Паклитаксел

редактировать
Паклитаксел
Taxol.svg
Паклитаксел-из-гидрата-xtal-Mercury-3D-sk.png
Клинические данные
Торговые наименования Таксол, другие
AHFS / Drugs.com Монография
MedlinePlus a607070
Данные лицензии
Категория беременности
Пути администрирования Внутривенно (IV)
Код УВД
Легальное положение
Легальное положение
Фармакокинетические данные
Биодоступность 6,5% (внутрь)
Связывание с белками От 89 до 98%
Метаболизм Печень ( CYP2C8 и CYP3A4 )
Ликвидация Период полураспада 5,8 часов
Экскреция Фекальные и мочевыводящие
Идентификаторы
Название ИЮПАК
  • (2α, 4α, 5β, 7β, 10β, 13α) -4,10-Бис (ацетилокси) -13 - {[(2 R, 3 S) -3- (бензоиламино) -2-гидрокси-3-фенилпропаноил] окси } -1,7-дигидрокси-9-оксо-5,20-эпокситакс-11-ен-2-илбензоат
Количество CAS
PubChem CID
IUPHAR / BPS
DrugBank
ChemSpider
UNII
КЕГГ
ЧЭБИ
ЧЭМБЛ
Лиганд PDB
Панель управления CompTox ( EPA)
ECHA InfoCard 100.127.725 Отредактируйте это в Викиданных
Химические и физические данные
Формула C 47 H 51 N O 14
Молярная масса 853,918  г моль -1
3D модель ( JSmol )
Улыбки
  • CC1 = C2 [C @@] ([C @] ([C @ H] ([C @@ H] 3 [C @] 4 ([C @ H] (OC4) C [C @@ H] ([ C @] 3 (C (= O) [C @@ H] 2OC (= O) C) C) O) OC (= O) C) OC (= O) c5ccccc5) (C [C @@ H] 1OC (= O) [C @ H] (O) [C @@ H] (NC (= O) c6ccccc6) c7ccccc7) O) (C) C
ИнЧИ
  • ИнЧИ = 1С / C47H51NO14 / c1-25-31 (60-43 (56) 36 (52) 35 (28-16-10-7-11-17-28) 48-41 (54) 29-18-12- 8-13-19-29) 23-47 (57) 40 (61-42 (55) 30-20-14-9-15-21-30) 38-45 (6,32 (51) 22-33- 46 (38,24-58-33) 62-27 (3) 50) 39 (53) 37 (59-26 (2) 49) 34 (25) 44 (47,4) 5 / h7-21,31- 33,35-38,40,51-52,57H, 22-24H2,1-6H3, (H, 48,54) / t31-, 32-, 33 +, 35-, 36 +, 37 +, 38-, 40-, 45 +, 46-, 47 + / m0 / s1 проверитьY
  • Ключ: RCINICONZNJXQF-MZXODVADSA-N проверитьY
 ☒NпроверитьY  (что это?) (проверить)   

Паклитаксел ( PTX), продаваемый, среди прочего, под торговой маркой Taxol, представляет собой химиотерапевтический препарат, используемый для лечения ряда типов рака. Сюда входят рак яичников, рак пищевода, рак груди, рак легких, саркома Капоши, рак шейки матки и рак поджелудочной железы. Его вводят путем инъекции в вену. Также существует состав, связанный с альбумином.

Общие побочные эффекты включают выпадение волос, подавление костного мозга, онемение, аллергические реакции, мышечные боли и диарею. Другие серьезные побочные эффекты включают проблемы с сердцем, повышенный риск инфекции и воспаление легких. Есть опасения, что употребление во время беременности может вызвать врожденные дефекты. Паклитаксел входит в группу таксановых препаратов. Он работает путем вмешательства в нормальную функцию микротрубочек во время деления клеток.

Паклитаксел был впервые выделен в 1971 году из тиса тихоокеанского и одобрен для медицинского применения в 1993 году. Он включен в Список основных лекарственных средств Всемирной организации здравоохранения. Его получают из предшественников, а в последнее время - из клеточной культуры.

