Интерлейкин 6

Интерлейкин 6 (IL-6 ) - это интерлейкин, который действует как провоспалительный цитокин и противовоспалительный миокин. У людей он кодируется геном IL6.

. Кроме того, остеобласты секретируют IL-6, чтобы стимулировать образование остеокластов. Клетки гладкой мускулатуры в средней оболочке многих кровеносных сосудов также продуцируют IL-6 в качестве провоспалительного цитокина. Роль IL-6 как противовоспалительного миокина опосредуется его ингибирующим действием на TNF-alpha и IL-1, а также активацией IL-1ra и IL-10.

Имеются некоторые ранние доказательства того, что IL-6 может использоваться в качестве воспалительного маркера для тяжелой инфекции COVID-19 с плохим прогнозом в контексте более широкой пандемии коронавируса.

• 1 Функция
  • 1.1 Иммунная система
  • 1.2 Метаболический
  • 1.3 Центральная нервная система
• 2 Роль миокина
• 3 Рецептора
• 4 Взаимодействия
• 5 Роль в заболевании
  • 5.1 Ревматоидный артрит
  • 5.2 Рак
  • 5.3 Заболевания
    • 5.3.1 Энтеровирус 71
  • 5.4 Эпигенетические модификации
    • 5.4.1 Шизофрения
    • 5.4.2 Депрессия и большое депрессивное расстройство
  • 5.5 Астма
• 6 Надсемейство белков
• 7 Ссылки
• 8 Внешние ссылки

Иммунная система

IL-6 секретируется макрофагами в ответ на специфические микробные молекулы, называемые патогеном -assoc выявленные молекулярные структуры (PAMP ). Эти PAMP связываются с важной группой молекул детектирования врожденной иммунной системы, называемой рецепторами распознавания паттернов (PRR), включая Toll-подобные рецепторы (TLR ). Они присутствуют на поверхности клетки и внутриклеточных компартментах и ​​индуцируют внутриклеточные сигнальные каскады, которые вызывают продукцию воспалительных цитокинов. ИЛ-6 является важным медиатором лихорадки и реакции острой фазы.

ИЛ-6 отвечает за стимуляцию синтеза белка острой фазы, а также за продукцию нейтрофилов в костном мозге. Он поддерживает рост B-клеток и антагонистичен регуляторным T-клеткам.

Metabolic

Он способен преодолевать гематоэнцефалический барьер и инициирование синтеза PGE 2 в гипоталамусе, тем самым изменяя заданное значение температуры тела. В мышечной и жировой ткани IL-6 стимулирует мобилизацию энергии, что приводит к повышению температуры тела. При 4 градусах C потребление кислорода и внутренняя температура были ниже у мышей IL-6 - / - по сравнению с мышами дикого типа, что свидетельствует о более низком термогенезе, вызванном холодом у мышей IL-6 - / - (Wernstedt I, Edgley A, Berndtsson A, Fäldt J, Bergström G, Wallenius V, Jansson JO. Снижение вызванного стрессом и холодом увеличения расхода энергии у мышей с дефицитом интерлейкина-6. Am J Physiol Regul Integr Comp Physiol.2006 сентябрь; 291 (3): R551-7. DOI: 10.1152 / ajpregu.00514.2005).

IL-6 также продуцируется адипоцитами и считается причиной того, что у лиц с ожирением более высокие эндогенные уровни CRP. IL-6 может оказывать тоническое подавление жировых отложений у зрелых мышей, учитывая, что нокаут гена IL-6 вызывает зрелое начало ожирения. Более того, IL-6 может подавлять жировую массу тела посредством эффектов на уровне ЦНС. Эффект IL-6 против ожирения у грызунов проявляется на уровне мозга, предположительно гипоталамуса и заднего мозга.) С другой стороны, усиленная центральная транс-сигнализация IL-6 может улучшить гомеостаз энергии и глюкозы при ожирении. Транс-сигнализация подразумевает, что растворимая форма IL-6R (sIL-6R), содержащая внеклеточную часть рецептора, может связывать IL-6. с таким же сродством, как и мембраносвязанный IL-6R. Комплекс IL-6 и sIL-6R может связываться с gp130 на клетках, которые не экспрессируют IL-6R и не реагируют на IL-6.

