Войти
| Рецептор АТФ P2X | |||||||||
|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|
 Рисунок 1. Схематическое изображение, показывающее топологию мембраны типичной субъединицы рецептора P2X. Первый и второй трансмембранные домены обозначены как TM1 и TM2. | |||||||||
| Идентификаторы | |||||||||
| Символ | P2X_receptor | ||||||||
| Pfam | PF00864 | ||||||||
| ИнтерПро | IPR001429 | ||||||||
| ПРОФИЛЬ | PDOC00932 | ||||||||
| TCDB | 1.A.7 | ||||||||
| OPM суперсемейство | 181 | ||||||||
| Белок OPM | 3х9в | ||||||||
| |||||||||
Семейство катионных каналов рецептора Р2Х, управляемых АТФ ( TC # 1.A.7 ), или просто семейство рецепторов Р2Х, состоит из катион-проницаемых лиганд-управляемых ионных каналов, которые открываются в ответ на связывание внеклеточного аденозин-5'-трифосфата ( АТФ ). Они принадлежат к большему семейству рецепторов, известному как суперсемейство ENaC / P2X. Рецепторы ENaC и P2X имеют сходную трехмерную структуру и гомологичны. Рецепторы P2X присутствуют в разнообразных организмах, включая людей, мышей, крыс, кроликов, кур, рыбок данио, лягушек-быков, двуусток и амеб.
Рис. 2. Кристаллическая структура канала рецептора P2X 4 рыбок данио (deltaP2X4-B), если смотреть с боковой (слева), внеклеточной (вверху справа) и внутриклеточной (внизу справа) точек зрения ( PDB : 3I5D ). Рецепторы P2X участвуют во множестве физиологических процессов, в том числе:
Рецепторы P2X экспрессируются в клетках самых разных тканей животных. Было показано, что на пресинаптических и постсинаптических нервных окончаниях и глиальных клетках центральной, периферической и вегетативной нервных систем рецепторы P2X модулируют синаптическую передачу. Кроме того, рецепторы P2X способны инициировать сокращение клеток сердечной мышцы, скелетных мышц и различных гладкомышечных тканей, в том числе сосудистой сети, семявыносящего протока и мочевого пузыря. Рецепторы P2X также экспрессируются на лейкоцитах, включая лимфоциты и макрофаги, и присутствуют на тромбоцитах крови. Существует некоторая степень специфичности подтипа в отношении того, какие подтипы рецепторов P2X экспрессируются на определенных типах клеток, причем рецепторы P2X 1 особенно заметны в гладкомышечных клетках, а P2X 2 широко распространен во всей вегетативной нервной системе. Однако такие тенденции являются очень общими, и существует значительное совпадение в распределении субъединиц, при этом большинство типов клеток экспрессируют более одной субъединицы. Например, субъединицы P2X 2 и P2X 3 обычно совместно экспрессируются в сенсорных нейронах, где они часто совместно собираются в функциональные рецепторы P2X 2/3.
На сегодняшний день идентифицировано семь отдельных генов, кодирующих субъединицы P2X, и названы от P2X 1 до P2X 7 на основании их фармакологических свойств.
| подтип рецептора | Название гена HGNC | хромосомное расположение |
|---|---|---|
| P2X 1 | P2RX1 | 17p13.3 |
| P2X 2 | P2RX2 | 12q24.33 |
| P2X 3 | P2RX3 | 11q12 |
| P2X 4 | P2RX4 | 12q24.32 |
| P2X 5 | P2RX5 | 17p13.3 |
| P2X 6 | P2RX6 | 22p11.21 |
| P2X 7 | P2RX7 | 12q24.31 |
Белки рецепторов P2X очень похожи по последовательности (идентичностьgt; 35%), но они содержат 380-1000 аминоацильных остатков на субъединицу с изменчивой длиной. Все субъединицы имеют общую топологию, имея два трансмембранных домена (один примерно на 30-50 остатков от их N-концов, другой около остатков 320-340), большую внеклеточную петлю и внутриклеточные карбоксильные и аминные концы (Рисунок 1). рецепторные домены между этими двумя сегментами (около 270 остатков) хорошо консервативны с несколькими консервативными остатками глицила и 10 консервативными остатками цистеила. Аминоконцы содержат консенсусный сайт фосфорилирования протеинкиназы C, что указывает на то, что состояние фосфорилирования субъединиц P2X может участвовать в функционировании рецептора. Кроме того, существует большая вариабельность (от 25 до 240 остатков) на С-концах, что указывает на то, что они могут выполнять специфические для субъединицы свойства.
Вообще говоря, большинство субъединиц могут образовывать функциональные гомомерные или гетеромерные рецепторы. Номенклатура рецепторов диктует, что наименование определяется составляющими субъединицами; например, гомомерный рецептор P2X, состоящий только из субъединиц P2X 1, называется рецептором P2X 1, а гетеромерный рецептор, содержащий субъединицы P2X 2 и P2X 3, называется рецептором P2X 2/3. По общему мнению, P2X 6 не может образовывать функциональный гомомерный рецептор и что P2X 7 не может образовывать функциональный гетеромерный рецептор.
Топологически они напоминают эпителиальные белки Na + -каналов наличием (a) N- и C-концов, локализованных внутри клетки, (b) двух предполагаемых трансмембранных сегментов, (c) большого внеклеточного петлевого домена и (d) множества консервативных внеклеточных цистеиловых остатков.. Каналы рецептора P2X транспортируют небольшие одновалентные катионы, хотя некоторые также транспортируют Ca 2+.
