Войти
| Болезнь Тея – Сакса | |
|---|---|
| Другие названия | Ганглиозидоз GM2, дефицит гексозаминидазы A |
 | |
| Вишня -красное пятно на сетчатке при болезни Тея – Сакса. Центр ямки кажется ярко-красным, потому что он окружен более белой, чем обычно область. | |
| Специальность | Медицинская генетика |
| Симптомы | Первоначально : Снижение способности поворачиваться над, сидеть или ползать. Позже : Судороги, потеря слуха, неспособность двигаться |
| Обычное начало | От трех до шесть месяцев |
| Продолжительность | Долгосрочные |
| Типы | Инфантильные, ювенильные, с поздним началом |
| Причины | Генетические (аутосомно-рецессивные ) |
| Метод диагностики | Анализ крови уровни гексозаминидазы A, генетическое тестирование |
| Дифференциальный диагноз | болезнь Сандхоффа, синдром Ли, нейронные цероидные липофусцинозы |
| Лечение | Поддерживающая терапия, психосоциальная поддержка |
| Прогноз | Смерть часто наступает в раннем детстве |
| Частота | Редко в общей популяции |
Болезнь Тея – Сакса - это генетическое заболевание, которое приводит к разрушению нервных клеток в головном мозге и спинной мозг. Наиболее распространенной формой является детская болезнь Тея – Сакса, которая проявляется в возрасте от трех до шести месяцев, когда ребенок теряет способность переворачиваться, сидеть или ползать. Затем следуют судороги, потеря слуха и неспособность двигаться, причем смерть обычно наступает в возрасте четырех лет. Реже заболевание может возникнуть в более позднем детстве или в зрелом возрасте (в юношеском возрасте или с поздним началом). Эти формы, как правило, менее тяжелые, но ювенильная форма обычно приводит к смерти к 15 годам.
Болезнь Тея – Сакса вызывается генетической мутацией в HEXA ген хромосомы 15, который кодирует субъединицу гексозаминидазы фермента, известного как гексозаминидаза A. Он унаследован от человека родители по аутосомно-рецессивному образцу. Мутация нарушает активность фермента, что приводит к накоплению молекулы ганглиозида GM2 внутри клеток, что приводит к токсичности. Диагноз может быть подтвержден путем измерения уровня гексозаминидазы A в крови или генетическим тестированием. Болезнь Тея – Сакса является разновидностью ганглиозидоза GM2 и сфинголипидоза.
. Лечение болезни Тея – Сакса по своей природе поддерживающее. Это может включать несколько специальностей, а также психологическую поддержку семьи. Заболевание редко встречается среди населения в целом. В евреи ашкенази, французские канадцы юго-востока Квебека, амиши старого порядка Пенсильвании и Cajuns южной Луизианы, заболевание встречается чаще. Приблизительно 1 из 3600 евреев-ашкенази при рождении страдает.
Болезнь названа в честь британского офтальмолога Варена Тея, который в 1881 году впервые описал симптоматическое красное пятно на сетчатке глаза; и американский невролог Бернард Сакс, который в 1887 году описал клеточные изменения и отметил повышенную заболеваемость евреев-ашкенази. Носители единственного аллеля Тея – Сакса обычно нормальны. Была выдвинута гипотеза, что наличие носителя может обеспечить защиту от туберкулеза, что объясняет сохранение аллеля в определенных популяциях. Исследователи рассматривают генную терапию или заместительную ферментную терапию в качестве возможных методов лечения.
Болезнь Тея – Сакса обычно впервые замечается у младенцев в возрасте около 6 месяцев, когда проявляется аномально сильная реакция на внезапные звуки или другие раздражители, известная как «реакция испуга» ". Также может наблюдаться вялость или жесткость мышц (гипертонус). Заболевание подразделяется на несколько форм, которые различаются в зависимости от возраста начала неврологических симптомов.
