Войти
| AKT1 | |
|---|---|
 Лента Представление кристаллической структуры комплексов Akt-1-ингибитор. | |
| Идентификаторы | |
| Символ | AKT1 |
| ген NCBI | 207 |
| HGNC | 391 |
| OMIM | 164730 |
| RefSeq | NM_005163 |
| UniProt | P31749 |
| Другие данные | |
| Locus | Chr. 14 q32.32-32.33 |
| AKT2 | |
|---|---|
 Кристаллическая структура комплексов Akt-2-ингибитор. | |
| Идентификаторы | |
| Символ | AKT2 |
| ген NCBI | 208 |
| HGNC | 392 |
| OMIM | 164731 |
| RefSeq | NM_001626 |
| UniProt | P31751 |
| Прочие данные | |
| Locus | Chr. 19 q13.1-13.2 |
| AKT3 | |
|---|---|
| Идентификаторы | |
| Символ | AKT3 |
| Ген NCBI | 10000 |
| HGNC | 393 |
| OMIM | 611223 |
| RefSeq | NM_181690 |
| UniProt | Q9Y243 |
| Другие данные | |
| Locus | Chr. 1 q43-44 |
Протеинкиназа B (PKB ), также известная как Akt, является серин / треонин-специфичной протеинкиназа, которая играет ключевую роль во множестве клеточных процессов, таких как метаболизм глюкозы, апоптоз, пролиферация клеток, транскрипция, и миграция клеток.
Akt1 задействованы в путях выживания клеток за счет ингибирования апоптотических процессов. Akt1 также способен индуцировать пути синтеза белка и, следовательно, является ключевым сигнальным белком в клеточных путях, которые приводят к гипертрофии скелетных мышц и общему росту тканей. Модель на мышах с полной делецией Akt1 демонстрирует задержку роста и усиление спонтанного апоптоза в таких тканях, как семенники и тимус. Поскольку он может блокировать апоптоз и, таким образом, способствовать выживанию клеток, Akt1 считается основным фактором многих типов рака. Akt (теперь также называемый Akt1) был первоначально идентифицирован как онкоген в трансформирующем ретровирусе, AKT8.
Akt2 является важной сигнальной молекулой в инсулине. сигнальный путь. Это необходимо для индукции транспорта глюкозы. У мышей, у которых отсутствует Akt1, но нормален Akt2, гомеостаз глюкозы не нарушен, но животные меньше, что соответствует роли Akt1 в росте. Напротив, мыши, у которых нет Akt2, но имеют нормальный Akt1, имеют умеренную недостаточность роста и демонстрируют диабетический фенотип (инсулинорезистентность ), что опять же согласуется с идеей, что Akt2 более специфичны для сигнального пути рецептора инсулина.
Изоформы Akt сверхэкспрессируются в различных опухолях человека и на геномном уровне амплифицируются в аденокарциномах желудка (Akt1), яичниках (Akt2), рака поджелудочной железы (Akt2) и молочной железы (Akt2).
Роль Akt3 менее ясна, хотя, по-видимому, он преимущественно экспрессируется в головном мозге. Сообщалось, что у мышей, лишенных Akt3, маленький мозг.
Имя Akt не относится к его функции. «Ak» в Akt относится к линии мышей AKR, у которых развиваются спонтанные лимфомы тимуса. «T» означает «тимома »; буква была добавлена, когда трансформирующий ретровирус был выделен из штамма Ak, который был назван «Akt-8». Когда был обнаружен онкоген, кодируемый этим вирусом, он был назван v-Akt. Таким образом, идентифицированные позже человеческие аналоги были названы соответственно.
Akt1 участвует в пути PI3K / AKT / mTOR и других сигнальных путях.
Akt обладает доменом белка, известным как домен PH, или доменом гомологии плэкстрина, названным в честь плэкстрина, белка в котором он был впервые обнаружен. Этот домен связывается с фосфоинозитидами с высоким сродством. В случае домена PH Akt он связывает либо PIP 3(фосфатидилинозитол (3,4,5) -трисфосфат, PtdIns (3,4,5) P 3) или PIP. 2(фосфатидилинозитол (3,4) -бисфосфат, PtdIns (3,4) P 2). Это полезно для контроля клеточной передачи сигналов, поскольку дифосфорилированный фосфоинозитид PIP 2 фосфорилируется только семейством ферментов, PI 3-киназ (фосфоинозитид-3-киназа или PI3-K). и только после получения химических посыльных, которые говорят клетке начать процесс роста. Например, PI 3-киназы могут быть активированы рецептором G-протеина или рецептором тирозинкиназы, таким как рецептор инсулина. После активации PI 3-киназа фосфорилирует PIP 2 с образованием PIP 3.