Исследования на экспериментальных животных показывают, что IL-6 в ЦНС частично опосредует подавление потребления пищи и массы тела, оказываемое стимуляцией рецептора глюкагоноподобного пептида-1 (GLP-1).

Вне ЦНС кажется, что IL- 6 стимулирует выработку GLP-1 в эндокринной поджелудочной железе и кишечнике. Амилин - еще одно вещество, которое может снизить массу тела и может взаимодействовать с ИЛ-6. Индуцированная амилином продукция IL-6 в вентромедиальном гипоталамусе (VMH) является возможным механизмом, с помощью которого лечение амилином может взаимодействовать с передачей сигналов VMH лептина, увеличивая его влияние на потерю веса.

Центральная нервная система

Было показано, что интраназально введенный IL-6 улучшает связанную со сном консолидацию эмоциональных воспоминаний.

Имеются признаки взаимодействия между GLP-1 и IL-6 в нескольких частях мозга.. Одним из примеров является парабрахиальные ядра моста, где GLP-1 увеличивает уровни IL-6 и где IL-6 оказывает заметный эффект против ожирения.

ИЛ-6 также считается миокином, цитокином, продуцируемым мышцами, уровень которого повышается в ответ на сокращение мышц. Он значительно увеличивается при физических нагрузках и предшествует появлению других цитокинов в кровотоке. Считается, что во время упражнений он действует подобно гормонам, мобилизуя внеклеточные субстраты и / или увеличивая доставку субстратов.

Как и у людей, кажется, что наблюдается увеличение экспрессии IL-6 в работающих мышцах. и концентрация IL-6 в плазме у грызунов во время физических упражнений. Исследования на мышах с нокаутом гена ИЛ-6 показывают, что недостаток ИЛ-6 у мышей влияет на функцию упражнений.

Было показано, что снижение абдоминального ожирения путем упражнений у взрослых людей может быть отменено с помощью ИЛ- 6 антитело, блокирующее рецептор тоцилизумаб. Вместе с выводами о том, что IL-6 предотвращает ожирение, стимулирует липолиз и высвобождается из скелетных мышц во время упражнений, открытие тоцилизумаба указывает на то, что IL-6 необходим для упражнений, чтобы уменьшить массу висцеральной жировой ткани. Кость может быть другим органом, на который влияет индуцированный физической нагрузкой ИЛ-6, учитывая, что, как сообщается, полученный из мышц интерлейкин 6 увеличивает способность к физической нагрузке за счет передачи сигналов в остеобластах.

ИЛ-6 в своей роли обладает обширными противовоспалительными функциями. как миокин. ИЛ-6 был первым миокином, секретируемым в кровоток в ответ на мышечные сокращения. Аэробные упражнения вызывают системный цитокиновый ответ, включая, например, IL-6, антагонист рецептора IL-1 (IL-1ra) и IL-10. ИЛ-6 был случайно обнаружен в качестве миокина из-за наблюдения, что он увеличивается экспоненциально, пропорционально продолжительности упражнения и количеству мышечной массы, задействованной в упражнении. Постоянно доказано, что концентрация IL-6 в плазме увеличивается во время мышечной нагрузки. За этим увеличением следует появление IL-1ra и противовоспалительного цитокина IL-10. В целом цитокиновый ответ на физическую нагрузку и сепсис отличается в отношении TNF-α. Таким образом, цитокиновый ответ на физическую нагрузку не предшествует увеличению плазменного TNF-α. После упражнений базальная концентрация ИЛ-6 в плазме может увеличиваться до 100 раз, но менее резкие увеличения происходят чаще. Повышение уровня IL-6 в плазме, вызванное физической нагрузкой, происходит экспоненциально, и пиковый уровень IL-6 достигается в конце тренировки или вскоре после нее. Именно сочетание режима, интенсивности и продолжительности упражнений определяет величину вызванного упражнениями увеличения плазменного IL-6.