Младенцы с болезнью Тея-Сакса, по-видимому, развиваются нормально для первые шесть месяцев после рождения. Затем, когда нейроны растягиваются ганглиозидами GM2, начинается неумолимое ухудшение умственных и физических способностей. Ребенок может стать слепым, глухим, неспособным глотать, атрофированным и паралитическим. Смерть обычно наступает в возрасте до четырех лет.
Ювенильная болезнь Тея – Сакса встречается реже, чем другие формы Тея – Сакса, и обычно первоначально встречается у детей в возрасте от двух до десяти лет.. Люди с болезнью Тея-Сакса испытывают ухудшение когнитивных и моторных навыков, дизартрию, дисфагию, атаксию и спастичность. Смерть обычно наступает в возрасте от пяти до пятнадцати лет.
Редкая форма этого заболевания, известная как болезнь Тея-Сакса с поздним началом или у взрослых. первые симптомы появляются в 30-40-х годах. В отличие от других форм, болезнь Тея – Сакса с поздним началом обычно не приводит к летальному исходу, поскольку ее последствия могут перестать прогрессировать. Его часто неправильно диагностируют. Он характеризуется неустойчивостью походкой и прогрессирующим неврологическим ухудшением. Симптомы позднего начала Тея – Сакса, которые обычно начинают проявляться в подростковом или раннем взрослом, включают речь и затруднения глотания, неустойчивость походки, спастичность, снижение когнитивных функций и психические заболевания, в частности, шизофрения -подобный психоз. Люди с поздним началом болезни Тея – Сакса могут стать постоянными инвалидами в зрелом возрасте.
До 1970-х и 1980-х годов, когда стала известна молекулярная генетика заболевания, юношеские и взрослые формы заболевания не всегда распознавались как варианты болезни Тея – Сакса. Постинфантильное заболевание Тея – Сакса часто ошибочно принималось за другое неврологическое расстройство, такое как атаксия Фридрейха.
Болезнь Тея – Сакса передается по аутосомно-рецессивному типу 
. Ген HEXA расположен на длинном (q) плече хромосомы 15 человека, между положениями 23 и 24. Болезнь Тея – Сакса является аутосомно-рецессивным генетическим заболеванием, то есть когда оба родителя носители, существует 25% риск рождения больного ребенка при каждой беременности. Пораженный ребенок получил бы мутированную копию гена от каждого родителя.
Результат Тея – Сакса в результате мутаций в гене HEXA на хромосоме 15, который кодирует альфа-субъединицу бета-N-ацетилгексозаминидазы A, лизосомального фермента. К 2000 году в гене HEXA человека было идентифицировано более 100 различных мутаций. Эти мутации включали вставки и делеции одного основания, мутации фазы сплайсинга, миссенс-мутации и другие более сложные паттерны. Каждая из этих мутаций изменяет белковый продукт гена (т.е. фермент), иногда серьезно подавляя его функцию. В последние годы популяционные исследования и анализ родословных показали, как такие мутации возникают и распространяются в небольших популяциях основателей. Первоначальные исследования были сосредоточены на нескольких таких популяциях-основателях:
В 1960-х и начале 1970-х годов, когда впервые стали известны биохимические основы болезни Тея – Сакса, мутаций не было секвенированный непосредственно для генетических заболеваний. Исследователи того времени еще не знали, насколько распространены полиморфизмы . «Гипотеза еврейского торговца мехом», подразумевающая, что одна мутация должна распространиться от одной популяции к другой, отражала знания того времени. Однако последующие исследования доказали, что причиной заболевания может быть большое количество различных мутаций HEXA. Поскольку Tay – Sachs было одним из первых генетических заболеваний, на которые был возможен широкий генетический скрининг, это одно из первых генетических заболеваний, при котором была продемонстрирована распространенность сложной гетерозиготности.
