Войти
Интеркаляция вызывает структурные искажения. Слева: неизмененная цепь ДНК. Справа: цепь ДНК интеркалирована в трех местах (черные области). В биохимии, интеркаляция - это вставка молекул между плоскими основаниями дезоксирибонуклеиновая кислота (ДНК). Этот процесс используется как метод анализа ДНК, а также является причиной некоторых видов отравлений.
Этидий интеркалирован между двумя парами оснований аденин-тимин. Есть несколько способов взаимодействия молекул (в данном случае также известных как лиганды ) с ДНК. Лиганды могут взаимодействовать с ДНК посредством ковалентного связывания, электростатического связывания или интеркаляции. Интеркаляция происходит, когда лиганды подходящего размера и химической природы помещаются между парами оснований ДНК. Эти лиганды в основном полициклические, ароматические и плоские, и поэтому часто хорошо окрашивают нуклеиновые кислоты . Интенсивно изученные интеркаляторы ДНК включают берберин, бромид этидия, профлавин, дауномицин, доксорубицин и талидомид. Интеркаляторы ДНК используются в химиотерапевтическом лечении для подавления репликации ДНК в быстрорастущих раковых клетках. Примеры включают доксорубицин (адриамицин) и даунорубицин (оба из которых используются для лечения лимфомы Ходжкина) и дактиномицин (используются при опухоли Вильма, саркоме Юинга, рабдомиосаркоме).
Металлоинтеркаляторы представляют собой комплексы катиона металла с полициклическими ароматическими лигандами. Наиболее часто используемый ион металла - это рутений (II), поскольку его комплексы очень медленно разлагаются в биологической среде. Другие использованные катионы металлов включают родий (III) и иридий (III). Типичными лигандами, присоединенными к иону металла, являются дипиридин и терпиридин, плоская структура которых идеальна для интеркаляции.
Для того, чтобы интеркалятор соответствовал парам оснований, ДНК должен динамически открывать пространство между парами оснований путем раскручивания. Степень разматывания варьируется в зависимости от интеркалятора; например, катион этидия (ионная форма бромида этидия, обнаруженная в водном растворе) раскручивает ДНК примерно на 26 °, тогда как профлавин раскручивает ее примерно на 17 °. Это раскручивание заставляет пары оснований разделяться или «подниматься», создавая отверстие размером около 0,34 нм (3,4 Å). Это раскручивание вызывает локальные структурные изменения цепи ДНК, такие как удлинение цепи ДНК или скручивание пар оснований. Эти структурные модификации могут приводить к функциональным изменениям, часто к ингибированию транскрипции и репликации и процессов репарации ДНК, что делает интеркаляторы сильнодействующими мутагенами. По этой причине интеркаляторы ДНК часто канцерогены, такие как экзо (но не эндо) 8,9 эпоксид из афлатоксина B1и акридины, такие как профлавин или хинакрин.
Интеркаляция как механизм взаимодействия между катионными, планарными, полициклическими ароматическими системами правильного размера (порядка основания пара) был впервые предложен Леонардом Лерманом в 1961 году. Один из предложенных механизмов интеркаляции следующий: в водном изотоническом растворе катионный интеркалятор электростатически притягивается к поверхности полианионной ДНК. Лиганд замещает катион натрия и / или магния, присутствующий в «облаке конденсации» таких катионов, которые окружают ДНК (чтобы частично сбалансировать сумму отрицательных зарядов, переносимых каждым фосфатным кислородом), таким образом образуя слабую электростатическую связь с внешней поверхностью. ДНК. Из этого положения лиганд диффундирует по поверхности ДНК и может скользить в гидрофобную среду, обнаруженную между двумя парами оснований, которые могут временно «открываться», чтобы сформировать сайт интеркаляции, позволяя этидию уйти из гидрофильной (водной) среды. окружает ДНК и в сайт интеркаляции. Пары оснований временно образуют такие отверстия из-за энергии, поглощаемой во время столкновений с молекулами растворителя.