СОДЕРЖАНИЕ

  • 1 Медицинское использование
    • 1.1 Подобные соединения
    • 1.2 Рестеноз
  • 2 Побочные эффекты
  • 3 Механизм действия
  • 4 Химия
  • 5 Производство
    • 5.1 Обработка коры
    • 5.2 Полусинтез
    • 5.3 Биосинтез
    • 5.4 Полный синтез
  • 6 История
    • 6.1 Программа скрининга растений
    • 6.2 Ранние клинические испытания, поставка и перевод в BMS
  • 7 Общество и культура
  • 8 Исследования
  • 9 Дополнительные изображения
  • 10 Ссылки
  • 11 Дальнейшее чтение
  • 12 Внешние ссылки

Медицинское использование

Паклитаксел одобрен в Великобритании для лечения рака яичников, груди, легких, мочевого пузыря, простаты, меланомы, пищевода и других типов солидных опухолей, а также саркомы Капоши.

В руководстве Национального института здравоохранения и качества обслуживания (NICE) от июня 2001 г. рекомендовано использовать его при немелкоклеточном раке легкого у пациентов, не подходящих для лечения, а также при лечении яичников первой и второй линий. рак. В сентябре 2001 г. NICE рекомендовал, чтобы паклитаксел был доступен для лечения распространенного рака молочной железы после неэффективности антрациклической химиотерапии, но его использование в качестве первой линии должно быть ограничено клиническими испытаниями. В сентябре 2006 г. NICE рекомендовал не использовать паклитаксел в качестве адъювантной терапии рака молочной железы с положительным лимфоузлом. В 2018 году он одобрен в США для лечения рака груди, поджелудочной железы, яичников, саркомы Капоши и немелкоклеточного рака легких.

Подобные соединения

Дополнительная информация: паклитаксел, связанный с белками, и доцетаксел

Связанный с альбумином паклитаксел (торговое название Abraxane, также называемый наб-паклитаксел) представляет собой альтернативный препарат, в котором паклитаксел связан с наночастицами альбумина. Большая часть клинической токсичности паклитаксела связана с растворителем Cremophor EL, в котором он растворен для доставки.

Abraxis BioScience разработала Abraxane, в котором паклитаксел связан с альбумином, в качестве альтернативного средства доставки по сравнению с методом доставки часто токсичным растворителем. Это было одобрено FDA в январе 2005 года для лечения рака молочной железы после неудачи комбинированной химиотерапии при метастатическом заболевании или рецидива в течение шести месяцев после адъювантной химиотерапии. С тех пор он был одобрен для лечения местнораспространенного или метастатического немелкоклеточного рака легкого, а также метастатической аденокарциномы поджелудочной железы.

Синтетические подходы к производству паклитаксела привели к разработке доцетаксела. Доцетаксел имеет тот же набор клинических применений, что и паклитаксел, и продается под торговой маркой Taxotere.

Таксаны, включая паклитаксел, 10-деацетилбаккатин III, баккатин III, паклитаксел C и 7-эпипаклитаксел, были обнаружены в листьях и скорлупе лещины. Обнаружение этих соединений в оболочках, которые считаются выброшенным материалом и производятся серийно во многих пищевых отраслях, представляет интерес с точки зрения доступности паклитаксела в будущем.

Рестеноз

Паклитаксел используется как антипролиферативное средство для предотвращения рестеноза (повторного сужения) коронарных и периферических стентов ; Локально доставляемое к стенке артерии, покрытие паклитакселом ограничивает рост неоинтимы (рубцовой ткани) внутри стентов. Стенты с лекарственным покрытием паклитаксел для установки коронарных артерий продаются под торговым названием Taxus компанией Boston Scientific в США. Также доступны стенты с лекарственным покрытием паклитаксел для установки бедренно-подколенной артерии.

