Войти
 | |
 | |
| Клинические данные | |
|---|---|
| Произношение | |
| Торговые наименования | Дараприм и другие |
| AHFS / Drugs.com | Монография |
| MedlinePlus | a601050 |
| Данные лицензии |
|
| Беременность. категория |
|
| Способы введения. | Внутрь |
| Код ATC | |
| Правовой статус | |
| Правовой статус | |
| Фармакокинетические данные | |
| Биодоступность | хорошо всасывается |
| Связывание с белками | 87% |
| Метаболизм | Печень |
| Период полувыведения | 96 часов |
| Выведение | Почки |
| Идентификаторы | |
Название ИЮПАК
| |
| Номер CAS | |
| PubChem CID | |
| IUPHAR / BPS | |
| DrugBank | |
| ChemSpider | |
| UNII | |
| KEGG | |
| ChEBI | |
| ChEMBL |
|
| PDB лиганд | |
| CompTox Dashboard (EPA ) | |
| ECHA InfoCard | 100.000.331  |
| Химические и физические данные | |
| Формула | C12H13ClN 4 |
| Молярная масса | 248,71 г · моль |
| 3D-модель (JSmol ) | |
| Температура плавления | от 233 до 234 ° C (от 451 до 453 ° F) |
УЛЫБКА
| |
InChI
| |
Пириметамин, продаваемый, среди прочего, под торговой маркой Дараприм, представляет собой лекарство, используемое с лейковорин для лечения паразитарных заболеваний токсоплазмоза и цистоизоспориаза. Он также используется с дапсоном как вариант второй линии для предотвращения пневмонии Pneumocystis jiroveci у людей с ВИЧ / СПИДом. Ранее он использовался для малярии, но больше не рекомендуется из-за устойчивости. Пириметамин принимают внутрь.
Общие побочные эффекты включают желудочно-кишечные расстройства, тяжелые аллергические реакции и подавление костного мозга. Он не должен использоваться людьми с дефицитом фолиевой кислоты, который привел к анемии. Есть опасения, что это может увеличить риск рака. Хотя время от времени используется во время беременности, неясно, безопасен ли пириметамин для ребенка. Пириметамин классифицируется как антагонист фолиевой кислоты. Он действует, подавляя метаболизм фолиевой кислоты, поэтому создание ДНК.
Пириметамин был открыт в 1952 году и вошел в медицинское использование в 1953 году. Он включен в Список Всемирной организации здравоохранения. Основные лекарства, самые безопасные и эффективные лекарства, необходимые в системе здравоохранения. В США в 2015 году компания Turing Pharmaceuticals подверглась критике за 50-кратное повышение цены с 13,50 долларов США до 750 долларов США за таблетку - 75 000 долларов США за курс лечения, по данным одной больницы. Он был одобрен как генерик в США в феврале 2020 года.
Пириметамин обычно вводят с сульфонамидом и фолиевая кислота.
Она используется для лечения токсоплазмоза, актиномикоза и изоспориаза, а также для лечения и профилактики Pneumocystis jirovecii пневмония.
Пириметамин также используется в комбинации с сульфадиазином для лечения активного токсоплазмоза. Эти два препарата связывают те же ферментативные мишени, что и препараты триметоприм и сульфаметоксазол - дигидрофолатредуктаза и дигидроптероатсинтаза, соответственно.
Пириметамин также имеет использовался в нескольких исследованиях для лечения ретинохориоидита.
Пириметамин отмечен как категория беременности C в США. На сегодняшний день недостаточно данных о его рисках во время беременности или о его влиянии на плод.
Он в первую очередь активен против Plasmodium falciparum, но также и против Plasmodium vivax. В связи с появлением устойчивых к пириметамину штаммов P. falciparum, в настоящее время один пириметамин используется редко. В сочетании с сульфонамидом длительного действия, таким как сульфадиазин, он широко использовался, например, в Фансидар, хотя устойчивость к этой комбинации увеличивается.
Пириметамин противопоказан людям с фолатодефицитной анемией.
При использовании более высоких доз, например, при лечении токсоплазмоза, пириметамин может вызывать желудочно-кишечные симптомы, такие как тошнота., рвота, глоссит, анорексия и диарея. Также наблюдается сыпь, которая может указывать на реакцию гиперчувствительности, особенно в сочетании с сульфаниламидами. Воздействие на центральную нервную систему включает атаксию, тремор и судороги. Также могут возникать гематологические побочные эффекты, такие как тромбоцитопения, лейкопения и анемия.
Другие антифолатные агенты, такие как метотрексат и триметоприм могут усиливать антифолатное действие пириметамина, что приводит к потенциальной недостаточности фолиевой кислоты, анемии и другим дискразиям крови.
Пириметамин препятствует регенерации тетрагидрофолиевой кислоты из дигидрофолата путем конкурентного ингибирования фермента дигидрофолатредуктазы. Тетрагидрофолиевая кислота необходима для синтеза ДНК и РНК у многих видов, включая простейшие. Также было обнаружено, что он снижает экспрессию SOD1, ключевого белка, участвующего в боковом амиотрофическом склерозе.
Пириметамин обычно назначают с фолиевой кислотой и сульфадиазином..
Устойчивость к пириметамину широко распространена. Мутации в малярийном гене дигидрофолатредуктазы могут снизить его эффективность. Эти мутации снижают аффинность связывания между пириметамином и дигидрофолатредуктазой за счет потери водородных связей и стерических взаимодействий.