Сложная гетерозиготность в конечном итоге объясняет изменчивость заболевания, включая формы с поздним началом. Заболевание потенциально может быть результатом наследования двух неродственных мутаций в гене HEXA, по одной от каждого родителя. Классическая детская болезнь Тея – Сакса возникает, когда ребенок унаследовал мутации от обоих родителей, которые полностью останавливают биодеградацию ганглиозидов. Формы с поздним началом возникают из-за разнообразной базы мутаций - люди с болезнью Тея-Сакса технически могут быть гетерозиготами с двумя разными мутациями HEXA, которые инактивируют, изменяют или ингибируют активность фермента. Когда у пациента есть хотя бы одна копия HEXA, которая все еще обеспечивает некоторый уровень активности гексозаминидазы A, возникает более поздняя форма заболевания. Когда заболевание возникает из-за двух несвязанных мутаций, пациент считается сложной гетерозиготой.
Гетерозиготные носители (люди, унаследовавшие один мутантный аллель) проявляют аномальную активность фермента, но не проявляют никаких симптомов заболевания. Это явление называется доминированием; Биохимическая причина преобладания аллелей дикого типа над нефункциональными мутантными аллелями в врожденных ошибках метаболизма происходит от того, как ферменты функционируют. Ферменты - это белки катализаторы химических реакций; в качестве катализаторов они ускоряют реакции, не расходясь в процессе, поэтому для проведения реакции требуются лишь небольшие количества фермента. Кто-то, гомозиготный по нефункциональной мутации в гене, кодирующем фермент, имеет небольшую ферментативную активность или не имеет ее, поэтому будет проявлять аномальный фенотип. Гетерозигота (гетерозиготный индивидуум) имеет по крайней мере половину нормального уровня активности фермента из-за экспрессии аллеля дикого типа. Этого уровня обычно достаточно, чтобы обеспечить нормальное функционирование и, таким образом, предотвратить фенотипическое проявление.
Болезнь Тея – Сакса вызывается недостаточной активностью фермента гексозаминидазы A. Гексозаминидаза A является жизненно важным гидролитическим ферментом, обнаруженным в лизосомах, который расщепляет сфинголипиды. Когда гексозаминидаза А больше не функционирует должным образом, липиды накапливаются в головном мозге и мешают нормальным биологическим процессам. Гексозаминидаза А специфически расщепляет производные жирных кислот, называемые ганглиозидами; они производятся и быстро разлагаются в раннем возрасте по мере развития мозга. Пациенты с Tay-Sachs и носители Tay-Sachs могут быть идентифицированы с помощью простого анализа крови, который измеряет активность гексозаминидазы A.
Для гидролиза GM2-ганглиозида требуется три белка. Две из них являются субъединицами гексозаминидазы А; третий - небольшой транспортный белок гликолипида, белок-активатор GM2 (GM2A ), который действует как субстрат-специфический кофактор для фермента. Дефицит любого из этих белков приводит к накоплению ганглиозидов, в первую очередь в лизосомах нейронов. Болезнь Тея – Сакса (наряду с AB-вариантом GM2-ганглиозидозом и болезнью Сандхоффа ) возникает из-за того, что мутация, унаследованная от обоих родителей, дезактивирует или подавляет этот процесс. Большинство мутаций Tay – Sachs, вероятно, не влияют напрямую на функциональные элементы белка (например, активный сайт ). Вместо этого они вызывают неправильное сворачивание (нарушение функции) или блокируют внутриклеточный транспорт.
У пациентов с клиническим подозрением на болезнь Тея – Сакса в любом возрасте Вначале первоначальное тестирование включает в себя ферментный анализ для измерения активности гексозаминидазы в сыворотке, фибробластах или лейкоцитах. Общая активность фермента гексозаминидазы снижается у пациентов с Tay-Sachs, как и процентное содержание гексозаминидазы A. После подтверждения снижения активности фермента у человека можно проводить молекулярный анализ. Все пациенты с инфантильным началом болезни Тея – Сакса имеют «вишнево-красное» макулу в сетчатке, легко наблюдаемую врачом с помощью офтальмоскопа. Это красное пятно представляет собой область сетчатки, которая кажется красной из-за ганглиозидов в окружающих ганглиозных клетках сетчатки. хориоидальное кровообращение видно через «красный цвет» в этой фовеальной области, где все ганглиозные клетки сетчатки отодвинуты в сторону для увеличения остроты зрения. Таким образом, это вишнево-красное пятно - единственная нормальная часть сетчатки; он проявляется в отличие от остальной части сетчатки. Микроскопический анализ нейронов сетчатки показывает, что они растянуты из-за избыточного накопления ганглиозидов. В отличие от других лизосомных болезней накопления (например, болезнь Гоше, болезнь Ниманна-Пика и болезнь Сандхоффа ), гепатоспленомегалия (печень и селезенка увеличение) не наблюдается у Тея-Сакса.