Побочные эффекты

Общие побочные эффекты включают тошноту и рвоту, потерю аппетита, изменение вкуса, истончение или ломкость волос, боль в суставах рук или ног, продолжающуюся два-три дня, изменение цвета ногтей и покалывание в руках или ногах. пальцы. Более серьезные побочные эффекты, такие как необычные синяки или кровотечение, боль, покраснение или припухлость в месте инъекции, синдром ладонно-ногой, изменение нормальной работы кишечника в течение более двух дней, лихорадка, озноб, кашель, боль в горле, затрудненное глотание, головокружение, одышка, сильная истощение, кожная сыпь, покраснение лица, женского бесплодия путем повреждения яичников, и боль в груди может также произойти. Также может возникнуть невропатия.

Дексаметазон назначают перед инфузией паклитаксела для смягчения некоторых побочных эффектов.

Ряд этих побочных эффектов связан с используемым наполнителем, кремофором EL, полиоксиэтилированным касторовым маслом, а аллергия на циклоспорин, тенипозид и другие препараты, содержащие полиоксиэтилированное касторовое масло, могут увеличивать риск побочных реакций на паклитаксел.

Механизм действия

Комплекс субъединиц α, β тубулина и паклитаксела. Паклитаксел показан в виде желтой палочки.

Паклитаксел является одним из нескольких препаратов для цитоскелета, нацеленных на тубулин. Клетки, обработанные паклитакселом, имеют дефекты сборки митотического веретена, сегрегации хромосом и деления клеток. В отличие от других лекарственных средств, нацеленных на тубулин, таких как колхицин, которые ингибируют сборку микротрубочек, паклитаксел стабилизирует полимер микротрубочек и защищает его от разборки. Таким образом, хромосомы не могут достичь конфигурации веретена в метафазе. Это блокирует прогрессирование митоза, и длительная активация митотической контрольной точки запускает апоптоз или возврат к G0-фазе клеточного цикла без деления клеток.

Способность паклитаксела ингибировать функцию веретена обычно объясняется его подавлением динамики микротрубочек, но другие исследования продемонстрировали, что подавление динамики происходит при концентрациях ниже, чем те, которые необходимы для блокирования митоза. В более высоких терапевтических концентрациях паклитаксел, по-видимому, подавляет отслоение микротрубочек от центросом, процесс, обычно активируемый во время митоза. Паклитаксел связывается с субъединицами бета-тубулина микротрубочек.

Химия

Номенклатура для паклитаксел построена на тетрациклический 17 атомов скелета. Всего имеется 11 стереоцентров. Активный стереоизомер представляет собой (-) - паклитаксел (показан здесь).

Нумерация позиций Абсолютная стереохимия (1 S, 2 S, 3 R, 4 S, 7 R, 9 S, 10 S, 12 R, 15 S) -4,12-диацетокси-15 - {[(2 R, 3 S) -3- ( бензоиламино) -2-гидрокси-3-фенилпропаноил] окси} -1,9-дигидрокси-10,14,17,17-тетраметил-11-оксо-6-оксатетрацикло [11.3.1.0 ~ 3,10 ~.0 ~ 4, 7 ~] гептадец-13-ен-2-ил рель-бензоат

Производство

Кора ненарушенного тихоокеанского тиса содержит паклитаксел и родственные ему химические вещества.

Обработка коры

Кора очищается и обрабатывается для получения паклитаксела.

С 1967 по 1993 год почти весь производимый паклитаксел был получен из коры тихоокеанского тиса Taxus brevifolia, сбор которого приводит к гибели дерева. Используемые процессы были потомками оригинального метода изоляции Монро Уолл и Мансукх Вани ; К 1987 году Национальный институт рака США (NCI) заключил контракт с Hauser Chemical Research из Боулдера, штат Колорадо, на обработку коры в масштабе, необходимом для фаз II и III испытаний. Хотя размер дикой популяции тихоокеанского тиса и величина возможного спроса на паклитаксел были неопределенными, было ясно, что потребуется альтернативный, устойчивый источник природного продукта. Первоначальные попытки расширить его источники использовали иглы с дерева или материал из других родственных видов Taxus, включая культурные, но эти попытки были затруднены из-за относительно низких и часто сильно изменчивых урожаев. В начале 1990-х годов, совпадая с повышенной чувствительностью к экологии лесов северо-запада Тихого океана, паклитаксел был успешно извлечен из этих источников в клинически полезных масштабах.