IL-6 ранее классифицировался как провоспалительный цитокин. Поэтому сначала считалось, что ответ IL-6, вызванный физической нагрузкой, был связан с повреждением мышц. Однако стало очевидным, что эксцентрические упражнения не связаны с большим увеличением плазменного ИЛ-6, чем упражнения, включающие концентрические «не повреждающие» мышечные сокращения. Это открытие ясно демонстрирует, что повреждение мышц не требуется для того, чтобы спровоцировать повышение уровня IL-6 в плазме во время упражнений. Фактически, эксцентрические упражнения могут привести к задержке пика и гораздо более медленному снижению уровня ИЛ-6 в плазме во время восстановления.

Недавние исследования показали, что как восходящие, так и последующие сигнальные пути для ИЛ-6 заметно различаются. между миоцитами и макрофагами. По-видимому, в отличие от передачи сигналов IL-6 в макрофагах, которая зависит от активации пути передачи сигналов NFκB, внутримышечная экспрессия IL-6 регулируется сетью сигнальных каскадов, включая пути Ca2 + / NFAT и гликоген / p38 MAPK. Таким образом, когда IL-6 передает сигнал в моноцитах или макрофагах, он создает провоспалительный ответ, тогда как активация IL-6 и передача сигналов в мышцах полностью независимы от предшествующего TNF-ответа или активации NFκB и являются противовоспалительными. 301>

ИЛ-6 среди растущего числа других недавно идентифицированных миокинов, таким образом, остается важной темой в исследованиях миокинов. Как уже отмечалось, он появляется в мышечной ткани и в кровообращении во время упражнений на уровне, в сто раз превышающем базовую норму, и считается, что он оказывает благотворное влияние на здоровье и функционирование организма при повышении в ответ на физические упражнения. ИЛ-6 был первым миокином, который секретируется в кровоток в ответ на мышечные сокращения.

ИЛ-6 передает сигналы через поверхность клетки типа I комплекс рецептора цитокина, состоящий из лиганд-связывающей цепи IL-6Rα (CD126 ) и передающего сигнал компонента gp130 (также называемого CD130). CD130 является обычным преобразователем сигнала для нескольких цитокинов, включая фактор ингибирования лейкемии (LIF), цилиарный нейротропный фактор, онкостатин M, IL-11 и кардиотропин-1, и почти повсеместно экспрессируется в большинстве тканей. Напротив, экспрессия CD126 ограничена определенными тканями. Когда IL-6 взаимодействует со своим рецептором, он запускает белки gp130 и IL-6R для образования комплекса, таким образом активируя рецептор. Эти комплексы объединяют внутриклеточные области gp130, чтобы инициировать каскад передачи сигнала через определенные факторы транскрипции, киназы Януса (JAKs) и сигнальные преобразователи и активаторы транскрипции. (STATs ).

IL-6, вероятно, является наиболее изученным из цитокинов, которые используют в своих сигнальных комплексах gp130, также известный как преобразователь сигнала IL-6 (IL6ST). Другие цитокины, которые сигнал через рецепторы, содержащие gp130: интерлейкин 11 (IL-11), интерлейкин 27 (IL-27), цилиарный нейротрофический фактор (CNTF), кардиотропин-1 (CT-1), кардиотропиноподобный цитокин (CLC), фактор ингибирования лейкемии (LIF), онкостатин M (OSM), саркома Капоши-ассоциированный герпесвирус подобный интерлейкину 6 белок (). Эти цитокины обычно называют IL-6-подобными или gp130, использующими цитокины

В дополнение к мембраносвязанному рецептору, растворимая форма IL-6R (sIL-6R) h как очищено от человеческой сыворотки и мочи. Многие нейрональные клетки нечувствительны к стимуляции только одним IL-6, но дифференцировка и выживание нейрональных клеток могут быть опосредованы действием sIL-6R. Комплекс sIL-6R / IL-6 может стимулировать рост нейритов и способствовать выживанию нейронов и, следовательно, может играть важную роль в регенерации нервов посредством ремиелинизации.

Было показано, что интерлейкин-6 взаимодействует с рецептором интерлейкина-6, гликопротеином 130 и Галектин-3.

Существует значительное функциональное перекрытие и взаимодействие между Веществом P (SP), естественным лигандом рецептора нейрокинина типа 1 (NK1R, медиатор иммуномодулирующей активности) и IL-6.