Данные ранних молекулярно-биологических и функциональных исследований убедительно показали, что функциональный белок рецептора P2X является тримером с тремя пептидными субъединицами, расположенными вокруг поры проницаемого для ионов канала. Эта точка зрения была недавно подтверждена с использованием рентгеновской кристаллографии, чтобы решить трехмерную структуру из данио Р2Х 4 рецептора (рисунок 2). Эти находки указывают на то, что второй трансмембранный домен каждой субъединицы выстилает ионопроводящую пору и, следовательно, отвечает за закрытие каналов.
Взаимосвязь между структурой и функцией рецепторов P2X была предметом значительных исследований с использованием сайт-направленного мутагенеза и химерных каналов, и были идентифицированы ключевые белковые домены, ответственные за регулирование связывания АТФ, проникновения ионов, расширения пор и десенсибилизации.
Считается, что для активации рецептора P2X требуются три молекулы АТФ, что позволяет предположить, что АТФ должен связываться с каждой из трех субъединиц, чтобы открыть поры канала, хотя недавние данные свидетельствуют о том, что АТФ связывается на трех интерфейсах субъединиц. Как только АТФ связывается с внеклеточной петлей рецептора P2X, он вызывает конформационные изменения в структуре ионного канала, что приводит к открытию проницаемой для ионов поры. Наиболее общепринятая теория открытия канала включает вращение и разделение спиралей второго трансмембранного домена (TM), позволяя катионам, таким как Na + и Ca 2+, получать доступ к ионопроводящей поре через три боковых отверстия над доменами TM. Поступление катионов приводит к деполяризации клеточной мембраны и активации различных чувствительных к Ca 2+ внутриклеточных процессов. Время открытия канала зависит от субъединичного состава рецептора. Например, Р2Е 1 и Р2Е 3 рецепторов десенсибилизация быстро (несколько сот миллисекунд) в дальнейшем присутствии АТФ, тогда как Р2Е 2 остатки канала рецептора открыть до тех пор, пока АТФ связан с ним.
Обобщенная транспортная реакция:
Фармакология данного рецептора P2X во многом определяется составом его субъединиц. Различные субъединицы проявляют разную чувствительность к пуринергическим агонистам, таким как АТФ, α, β-meATP и BzATP; и антагонисты, такие как пиридоксальфосфат-6-азофенил-2 ', 4'-дисульфоновая кислота ( PPADS ) и сурамин. Постоянный интерес вызывает тот факт, что некоторые рецепторы P2X (P2X 2, P2X 4, P2X 5 и P2X 7 человека) проявляют множественные открытые состояния в ответ на АТФ, характеризующиеся зависящим от времени увеличением проницаемости крупных органических ионов, таких как N-метил-D-глюкамин (NMDG +) и красители, связывающие нуклеотиды, такие как йодид пропидия (YO-PRO-1). Связано ли это изменение проницаемости с расширением самой поры канала рецептора P2X или открытием отдельной проницаемой для ионов поры, является предметом продолжающихся исследований.
Рецепторы P2X синтезируются в шероховатом эндоплазматическом ретикулуме. После сложного гликозилирования в аппарате Гольджи они транспортируются к плазматической мембране, посредством чего стыковка достигается за счет определенных членов семейства белков SNARE. YXXXK мотив в С - конца является общим для всех субъединиц Р2Х и кажется, что важно для торговли и стабилизации рецепторов Р2Х в мембране. Удаление рецепторов P2X происходит через клатрин- опосредованный эндоцитоз рецепторов к эндосомам, где они сортируются в пузырьки для деградации или рециклинга.
Чувствительность рецепторов P2X к АТФ сильно модулируется изменениями внеклеточного pH и присутствием тяжелых металлов (например, цинка и кадмия). Например, чувствительность к АТФ рецепторов P2X 1, P2X 3 и P2X 4 ослабляется, когда внеклеточный pH lt;7, тогда как чувствительность к АТФ P2X 2 значительно увеличивается. С другой стороны, цинк усиливает управляемые АТФ токи через P2X 2, P2X 3 и P2X 4 и подавляет токи через P2X 1. Аллостерическая модуляции рецепторов Р2Х от рНа и металлов, как представляется, предоставляемой в присутствии гистидина боковых цепей во внеклеточном домене. В отличие от других членов семейства рецепторов P2X, рецепторы P2X 4 также очень чувствительны к модуляции макроциклическим лактоном, ивермектином. Ивермектин потенцирует АТФ-зависимых токов через Р2Х 4 рецепторов, увеличивая вероятность открытия канала в присутствии АТФ, которое он появляется делать, взаимодействуя с трансмембранными доменами внутри липидный бислой.
P2RX1 ; P2RX2 ; P2RX3 ; P2RX4 ; P2RX5 ; P2RX7 ; P2RXL1 ; TAX1BP3
На момент редактирования в этой статье используется контент из "1.A.7 ATP-gated P2X Receptor Cation Channel (P2X Receptor) Family", который лицензирован способом, допускающим повторное использование в соответствии с Непортированной лицензией Creative Commons Attribution-ShareAlike 3.0, но не в рамках GFDL. Все соответствующие условия должны быть соблюдены.