Полусинтез

Одновременно с этим, с конца 1970-х годов химики-синтетики в США и Франции интересовались паклитакселом. Как отмечалось, к 1992 г. предпринимались обширные усилия по осуществлению полного синтеза паклитаксела, усилия, мотивированные желанием создать новое понимание химии, а не достижением практического коммерческого производства. Напротив, французская группа Пьера Потье из Национального центра научных исследований (CNRS) обратилась к вопросу об общем выходе процесса, показав, что можно выделить относительно большие количества соединения 10-деацетилбаккатина из тиса европейского Taxus baccata, которые росли в кампусе CNRS и чьи иглы были доступны в большом количестве. Благодаря своей структуре 10-деацетилбаккатин рассматривался как жизнеспособный исходный материал для короткого полусинтеза с образованием паклитаксела. К 1988 г. Пуатье и его сотрудники опубликовали полусинтетический маршрут от игл тиса европейского до паклитаксела.

Однако по мнению NCI, даже этот маршрут был непрактичным. Группа Роберта А. Холтона также следовала практическому полусинтетическому производственному пути ; к концу 1989 г. группа Холтона разработала полусинтетический способ получения паклитаксела с выходом, вдвое превышающим выход процесса Потье. Университет штата Флорида, где работал Холтон, подписал соглашение с Bristol-Myers Squibb (BMS) о лицензировании их полусинтеза и будущих патентов. В 1992 году Холтон запатентовал улучшенный процесс с выходом 80%, и BMS взяла этот процесс на себя и начала производить паклитаксел в Ирландии из 10-деацетилбаккатина, выделенного из игл тиса европейского. В начале 1993 года BMS объявила, что к концу 1995 года прекратит использование коры тихоокеанского тиса, положив конец экологическим спорам по поводу ее использования. Это объявление также подтвердило их приверженность разработке альтернативного маршрута поставок, сделанную NCI в заявке 1989 года на соглашение о совместных исследованиях и разработках (CRADA).

По состоянию на 2013 год компания BMS использовала полусинтетический метод с использованием игл из европейского тиса для производства паклитаксела. Другая компания, которая работала с BMS до 2012 года, Phyton Biotech, Inc., использует технологию ферментации растительных клеток (PCF). Благодаря культивированию определенной клеточной линии Taxus в резервуарах для ферментации им больше не требуется постоянный источник материала с настоящих плантаций тиса. Затем паклитаксел захватывается непосредственно из суспензионного бульона смолой, позволяя концентрироваться до высокообогащенного порошка, содержащего около 40% паклитаксела. Затем соединение очищают с помощью одной хроматографической стадии с последующей кристаллизацией. По сравнению с методом полусинтеза, PCF устраняет необходимость во многих опасных химических веществах и экономит значительное количество энергии.

В 1993 году паклитаксел был открыт как натуральный продукт в недавно описанном эндофитном грибке, живущем на тисе. С тех пор было сообщено в ряде других эндофитных грибов, в том числе Nodulisporium sylviforme, Alternaria такси, Cladosporium cladosporioides MD2, Metarhizium anisopliae, Aspergillus сапсИйиз MD3, Mucor rouxianus, Chaetomella raphigera, Phyllosticta tabernaemontanae, Phomopsis, Pestalotiopsis pauciseta, Phyllosticta citricarpa, Podocarpus зр., Fusarium solani, Pestalotiopsis terminaliae, Pestalotiopsis breviseta, Botryodiplodia theobromae, Gliocladium sp., Alternaria alternata var. monosporus, Cladosporium cladosporioides, Nigrospora sp., Pestalotiopsis versicolor и Taxomyces andreanae. Тем не менее, существуют противоречивые доказательства его продукции эндофитами, а другие исследования, обнаружившие независимую продукцию, маловероятны.