Для предотвращения или снижения заболеваемости Тея-Сакса использовались три основных подхода:
По состоянию на 2010 г. не было лечения, которое устраняло причину болезни Тея – Сакса или могло замедлить ее прогрессирование; люди получают поддерживающую терапию, чтобы облегчить симптомы и продлить жизнь за счет снижения вероятности заражения инфекциями. Младенцам ставят зонд для кормления, когда они больше не могут глотать. При позднем начале болезни Тея-Сакса лекарственные препараты (например, литий от депрессии) иногда могут контролировать психиатрические симптомы и судороги, хотя некоторые лекарства (например, трициклические антидепрессанты, фенотиазины, галоперидол и рисперидон ) связаны со значительными побочными эффектами.
По состоянию на 2010 год, даже при наилучшем уходе, Дети с инфантильной болезнью Тея – Сакса обычно умирают к 4 годам. Дети с ювенильной формой, вероятно, умрут в возрасте 5–15 лет, тогда как дети с взрослой формой, вероятно, не пострадают.
Эффект основателя возникает, когда небольшое количество особей из большей популяции создает новую популяцию. На этой иллюстрации исходная популяция слева с тремя возможными популяциями основателей справа. Две из трех популяций-основателей генетически отличаются от первоначальной популяции. Евреи-ашкенази имеют высокую заболеваемость Тей-Саксом и другими болезнями накопления липидов. В Соединенных Штатах примерно от 1 из 27 до 1 из 30 евреев-ашкенази являются рецессивными носителями. Заболевание заболеваемость составляет примерно 1 на каждые 3500 новорожденных среди евреев-ашкенази. французские канадцы и община каджун в Луизиане имеют аналогичные случаи. евреям-ашкеназам. Американцы ирландского происхождения имеют шанс 1 из 50 быть носителем. В общей популяции частота носителей гетерозигот составляет примерно 1 из 300. Заболеваемость составляет примерно 1 на 320 000 новорожденных в общей популяции в Соединенных Штатах.
Три основных класса теорий были предложены для объяснения высокой частоты носителей Тай-Сакса в еврейском населении ашкенази:
Болезнь Тея-Сакса была одним из первых генетических заболеваний, эпидемиология которого была изучена с использованием молекулярных методов. данные. Исследования мутаций Тея – Сакса с использованием новых молекулярных методов, таких как неравновесное сцепление и анализ коалесценции, привели к появлению консенсуса среди исследователей, поддерживающих теорию эффекта основателя.
Варен Тай и Бернард Сакс - два врача. Они описали прогрессирование заболевания и предоставили критерии дифференциальной диагностики, чтобы отличить его от других неврологических расстройств с аналогичными симптомами.
И Тай, и Сакс сообщили о своих первых случаях заболевания среди еврейских семей ашкенази. Тай сообщил о своих наблюдениях в 1881 году в первом томе трудов Британского офтальмологического общества, одним из основателей которого он был. К 1884 году он видел три случая в одной семье. Годы спустя Бернард Сакс, американский невролог, сообщил о подобных результатах, когда сообщил о случае «задержки развития мозга» другим членам Нью-Йоркского неврологического общества.