Синтез пириметамина обычно начинается с p- хлорфенилацетонитрил, который подвергается реакции конденсации с этилпропионатным сложным эфиром; продукт этого затем реагирует с диазометаном с образованием енольного эфира, который реагирует со свободным гуанидином во второй реакции конденсации. Нобелевская премия <212 Американский ученый-победитель Гертруда Элион разработала лекарство в Берроуз-Велкоме (ныне часть GlaxoSmithKline) для борьбы с малярией. Пириметамин доступен с 1953 года. В 2010 году GlaxoSmithKline продала маркетинговые права на Дараприм компании CorePharma. Impax Laboratories стремилась купить CorePharma в 2014 году и завершила сделку по приобретению, включая Daraprim, в марте 2015 года. В августе 2015 года права были куплены Turing Pharmaceuticals. Впоследствии компания Turing стала печально известной из-за споров о повышении цен, когда она подняла цену на дозу препарата на рынке США с 13,50 долларов США до 750 долларов США, что на 5 500% больше.
В США в 2015 году, когда компания Turing Pharmaceuticals приобрела права на сбыт таблеток Дараприма в США, Дараприм стал специализированной аптекой из одного источника, и цена была увеличена. Стоимость ежемесячного курса для человека, принимающего дозу 75 мг, выросла примерно до 75000 долларов в месяц в одной больнице или 750 долларов за таблетку.
Амбулаторные пациенты больше не могли получать лекарства в общественной аптеке, а только через аптека с индивидуальным отпуском, специализированная аптека Walgreens и другие учреждения больше не могли делать заказы у своих обычных оптовых торговцев, но им приходилось создавать учетную запись в программе Daraprim Direct. В презентациях Retrophin, компании, ранее возглавлявшейся Мартином Шкрели, генеральным директором Turing, у которого Тьюринг приобрел права на Daraprim, предполагалось, что закрытая система распространения может помешать конкурентам-генерикам законно получить препараты для исследований биоэквивалентности, необходимые для утверждения дженерика FDA.
Мартин Шкрели, генеральный директор Turing, защищал повышение цен, говоря: «Если бы была компания, которая продавала Aston Martin по такой цене. велосипеда, и мы покупаем эту компанию и просим взимать с Toyota цены, я не думаю, что это должно быть преступлением ». В результате негативной реакции Шкрели нанял антикризисную фирму по связям с общественностью, чтобы объяснить действия своего фонда. 24 ноября 2015 г. компания Turing Pharmaceuticals объявила, что «в конце концов не снизит прейскурантную цену на этот препарат», но предложит программы помощи пациентам. Журналист New York Times Эндрю Поллак отметил, что эти программы « стандарт для компаний, продающих очень дорогие лекарства. Они позволяют пациентам получать лекарства, перекладывая большую часть расходов на страховые компании и налогоплательщиков ».
Повышение цен подверглось критике со стороны таких групп врачей, как и Общество инфекционных болезней Америки.
В 2016 году группа старшеклассников из Sydney Grammar при поддержке Мэтью Х. Тодда из Сиднейского университета подготовили пириметамин в качестве иллюстрации того, что синтез сравнительно прост, а повышение цен неоправданно. Его команда произвела 3,7 грамма за 20 долларов США, что в то время стоило от 35 000 до 110 000 долларов США в Соединенных Штатах. Шкрели сказал, что школьники не участвовали в соревнованиях, вероятно, потому, что для проведения необходимых исследований биоэквивалентности требуется образец существующих лекарств, предоставленных непосредственно компанией, а не просто купленных в аптеке, от которых Тьюринг может отказаться. Тем не менее, работы студентов были представлены в журналах The Guardian и Time, а также в ABC Australia, BBC и CNN.
22 октября 2015 года Imprimis Pharmaceuticals объявила о выпуске компаундированных и настраиваемых составов пириметамина и лейковорина в капсулах для перорального приема по цене от 99 долларов США за бутылку на 100 штук. Соединенные Штаты. Пириметамин был одобрен в качестве дженерика в Соединенных Штатах в феврале 2020 года.
В Индии более десятка производителей продают таблетки пириметамина, и по цене доступны несколько комбинаций дженериков пириметамина. от 0,04 до 0,10 доллара США за штуку (3–7 рупий).
В Великобритании тот же препарат доступен в GSK по цене 20 долларов США (13 фунтов стерлингов) за 30 таблетки (около 0,66 доллара США каждая).
В Австралии препарат доступен в большинстве аптек по цене 9,35 доллара США (12,99 австралийского доллара) за 50 таблеток (около 0,18 доллара США каждая).
В Бразилия, препарат доступен по цене 0,07 реала за таблетку или около 0,02 доллара США.
В Канаде, по сообщениям, прием препарата был прекращен в 2013 году, но больницы могут производить его самостоятельно, когда необходимо. По состоянию на декабрь 2015 года дараприм, импортированный в Канаду напрямую из GSK UK, можно приобрести в интернет-аптеке по цене 2,20 доллара США за таблетку.
В Швейцарии препарат доступен за 9,45 долларов США (9,05 швейцарских франков) за 30 таблеток (около 0,32 доллара США за штуку).
В 2011 году исследователи обнаружили, что пириметамин может повышать β-гексозаминидазу активности, что потенциально замедляет прогрессирование позднего начала болезни Тея – Сакса. Он оценивается в клинических испытаниях в качестве лечения бокового амиотрофического склероза.