Биосинтез

Биосинтез таксола

Таксол представляет собой тетрациклический дитерпен, и биосинтез дитерпенов начинается с удлинения молекулы FPP путем добавления молекулы IPP с образованием геранилгеранилдифосфата ( GGPP ). Биосинтез таксола состоит из девятнадцати этапов. Эти 19 этапов можно рассматривать в несколько этапов, причем первым этапом является формирование таксанового скелета, который затем подвергается серии оксигенации. После оксигенации промежуточного продукта происходит два ацетилирования и бензоилирование. Оксигенация ядра таксана, как полагают, происходит на C5 и C10, C2 и C9, C13 с последующим C7 и гидроксилирование C1 позже на этом пути. Позже на этом пути окисление по C9 образует кетоновую функциональную группу и оксетан, образуя промежуточный баккатин III. Заключительные этапы пути включают образование боковой цепи C13, которая присоединяется к баккатину III. Биосинтез таксола более подробно проиллюстрирован на рисунке, при этом все стадии 1-7 происходят в ферментной таксадиен-синтазе (TS на рисунке). Биосинтез таксола начинается с потери пирофосфата E, E, E-GGPP по механизму SN1 (шаг 1 на рисунке). Двойная связь атакует катион посредством электрофильного присоединения, образуя третичный катион и создавая первое замыкание кольца (стадия 2). Происходит другая электрофильная атака, дальнейшая циклизация структуры за счет создания первого 6-членного кольца и создания другого третичного катиона (стадия 3). Происходит внутримолекулярный перенос протона, который атакует катион вертициллила (стадия 4) и создает двойную связь с образованием третичного катиона. Электрофильная циклизация происходит на этапе 5, а внутримолекулярный перенос протона атакует таксенильный катион (этап 6). Это образует промежуточное соединение с конденсированной кольцевой структурой, известное как таксадиен. Затем таксадиен подвергается серии из 10 окислений через НАДФН, образуя промежуточный таксадиен-5α-ацетокси-10β-ол (несколько этапов на рисунке ниже). Происходит серия гидроксилирований и эстерификаций с образованием промежуточного 10-деацетилбаккатина III, который претерпевает дополнительную серию этерификаций и гидроксилирования боковой цепи. Это, наконец, дает таксол продукта.

Полный синтез

Основная статья: Общий синтез паклитаксела Паклитаксел с обозначенными кольцами и принятой схемой нумерации.

К 1992 году по крайней мере тридцать академических исследовательских групп по всему миру работали над достижением полного синтеза этого природного продукта, при этом синтез происходил из простых натуральных продуктов и других легкодоступных исходных материалов. Эти усилия по полному синтезу были мотивированы в первую очередь желанием создать новое понимание химии, а не ожиданием практического коммерческого производства паклитаксела. Первыми лабораториями, завершившими полный синтез из гораздо менее сложных исходных материалов, были исследовательские группы Роберта А. Холтона, у которого была первая статья, принятая к публикации, и К. К. Николау, у которого была первая статья, появившаяся в печати (автор: в неделю, 7 февраля 1994 г.). Хотя представление Холтона предшествовало Николау на месяц (21 декабря 1993 г. по сравнению с 24 января 1994 г.), почти совпадение публикаций, появившихся в результате каждой из этих масштабных, многолетних усилий - 11-18 авторов, появившихся в каждой из публикаций февраля 1994 года - привело к привели к тому, что финал гонки был назван «ничьей» или «фотофинишем», хотя каждая группа утверждала, что их синтетическая стратегия и тактика были лучше.

По состоянию на 2006 г. еще пять исследовательских групп сообщили об успешном полном синтезе паклитаксела: Wender et al. в 1997 г. и Kuwajima et al. и Mukaiyama et al. в 1998 г. с дальнейшими линейными синтезами, а Данишефский и др. в 1996 г. и Takahashi et al. в 2006 году с дальнейшими конвергентными синтезами. На тот момент все стратегии были направлены на получение ядра типа 10-деацетилбаккатина, содержащего кольцевую систему ABCD, с последующим обычно последним добавлением «хвоста» к 13- гидроксильной группе.

