2. Один из доменов SH2 связывается с каталитическим доменом SHP-2, препятствуя функционированию SHP-2. Затем, когда белок с фосфорилированным тирозином связывается, домен SH2 меняет ориентацию и активируется SHP-2. Затем SHP-2 способен удалять фосфатные группы из JAK, STAT и самих рецепторов - так, как SHP-1, может предотвращать фосфорилирование, необходимое для продолжения пути, и, следовательно, ингибировать передачу сигналов JAK-STAT. Подобно SHP-1, SHP-2 способен удалять эти фосфатные группы за счет действия консервативных цистеина, аргинина, глутамина и петли WPD.

Отрицательная регуляция SHP-2 описана в ряде экспериментов - один пример было при изучении передачи сигналов JAK1 / STAT1, где SHP-2 способен удалять фосфатные группы из белков пути, таких как STAT1. Аналогичным образом, SHP-2, как было показано, снижает передачу сигналов с участием белков STAT3 и STAT5 за счет удаления фосфатных групп.

Подобно SHP-1, SHP -2 также, как полагают, в некоторых случаях способствует передаче сигналов JAK-STAT, а также ингибирует передачу сигналов. Например, одно исследование показывает, что SHP-2 может способствовать активности STAT5, а не уменьшать ее. Также другие исследования предполагают, что SHP-2 может увеличивать активность JAK2 и способствовать передаче сигналов JAK2 / STAT5. До сих пор неизвестно, как SHP2 может как ингибировать, так и способствовать передаче сигналов JAK-STAT в пути JAK2 / STAT5; одна теория состоит в том, что SHP-2 может способствовать активации JAK2, но ингибировать STAT5, удаляя из него фосфатные группы.

  • CD45. CD45 в основном продуцируется в клетках крови. Было показано, что у людей он способен действовать на JAK1 и JAK3, тогда как у мышей CD45 способен действовать на все JAK. Одно исследование показывает, что CD45 может уменьшить количество времени, в течение которого активна передача сигналов JAK-STAT. Точные детали того, как функционирует CD45, до сих пор неизвестны.

Супрессоры передачи сигналов цитокинов (SOCS)

Существует 8 белков-членов семейства SOCS : цитокин-индуцибельный SH2 белок, содержащий домен (CISH), SOCS1, SOCS2, SOCS3, SOCS4, SOCS5, SOCS6 и SOCS7, каждый белок имеет домен SH2 и участок из 40 аминокислот, называемый блоком SOCS. SOCS-бокс может взаимодействовать с рядом белков с образованием белкового комплекса, и этот комплекс может затем вызывать разрушение JAK и самих рецепторов, тем самым подавляя передачу сигналов JAK-STAT. Белковый комплекс делает это, позволяя добавлять к белкам маркер, называемый убиквитином, в процессе, называемом убиквитинирование, которое сигнализирует о расщеплении белка. Белки, такие как JAK и рецепторы, затем транспортируются в отсек клетки, называемый протеасомой, которая выполняет расщепление белка.

SOCS также может функционировать путем связывания с вовлеченными белками. в передаче сигналов JAK-STAT и блокировании их активности. Например, домен SH2 SOCS1 связывается с тирозином в петле активации JAK, что предотвращает фосфорилирование JAK друг друга. Домены SH2 SOCS2, SOCS3 и CIS непосредственно связываются с рецепторами. Кроме того, SOCS1 и SOCS3 могут предотвращать передачу сигналов JAK-STAT путем связывания с JAK, используя сегменты, называемые областями ингибирования киназы (KIR), и останавливая связывание JAK с другими белками. Точные детали того, как другие функции SOCS менее понятны.

РегуляторПоложительное или отрицательное регулированиеФункция
PTP SHP-1 и SHP-2 : Отрицательно, но может быть и положительно. CD45, PTP1B, TC-PTP : отрицательныйУдаляет фосфатные группы из рецепторов, JAK и STAT
SOCS отрицательныйSOCS1 и SOCS3 блокируют активные сайты JAK, используя домены KIR. SOCS2, SOCS3 и CIS могут связывать рецепторы. SOCS1 и SOCS3 могут сигнализировать JAK и рецептору о деградации.
PIAS ОтрицательныйДобавьте группу SUMO к STATs для подавления активности STAT. Рекрутировать гистондеацетилазы для снижения экспрессии генов. Предотвратить связывание STAT с ДНК.

Клиническая значимость

Поскольку путь JAK-STAT играет важную роль во многих фундаментальных процессах, таких как апоптоз и воспаление, дисфункциональные белки в этом пути могут приводят к ряду заболеваний. Например, изменения в передаче сигналов JAK-STAT могут привести к раку и заболеваниям, влияющим на иммунную систему, таким как тяжелое комбинированное иммунодефицитное расстройство (SCID).

