Войти
Алкилирующий противоопухолевый агент представляет собой алкилирующий агент, используемый при лечении рака, который прикрепляет от алкильной группы (C nH2n + 1) до ДНК.
Алкильная группа присоединена к гуаниновой основе ДНК под номером 7 атом азота пуринового кольца пуринового.
Поскольку раковые клетки, как правило, размножаются быстрее и с меньшим количеством исправлений ошибок, чем здоровые клетки, раковые клетки более чувствительны к повреждению ДНК, например к алкилированию. Алкилирующие агенты используются для лечения нескольких видов рака. Однако они также токсичны для нормальных клеток (цитотоксических ), в частности клеток, которые часто делятся, например, клеток желудочно-кишечного тракта, костного мозга, яичек и яичников, что может вызвать потерю плодородия. Большинство алкилирующих агентов также канцерогенны. Терапия гипертермии особенно эффективна для усиления эффектов алкилирующих агентов.
До использования в химиотерапии алкилирующие агенты были более известны благодаря использованию серного иприта («горчичный газ») и связанных с ним химического оружия в Первой мировой войне. азотные иприты были первыми алкилирующими агентами, использованными в медицине, а также первыми современными химиотерапевтическими средствами против рака. Гудман, Гилман и другие начали изучать азотные горчицы в Йельском университете в 1942 году, и, после иногда драматических, но весьма изменчивых реакций экспериментальных опухолей у мышей на лечение, эти агенты были впервые испытаны на людях в конце того же года. Использование гидрохлорида метил-бис (B-хлорэтил) амина (мехлорэтамин, мустин) и гидрохлорида трис (B-хлорэти) амина при лимфосаркоме, лейкемии и других злокачественных новообразованиях при болезни Ходжкина привело к поразительному, но временному растворению опухолевых масс. Из-за секретности, окружающей программу военного газа, эти результаты не публиковались до 1946 года. Эти публикации стимулировали быстрое продвижение в ранее несуществующей области химиотерапии рака, и в течение следующих двух десятилетий было обнаружено множество новых алкилирующих агентов с терапевтическим эффектом..
Распространенный миф гласит, что Гудману и Гилману было предложено изучить азотный иприт в качестве потенциального средства лечения рака после инцидента 1943 года в Бари, Италия, где выжившие, подвергшиеся воздействию иприта, стали лейкопенический. Фактически, испытания на животных и людях начались в прошлом году, Гилман не упоминает о таком эпизоде в своем рассказе о первых испытаниях азотного иприта, а угнетающее действие горчичного газа на костный мозг было известно с момента окончания мировой войны. I.
Некоторые алкилирующие агенты активны в условиях, существующих в клетках; и тот же механизм, который делает их токсичными, позволяет использовать их в качестве противораковых препаратов. Они останавливают рост опухоли путем сшивания гуанина азотистых оснований в ДНК двухспиральных цепях, напрямую атакующих ДНК. Это не позволяет прядям раскручиваться и разъединяться. Поскольку это необходимо для репликации ДНК, клетки больше не могут делиться. Эти препараты действуют неспецифически.
Некоторые вещества требуют преобразования в активные вещества in vivo (например, циклофосфамид ).
Циклофосфамид - одно из самых сильнодействующих иммунодепрессантов. В малых дозах он очень эффективен при терапии системной красной волчанки, аутоиммунной гемолитической анемии, гранулематоза с полиангиитом и других аутоиммунных заболеваний. Высокие дозировки вызывают панцитопению и геморрагический цистит.
Диалкилирующие агенты могут реагировать с двумя различными остатками 7-N-гуанина и, если они находятся в разных цепях ДНК, результатом является поперечное сшивание цепей ДНК, что предотвращает раскручивание двойной спирали ДНК. Если два остатка гуанина находятся в одной цепи, результат называется липким прикреплением молекулы лекарства к ДНК. Бусульфан представляет собой пример диалкилирующего агента: это метансульфонат сложный диэфир 1,4-бутандиола. Метансульфонат может быть удален как уходящая группа . Оба конца молекулы могут быть атакованы основаниями ДНК, создавая бутиленовую перекрестную связь между двумя разными основаниями.
Моноалкилирующие агенты могут реагировать только с одним 7-N гуанином.
Прикрепление лимфы и моноалкилирование не предотвращают разделение двух цепей ДНК двойной спирали, но предотвращают доступ к ДНК жизненно важным ферментам, обрабатывающим ДНК ,. Конечным результатом является ингибирование роста клеток или стимуляция апоптоза, самоубийства клеток.
В Анатомо-терапевтической химической классификации алкилирующие агенты классифицируются как L01A.
Многие из агенты известны как «классические алкилирующие агенты». Они включают истинные алкильные группы и известны более длительное время, чем некоторые другие алкилирующие агенты. Примеры включают мелфалан и хлорамбуцил.
Следующие три группы почти всегда считаются «классическими».
химиотерапевтические препараты на основе платины (так называемые аналоги платины) действуют аналогичным образом. Эти агенты не имеют алкильной группы, но, тем не менее, повреждают ДНК. Они постоянно взаимодействуют с ДНК, чтобы препятствовать репарации ДНК, поэтому их иногда называют «подобными алкилированию».
Эти агенты также связываются с N7 гуанина.
Некоторые алкилирующие агенты иногда называют «неклассическими». Нет единого мнения о том, какие продукты включены в эту категорию, но, как правило, они включают:
Алкилирующие противоопухолевые препараты имеют ограничения. Было обнаружено, что их функциональность ограничена в присутствии фермента репарации ДНК O-6-метилгуанин-ДНК-метилтрансферазы (MGMT). Сшивание двухцепочечной ДНК алкилирующими агентами ингибируется клеточным механизмом репарации ДНК, MGMT. Если промоторная область MGMT метилирована, клетки больше не продуцируют MGMT и, следовательно, более чувствительны к алкилирующим агентам. Метилирование промотора MGMT в глиомах является полезным предиктором реакции опухолей на алкилирующие агенты.