В то время как «политический климат, окружавший [паклитаксел] и [тихоокеанский тис] в начале 1990-х годов... помог укрепить [a] связь между полным синтезом и проблемой предложения [паклитаксела]», и хотя мероприятия по полному синтезу были необходимым условием для изучения) что отношения между структурой и активностью паклитаксела через поколение аналогов для тестирования, общие усилия синтеза никогда не видели « как серьезный коммерческий маршрут», чтобы обеспечить значительные объемы природного продукта для медицинского тестирования или терапевтического применения.

История

Открытие паклитаксела началось в 1962 году в результате программы скрининга, финансируемой NCI. Несколько лет спустя он был выделен из коры тихоокеанского тиса Taxus brevifolia, отсюда и название «таксол».

Открытие было сделано с помощью Монро Е. стены и Мансук C Вани в Research Triangle института, Research Triangle Park, штат Северная Каролина, в 1971 г. Эти ученые выделили натуральный продукт из коры дерева тихоокеанского тиса, определили ее структуру и назван это «таксол», и организовал его первое биологическое испытание. Затем соединение было коммерчески разработано компанией BMS, родовое название которой было присвоено «паклитаксел».

Программа скрининга растений

В 1955 году NCI в Соединенных Штатах учредил Национальный сервисный центр химиотерапии рака (CCNSC), который действовал как общественный центр скрининга противоопухолевой активности соединений, представленных внешними организациями и компаниями. Хотя большинство проверенных соединений были синтетического происхождения, один химик Джонатан Хартвелл, который работал там с 1958 года, имел опыт работы с соединениями, полученными из натуральных продуктов, и начал операцию по проверке растений. После нескольких лет неформальных договоренностей, в июле 1960 года NCI поручил ботаникам Министерства сельского хозяйства США (USDA) собирать образцы примерно с 1000 видов растений в год. 21 августа 1962 года один из этих ботаников, Артур С. Барклай, собрал кору с одного тихоокеанского тиса в лесу к северу от города Паквуд, штат Вашингтон, в рамках четырехмесячной поездки по сбору материала из более чем 200 различных растений. разновидность. Затем материал был обработан рядом специализированных субподрядчиков CCNSC, и 22 мая 1964 года в ходе клеточного анализа один из образцов дерева оказался цитотоксичным.

Соответственно, в конце 1964 или начале 1965 года лаборатория фракционирования и изоляции, которой руководит Монро Э. Уолл в Research Triangle Park, Северная Каролина, начала работу над свежими образцами Taxus, выделив активный ингредиент в сентябре 1966 года и объявив о своих результатах в апреле 1967 года. Встреча Американского химического общества в Майами-Бич. Они назвали чистый составной таксол в июне 1967 года. Уолл и его коллега Вани опубликовали свои результаты, включая химическую структуру, в 1971 году.

NCI продолжал заказывать работы по сбору большего количества коры Taxus и по выделению растущих количеств таксола. К 1969 году 28 кг (62 фунта) сырого экстракта было выделено из почти 1200 кг (2600 фунтов) коры, хотя в конечном итоге это дало только 10 г (0,35 унции) чистого материала, но в течение нескольких лет его не использовали. соединения NCI. В 1975 году было показано, что он активен в другой системе in vitro ; Два года спустя новый глава отдела рассмотрел данные и, наконец, рекомендовал перейти к следующему этапу процесса открытия таксола. Это потребовало увеличения количества очищенного таксола до 600 г (21 унция), и в 1977 году был сделан дополнительный запрос на 7000 фунтов (3200 кг) коры.