IL-6 стимулирует воспалительные и аутоиммунные процессы при многих заболеваниях, таких как рассеянный склероз, расстройство оптического спектра нейромиелита (NMOSD), диабет, атеросклероз, депрессия, болезнь Альцгеймера, системная красная волчанка, множественная миелома, рак простаты, болезнь Бехчета, ревматоидный артрит и внутримозговое кровоизлияние.

Следовательно, есть интерес к разработке анти-IL-6 агенты в качестве терапии против многих из этих заболеваний. Первым из них является тоцилизумаб, который был одобрен для лечения ревматоидного артрита, болезни Кастлемана и системного ювенильного идиопатического артрита. Другие находятся в клинических испытаниях.

Ревматоидный артрит

Первое лечение анти-IL-6, одобренное FDA, предназначалось для лечения ревматоидного артрита.

Рак

Анти-IL-6 терапия была первоначально разработана для лечения аутоиммунных заболеваний, но из-за роли IL-6 в хроническом воспалении, IL-6 блокада также оценивалась для лечения рака. Было обнаружено, что IL-6 играет роль в регуляции микросреды опухоли, производстве рака груди стволовых клеток, метастазировании посредством подавления E-кадгерина и изменении метилирования ДНК при раке полости рта.

Распространенный / метастатический рак У пациентов с более высоким уровнем IL-6 в крови. Одним из примеров этого является рак поджелудочной железы с отмеченным повышением уровня IL-6 у пациентов, коррелирующим с низкой выживаемостью.

Заболевания

Энтеровирус 71

Высокие уровни IL-6 связаны с развитием энцефалита у детей и моделей с иммунодефицитом мышей, инфицированных энтеровирусом 71 ; этот очень заразный вирус обычно вызывает более легкое заболевание, называемое заболевание рук, ног и рта, но в некоторых случаях может вызывать опасный для жизни энцефалит. Пациенты с EV71 с определенным полиморфизмом гена в IL-6 также оказались более предрасположенными к развитию энцефалита.

Эпигенетические модификации

Было показано, что IL-6 приводит к нескольким неврологическим заболеваниям из-за его воздействия на эпигенетические модификации в головном мозге. IL-6 активирует путь фосфоинозитид-3-киназы (PI3K), и нижестоящей мишенью этого пути является протеинкиназа B (PKB) (Hodge et al., 2007). PKB, активированная IL-6, может фосфорилировать сигнал ядерной локализации на ДНК-метилтрансферазе-1 (DNMT1). Это фосфорилирование вызывает перемещение DNMT1 в ядро, где он может быть транскрибирован. DNMT1 вербует другие DNMT, включая DNMT3A и DNMT3B, которые в комплексе набирают HDAC1. Этот комплекс добавляет метильные группы к островкам CpG на промоторах гена, репрессируя структуру хроматина, окружающую последовательность ДНК, и препятствуя доступу транскрипционного аппарата к гену для индукции транскрипции. Таким образом, повышенный уровень IL-6 может гиперметилировать последовательности ДНК и впоследствии снижать экспрессию генов за счет его воздействия на экспрессию DNMT1.

Шизофрения

Индукция эпигенетической модификации IL-6 была предложена как механизм патологии шизофрении за счет гиперметилирования и репрессии промотора GAD67. Это гиперметилирование может потенциально привести к снижению уровня GAD67, наблюдаемому в мозге людей с шизофренией. GAD67 может быть вовлечен в патологию шизофрении благодаря своему влиянию на уровни ГАМК и на нервные колебания. Нервные колебания возникают, когда тормозные ГАМКергические нейроны возбуждаются синхронно и вызывают одновременное торможение множества целевых возбуждающих нейронов, что приводит к циклу торможения и растормаживания. Эти нервные колебания нарушены при шизофрении, и эти изменения могут быть ответственны как за положительные, так и за отрицательные симптомы шизофрении.