Иммунная система -связанные заболевания

Псориаз на руках. Заболевание может быть вызвано неправильной передачей сигналов JAK-STAT. Псориаз на руках может быть вызван неправильной передачей сигналов JAK-STAT

JAK3 может использоваться для передачи сигналов IL-2, IL-4, IL-15 и IL-21 (а также другие цитокины); поэтому пациенты с мутациями в гене JAK3 часто испытывают проблемы, влияющие на многие аспекты иммунной системы. Например, нефункциональный JAK3 вызывает SCID, что приводит к тому, что пациенты не имеют NK-клеток, B-клеток или T-клеток, и это делает людей с SCID восприимчивыми. к инфекции. Было показано, что мутации белка STAT5, который может передавать сигнал с помощью JAK3, приводят к аутоиммунным нарушениям.

Было высказано предположение, что пациенты с мутациями в STAT1 и STAT2 часто более подвержены инфекциям, вызванным бактериями и вирусами. Кроме того, мутации STAT4 были связаны с ревматоидным артритом, а мутации STAT6 связаны с астмой.

Пациенты с ошибочной передачей сигналов JAK-STAT. пути также могут наблюдаться кожные заболевания. Например, нефункциональные рецепторы цитокинов и избыточная экспрессия STAT3 были связаны с псориазом (аутоиммунным заболеванием, связанным с красной шелушащейся кожей). STAT3 играет важную роль при псориазе, так как STAT3 может контролировать выработку рецепторов IL-23, а IL-23 может способствовать развитию клеток Th17, а клетки Th17 могут вызывать псориаз.. Кроме того, поскольку многие цитокины действуют через фактор транскрипции STAT3, STAT3 играет важную роль в поддержании кожного иммунитета. Кроме того, поскольку пациенты с мутациями гена JAK3 не имеют функциональных Т-клеток, В-клеток или NK-клеток, у них с большей вероятностью разовьются кожные инфекции.

Рак

Рак вызывает аномальный и неконтролируемый рост клеток в части тела. Следовательно, поскольку передача сигналов JAK-STAT может позволить транскрипцию генов, участвующих в делении клеток, одним из потенциальных эффектов избыточной передачи сигналов JAK-STAT является образование рака. Высокий уровень активации STAT был связан с раком; в частности, большое количество активации STAT3 и STAT5 в основном связано с более опасными опухолями. Например, слишком высокая активность STAT3 была связана с увеличением вероятности возврата меланомы (рака кожи) после лечения, а аномально высокие уровни активности STAT5 были связаны с большей вероятностью смерти пациента от рак простаты. Измененная передача сигналов JAK-STAT также может быть вовлечена в развитие рака груди. Передача сигналов JAK-STAT в молочных железах (расположенных внутри груди) может способствовать делению клеток и уменьшать апоптоз клеток во время беременности и полового созревания, и, следовательно, при чрезмерной активации может образоваться рак. Высокая активность STAT3 играет важную роль в этом процессе, поскольку она может обеспечивать транскрипцию таких генов, как BCL2 и c-Myc, которые участвуют в делении клеток.

Мутации в JAK2 могут привести к лейкемии и лимфоме. В частности, предполагается, что мутации в экзонах 12, 13, 14 и 15 гена JAK2 являются фактором риска развития лимфомы или лейкемии. Кроме того, мутировавшие STAT3 и STAT5 могут усиливать передачу сигналов JAK-STAT в NK- и T-клетках, что способствует очень высокой пролиферации этих клеток и увеличивает вероятность развития лейкемии. Кроме того, у пациентов с лейкемией может изменяться сигнальный путь JAK-STAT, опосредованный эритропоэтином (EPO), который обычно способствует развитию эритроцитов.

Лечение

Поскольку чрезмерная передача сигналов JAK-STAT ответственна за некоторые виды рака и иммунные нарушения, ингибиторы JAK были предложены в качестве лекарств для терапии. Например, для лечения некоторых форм лейкемии нацеливание и ингибирование JAK может устранить эффекты передачи сигналов ЭПО и, возможно, предотвратить развитие лейкемии. Одним из примеров лекарственного средства-ингибитора JAK является Руксолитиниб, который используется в качестве ингибитора JAK2. Ингибиторы STAT также разрабатываются, и многие из них нацелены на STAT3. Сообщалось, что терапия, направленная на STAT3, может улучшить выживаемость больных раком. Другой препарат, называемый Тофацитиниб, использовался для лечения псориаза и ревматоидного артрита.

См. Также

Ссылки

Дополнительная литература

Внешние ссылки

Последняя правка сделана 2021-05-24 09:56:43
Содержание доступно по лицензии CC BY-SA 3.0 (если не указано иное).
Обратная связь: support@alphapedia.ru
Соглашение
О проекте