В 1978 году два исследователя из NCI опубликовали отчет, показывающий, что таксол умеренно эффективен у мышей с лейкемией. В ноябре 1978 г. эффективность таксола была подтверждена в исследованиях ксенотрансплантатов. Между тем, таксол стал хорошо известен в клеточной биологии, а также в онкологическом сообществе после публикации в начале 1979 года Сьюзан Б. Хорвиц, молекулярного фармаколога из Медицинского колледжа Альберта Эйнштейна, в которой показано, что таксол обладает ранее неизвестным механизмом действия. действие, связанное со стабилизацией микротрубочек. Наряду с проблемами рецептуры этот возросший интерес со стороны исследователей означал, что к 1980 году NCI предполагал собрать 20 000 фунтов (9 100 кг) коры. К июню 1982 г. были завершены токсикологические исследования на животных, а в ноябре NCI подала заявку на получение IND, необходимого для начала клинических испытаний на людях.

Ранние клинические испытания, поставка и перевод в BMS

Клинические испытания фазы I начались в апреле 1984 года, а решение о начале испытаний фазы II было принято годом позже. Для этих более крупных испытаний требовалось больше коры, и был заказан сбор еще 12 000 фунтов, что позволило начать некоторые испытания фазы II к концу 1986 года. Но к тому времени было признано, что спрос на таксол может быть значительным и что более 60 000 фунтов коры может потребоваться как минимум. Эта беспрецедентно большая сумма впервые привлекла внимание к экологическим опасениям по поводу воздействия на популяции тиса, поскольку местные политики и лесники выразили обеспокоенность программой.

Первый публичный отчет фазы II исследования в мае 1988 г. показал многообещающие эффекты при меланоме и рефрактерном раке яичников. На данный момент Гордон Крэгг из отделения природных продуктов NCI подсчитал, что синтез достаточного количества таксола для лечения всех случаев рака яичников и меланомы в США потребует уничтожения 360 000 деревьев ежегодно. Впервые серьезное внимание было уделено проблеме снабжения. Из-за практических и, в частности, финансовых масштабов необходимой программы, NCI решила искать ассоциации с фармацевтической компанией, и в августе 1989 года она опубликовала Соглашение о совместных исследованиях и разработках (CRADA), в котором предлагались текущие запасы и поставки. от текущих запасов коры и частного доступа к собранным данным до компании, готовой выделить средства для сбора дополнительного сырья, выделения таксола и финансирования значительной части клинических испытаний. По словам Гудмана и Уэлша, авторов обширной научной книги по таксолу, «NCI думал не о сотрудничестве, а о передаче таксола (и его проблемах)».

Хотя предложение было широко разрекламировано, только четыре компании откликнулись на CRADA, включая американскую фирму Bristol-Myers Squibb (BMS), которая была выбрана в качестве партнера в декабре 1989 года. Выбор BMS позже стал спорным и предметом обсуждения в Конгрессе. слушания в 1991 и 1992 годах. Хотя кажется очевидным, что у NCI не было другого выбора, кроме как искать коммерческого партнера, были также разногласия по поводу условий сделки, что в конечном итоге привело к отчету Главного бухгалтерского управления в 2003 году, который заключил NIH не смог обеспечить соотношение цены и качества. В соответствующих CRADA с Министерством сельского хозяйства США и Министерством внутренних дел компании Bristol-Myers Squibb был предоставлен исключительный первый отказ на все федеральные поставки Taxus brevifolia. Этот эксклюзивный контракт вызвал некоторую критику за предоставление BMS « монополии против рака ». Через 18 месяцев после CRADA BMS подала новую заявку на лекарство (NDA), которая получила одобрение FDA в самом конце 1992 года. Хотя на это соединение не было патента, положения Закона Ваксмана-Хэтча дали Bristol-Myers Squibb эксклюзивные маркетинговые права на пять лет.