Депрессия и большое депрессивное расстройство

Также были задействованы эпигенетические эффекты IL-6 при патологии депрессии. Воздействие IL-6 на депрессию опосредуется посредством подавления экспрессии мозгового нейротрофического фактора (BDNF) в мозге; DNMT1 гиперметилирует промотор BDNF и снижает уровни BDNF. Измененная функция BDNF связана с депрессией, что, вероятно, связано с эпигенетической модификацией после активации IL-6. BDNF - нейтрофический фактор, участвующий в формировании, плотности и морфологии шипов на нейронах. Таким образом, подавление BDNF может вызвать снижение связности в мозге. Депрессия характеризуется измененной связностью, в частности, между передней поясной корой и несколькими другими лимбическими областями, такими как гиппокамп. Передняя поясная извилина коры отвечает за обнаружение несоответствий между ожиданием и воспринимаемым опытом. Таким образом, нарушение связности передней поясной коры при депрессии может вызывать измененные эмоции после определенных переживаний, что приводит к депрессивным реакциям. Эта измененная связность опосредуется IL-6 и его влиянием на эпигенетическую регуляцию BDNF.

Дополнительные доклинические и клинические данные предполагают, что Вещество P [SP] и IL-6 могут действовать в концерт, чтобы способствовать большой депрессии. SP, гибридный нейротрансмиттер-цитокин, передается совместно с BDNF через палеоспиноталамические цепи с периферии с коллатералями в ключевые области лимбической системы. Однако как IL6, так и SP снижают экспрессию BDNF в областях мозга, связанных с негативным аффектом и памятью. И SP, и IL6 расслабляют плотные соединения гематоэнцефалического барьера, так что эффекты, наблюдаемые в экспериментах с фМРТ с этими молекулами, могут быть двунаправленным сочетанием нейрональных, глиальных, капиллярных, синаптических, паракринных или эндокринных эффектов. Отмечено, что на клеточном уровне SP увеличивает экспрессию интерлейкина-6 (IL-6) через пути киназ PI-3K, p42 / 44 и p38 MAP. Данные свидетельствуют о том, что ядерная транслокация NF-κB регулирует сверхэкспрессию IL-6 в SP-стимулированных клетках. Это представляет ключевой интерес, поскольку: 1) метаанализ указывает на связь большого депрессивного расстройства, С-реактивного белка и плазменных концентраций IL6; 2) антагонисты NK1R [пять молекул] изучены 3 независимыми группами у более чем 2000 пациентов с 1998 по 2013 подтвердили механизм как дозозависимый, полностью эффективный антидепрессант с уникальным профилем безопасности. (см. Обзор NK1RA при большой депрессии), 3) предварительное наблюдение, что плазменные концентрации IL6 повышены у пациентов с депрессией. с раком, и 4) селективные NK1RA могут доклинически устранить вызванное эндогенным SP стрессом увеличение секреции IL-6. Эти и многие другие отчеты предполагают, что клиническое исследование нейтрализующего биологического или лекарственного антагониста IL-6, вероятно, оправдано у пациентов с большим депрессивным расстройством, с сопутствующими хроническими воспалительными заболеваниями или без них; что комбинация NK1RA и блокаторов IL6 может представлять собой новый потенциально биомаркированный подход к лечению большой депрессии и, возможно, биполярного расстройства.

Антитело к IL-6 сирукумаб в настоящее время проходит клинические испытания против большое депрессивное расстройство.

Астма

Ожирение - известный фактор риска развития тяжелой астмы. Последние данные свидетельствуют о том, что воспаление, связанное с ожирением, потенциально опосредованное ИЛ-6, играет роль в ухудшении функции легких и повышении риска развития обострений астмы.

Интерлейкин - это интерлейкин. главный член суперсемейства IL-6 (Pfam PF00489 ), которое также включает G-CSF, IL23A и CLCF1. Вирусная версия IL-6 обнаружена в вирусе герпеса, связанном с саркомой Капоши.

• Экспрессия IL-6 при различных формах рака
• Обзор всей структурной информации, доступной в PDB для UniProt : P05231 (человеческий интерлейкин-6) в PDBe-KB.
• Обзор всей структурной информации, доступной в PDB для UniProt : P08505 (Mouse Interleukin-6) в PDBe-KB.

Обратная связь: support@alphapedia.ru

Соглашение

О проекте