Сакс, который признал, что болезнь имеет семейную основу, предложил назвать болезнь амавротическим семейным идиотизмом. Однако его генетическая основа все еще была плохо изучена. Хотя Грегор Мендель опубликовал свою статью о генетике гороха в 1865 году, статья Менделя была в значительной степени забыта более чем на целое поколение - и не была открыта заново другими учеными до 1899 года. Таким образом, Менделирующая модель для объяснения Тэя-Сакса был недоступен для ученых и врачей того времени. Первое издание Еврейской энциклопедии, опубликованное в 12 томах между 1901 и 1906 годами, описывало то, что тогда было известно об этой болезни:
Любопытный факт, что семейный идиотизм амавротических людей, редкая и смертельная болезнь детей, встречается в основном среди евреев. Наибольшее количество случаев зарегистрировано в Соединенных Штатах - более тридцати. Сначала считалось, что это исключительно еврейское заболевание, потому что большинство случаев, о которых поначалу сообщалось, были зарегистрированы между русскими и польскими евреями; но в последнее время были зарегистрированы случаи заболевания среди детей нееврейского происхождения. Основные характеристики болезни - прогрессирующее умственное и физическое ослабление; слабость и паралич всех конечностей; и маразм, связанный с симметричными изменениями желтого пятна. При расследовании зарегистрированных случаев они обнаружили, что ни кровное родство, ни сифилитические, алкогольные или нервные предшественники в семейном анамнезе не являются факторами этиологии заболевания. Никаких превентивных мер еще не найдено, и никакое лечение не принесло пользы, все случаи закончились смертельным исходом.
Еврейская иммиграция в Соединенные Штаты достигла пика в период 1880–1924 годов, когда иммигранты прибывали из России и страны Восточной Европы ; это также был период нативизма (враждебности к иммигрантам) в Соединенных Штатах. Противники иммиграции часто сомневались, могут ли иммигранты из южной и восточной Европы ассимилироваться в американское общество. Сообщения о болезни Тея – Сакса способствовали восприятию среди нативистов того, что евреи были низшей расой.
В 1969 году Синтаро Окада и Джон С. О'Брайен показали, что болезнь Тея – Сакса вызывается дефектом фермента; они также доказали, что пациенты Tay-Sachs могут быть диагностированы с помощью анализа активности гексозаминидазы A. Дальнейшее развитие ферментных анализов продемонстрировало, что уровни гексозаминидаз A и B могут быть измерены у пациентов и носителей, что позволяет надежно обнаруживать гетерозиготы. В начале 1970-х исследователи разработали протоколы тестирования новорожденных, скрининга носителей и пренатальной диагностики. К концу 1979 года исследователи идентифицировали три вариантных формы ганглиозидоза GM2, включая болезнь Сандхоффа и вариант AB GM2-ганглиозидоза, что является ложноотрицательным результатом при тестировании на носительство.
С тех пор, как в 1971 году началось тестирование носителей Тай-Сакса, миллионы евреев-ашкенази были проверены как носители. Еврейские общины поддержали идею генетического скрининга с 1970-х годов. Успех с болезнью Тея – Сакса привел к тому, что Израиль стал первой страной, предлагающей бесплатный генетический скрининг и консультирование для всех пар, и открыл дискуссии о надлежащем объеме генетического тестирования на другие заболевания в Израиле.
Потому что болезнь Тея – Сакса была одним из первых аутосомно-рецессивных генетических заболеваний, для которого был разработан ферментный тест (до полимеразной цепной реакции методы), он интенсивно изучался как модель для всех таких заболеваний, и исследователи искали доказательства избирательного процесса. Продолжается спор о том, обладают ли гетерозиготы (носители) избирательным преимуществом. Наличие четырех различных лизосомных нарушений накопления в популяции евреев ашкенази предполагает прошлое избирательное преимущество гетерозиготных носителей этих состояний ».
Это противоречие между исследователями отразилось три дискуссии среди генетиков в целом:
Ферментная заместительная терапия Были исследованы методы лечения лизосомных нарушений накопления, и потенциально может быть использован для лечения Тея – Сакса. Целью является замена нефункционального фермента, процесс, аналогичный инъекциям инсулина при диабете. Однако в предыдущих исследованиях считалось, что сам фермент HEXA слишком велик, чтобы пройти через специализированный клеточный слой в кровеносных сосудах, который формирует гематоэнцефалический барьер у людей.