В 1990 году BMS подала заявку на регистрацию товарного знака таксола как Taxol (R). Это было неоднозначно одобрено в 1992 году. В то же время паклитаксел заменил таксол в качестве общего ( INN ) названия соединения. Критики, в том числе журнал Nature, утверждали, что название таксола использовалось более двух десятилетий и в более чем 600 научных статьях, и предположили, что товарный знак не должен был выдаваться, и BMS должна отказаться от своих прав на него. Компания BMS утверждала, что изменение названия вызовет замешательство среди онкологов и, возможно, поставит под угрозу здоровье пациентов. BMS продолжала отстаивать свои права на имя в судах. BMS также подвергался критике за искажение фактов со стороны Гудмана и Уолша, которые цитируют отчет компании, в котором говорится: «Только в 1971 году... тестирование... позволило выделить паклитаксел, первоначально описанный как« соединение 17 ». Эта цитата, строго говоря, точна: возражение, похоже, состоит в том, что она ошибочно игнорирует объяснение того, что именно ученый, проводивший изоляцию, назвал составной таксол, и что он не упоминался каким-либо другим образом в течение более двадцати лет. Годовой объем продаж достиг пика в 2000 году, достигнув 1,6 миллиарда долларов США; паклитаксел теперь доступен в форме дженерика.

Общество и культура

По состоянию на 2006 год расходы NHS на одного пациента с ранним раком груди, предполагающие четыре цикла лечения, составляли около 4000 фунтов стерлингов (около 6000 долларов США).

Исследовать

Предполагается, что кофеин ингибирует апоптоз, вызванный паклитакселом, в клетках колоректального рака.

Помимо прямого клинического применения, паклитаксел широко используется в биологических и биомедицинских исследованиях в качестве стабилизатора микротрубочек. В общем, анализы in vitro с участием микротрубочек, такие как анализы подвижности, полагаются на паклитаксел для поддержания целостности микротрубочек в отсутствие различных факторов зародышеобразования и других стабилизирующих элементов, обнаруживаемых в клетке. Например, он используется для испытаний лекарств in vitro, направленных на изменение поведения моторных белков микротрубочек, или для исследований мутантных моторных белков. Более того, паклитаксел использовался in vitro для подавления фибрилляции инсулина; в молярном соотношении 10: 1 (инсулин: паклитаксел) он препятствовал фибрилляции инсулина почти на 70%. Результаты изотермической калориметрии титрования (ITC) показали спонтанную тенденцию паклитаксела взаимодействовать с инсулином через водородные связи и силы Ван-дер-Ваала. Кроме того, ингибирующая роль паклитаксела приписывается его влиянию на коллоидную стабильность белкового раствора, поскольку было обнаружено, что паклитаксел ингибирует фибрилляцию лизоцима, индуцируя образование олигомерных промежуточных продуктов «вне пути» и впоследствии повышая коллоидную стабильность. Паклитаксел также иногда используется для исследований in vivo ; его можно скармливать тестируемым организмам, таким как дрозофилы, или вводить в отдельные клетки, чтобы ингибировать разборку микротрубочек или увеличить количество микротрубочек в клетке. Паклитаксел индуцирует ремиелинизацию у демиелинизирующих мышей in vivo и ингибирует hPAD2 in vitro через его боковую цепь метилового эфира. Компания Angiotech Pharmaceuticals Inc. начала клинические испытания фазы II в 1999 г. как средство для лечения рассеянного склероза, но в 2002 г. сообщила, что результаты не показали статистической значимости.

В 2016 г. in vitro опухолевые клетки мышей с множественной лекарственной устойчивостью обрабатывали паклитакселом, заключенным в экзосомы. Дозы, на 98% меньшие, чем обычные, имели такой же эффект. Кроме того, маркированные красителем экзосомы были способны маркировать опухолевые клетки, потенциально помогая в диагностике.

Дополнительные изображения

  • Модель заполнения пространства паклитаксела

  • Модель вращающейся молекулы паклитаксела

  • Кристаллическая структура паклитаксела

  • Общая зарядовая поверхность таксола. Минимальная энергетическая конформация.

использованная литература

дальнейшее чтение

внешние ссылки

Последняя правка сделана 2023-03-20 12:28:26
Содержание доступно по лицензии CC BY-SA 3.0 (если не указано иное).
Обратная связь: support@alphapedia.ru
Соглашение
О проекте