Исследователи также пытались напрямую закапывать дефицитный фермент гексозаминидазу А в спинномозговую жидкость (CSF), которая омывает мозг. Однако внутримозговые нейроны, по-видимому, не могут эффективно поглощать эту физически большую молекулу, даже когда она находится непосредственно ими. Таким образом, этот подход к лечению болезни Тея – Сакса до сих пор также оказался неэффективным.
Болезнь Тея – Сакса существует у овец Джейкоба. Биохимический механизм этого заболевания у овец Джейкоб практически идентичен таковому у людей, при этом снижение активности гексозаминидазы А приводит к увеличению концентрации ганглиозида GM2 у пораженного животного. Секвенирование кДНК гена HEXA пораженной овцы Jacobs выявило идентичное количество нуклеотидов и экзонов, как в гене HEXA человека, и 86% нуклеотидной последовательности личность. Миссенс-мутация (G444R) была обнаружена в кДНК HEXA пораженной овцы. Эта мутация представляет собой изменение одного нуклеотида в конце экзона 11, приводящее к делеции этого экзона (до трансляции) посредством сплайсинга. Модель Тея-Сакса, представленная овцами Джейкоба, является первой перспективной в качестве средства для генной терапии клинических испытаний, которые могут оказаться полезными для лечения заболеваний у людей.
Другие исследуемые экспериментальные методы включают терапию восстановления субстрата, которая пытается использовать альтернативные ферменты для увеличения катаболизма ганглиозидов GM2 в головном мозге до точки, при которой остаточная деградационная активность достаточна для предотвращения накопления субстрата. Один эксперимент продемонстрировал, что использование фермента сиалидазы позволяет эффективно обходить генетический дефект, и, как следствие, ганглиозиды GM2 метаболизируются, так что их уровни становятся практически несущественными. Если можно будет разработать безопасное фармакологическое лечение, которое увеличивает экспрессию лизосомальной сиалидазы в нейронах без какой-либо другой токсичности, тогда эта новая форма терапии может по существу вылечить болезнь.
Еще одна метаболическая терапия, исследуемая для болезни Тея – Сакса. использует miglustat. Этот препарат представляет собой обратимый ингибитор фермента глюкозилцерамидсинтазы, который катализирует первый этап синтеза гликосфинголипидов на основе глюкозы, таких как ганглиозид GM2.
Поскольку болезнь Тея – Сакса представляет собой дефицит β-гексозаминидазы A, ухудшение состояния больных можно замедлить или остановить с помощью вещества, повышающего его активность. Однако, поскольку при детской болезни Тея – Сакса β-гексозаминидаза А отсутствует, лечение будет неэффективным, но для людей, страдающих болезнью Тея – Сакса с поздним началом, присутствует β-гексозаминидаза А, поэтому лечение может быть эффективным. Было показано, что лекарственное средство пириметамин увеличивает активность β-гексозаминидазы A. Однако повышенные уровни β-гексозаминидазы A все еще намного ниже желаемых «10% нормального HEXA», выше которого фенотипический симптомы начинают исчезать.
Это высокоинвазивная процедура, которая включает разрушение системы крови пациента с помощью химиотерапии и введение пуповинной крови. Из пяти человек, получавших лечение по состоянию на 2008 год, двое остались живы через пять лет, и у них все еще было много проблем со здоровьем.
Критики указывают на его суровый характер и на то, что оно не одобрено. Крови также трудно пересечь гематоэнцефалический барьер, и это очень дорого, поскольку каждая единица пуповинной крови стоит 25 000 долларов, а взрослым нужно много единиц пуповинной крови.
 | Викискладе есть средства массовой информации, связанные с болезнью Тея – Сакса. |
| Классификация | D |
|---|---|
| Внешние ресурсы |