После правильного позиционирования на мембране посредством связывания PIP3 Akt может затем быть фосфорилируется его активирующими киназами, фосфоинозитид-зависимой киназой 1 (PDPK1 на треонине 308) и мишенью рапамицинового комплекса 2 у млекопитающих (mTORC2 на серине 473), который обнаруживается на высоких уровнях в состояние питания, сначала mTORC2. Следовательно, mTORC2 функционально действует как долгожданная молекула PDK2, хотя другие молекулы, включая интегрин-связанную киназу (ILK) и митоген-активированную протеинкиназу-активированную протеинкиназу-2 (MAPKAPK2 ) также может служить PDK2. Фосфорилирование mTORC2 стимулирует последующее фосфорилирование Akt с помощью PDPK1.
Активированный Akt может затем активировать или деактивировать свои мириады субстратов (например, mTOR ) посредством своей киназной активности.
Помимо того, что Akt является нижестоящим эффектором PI 3-киназ, он также может активироваться независимым от PI 3 киназы образом. ACK1 или TNK2, не -рецепторная тирозинкиназа, фосфорилирует Akt по его тирозиновому остатку 176, что приводит к его активации независимым от PI 3-киназы образом. Исследования показали, что агенты, повышающие уровень цАМФ, могут также активировать Akt посредством протеинкиназы A (PKA) в присутствии инсулина.
Akt может быть O-GlcNAцилирован посредством OGT. O-GlcNAцилирование Akt связано с уменьшением фосфорилирования T308.
Akt обычно фосфорилируется в положении T450 в мотиве поворота, когда Akt транслируется. Если Akt не фосфорилируется в этом положении, Akt не сворачивается правильно. Нефосфорилированный по T450 неправильно свернутый Akt убиквитинирован и расщепляется протеасомой. Akt также фосфорилируется по Т308 и S473 во время ответа IGF-1, и образующийся полифосфорилированный Akt частично убиквитинируется лигазой E3 NEDD4. Большая часть убиквитинированного-фосфорилированного-Akt расщепляется протеасомой, в то время как небольшое количество фосфорилированного-Akt перемещается в ядро зависимым от убиквитинирования способом, фосфорилируя его субстрат. Произведенный от рака мутант Akt (E17K) легче убиквитинируется и фосфорилируется, чем Akt дикого типа. Убиквитинированный-фосфорилированный-Akt (E17K) более эффективно перемещается в ядро, чем Akt дикого типа. Этот механизм может способствовать развитию рака, вызванного E17K-Akt, у людей.
PI3K-зависимая активация Akt может регулироваться с помощью опухолевого супрессора PTEN, который по сути работает как противоположность упомянутому выше PI3K. PTEN действует как фосфатаза для дефосфорилирования PIP3 обратно в PIP2. Это удаляет фактор локализации мембраны из сигнального пути Akt. Без этой локализации скорость активации Akt значительно снижается, как и все нисходящие пути, которые зависят от Akt для активации.
PIP3 также может быть де-фосфорилирован в положении «5» семейством инозитолфосфатаз SHIP, SHIP1 и SHIP2. Эти полифосфат-инозитолфосфатазы дефосфорилируют PIP3 с образованием PIP2.
Фосфатазы семейства PHLPP, PHLPP1 и PHLPP2, как было показано, непосредственно де-фосфорилируют и, следовательно, инактивируют отдельные изоформы Akt. PHLPP2 дефосфорилирует Akt1 и Akt3, тогда как PHLPP1 специфичен для Akt 2 и Akt3.
Akt регулирует выживаемость клеток и метаболизм путем связывания и регулирования многих нижестоящих эффекторов, например Ядерный фактор-κB, белки семейства Bcl-2, главный лизосомный регулятор TFEB и мышиная двойная минута 2 (MDM2 ).
Обзор путей передачи сигнала, вовлеченных в апоптоз.Akt, может способствовать выживанию клеток, опосредованному фактором роста, как прямо, так и косвенно. BAD представляет собой проапоптотический белок семейства Bcl-2. Akt может фосфорилировать BAD на Ser136, что заставляет BAD диссоциировать от комплекса Bcl-2 / Bcl-X и терять проапоптотическую функцию. Akt также может активировать NF-κB посредством регуляции киназы IκB (IKK), что приводит к транскрипции генов, способствующих выживанию.
Известно, что Akt играет роль в клеточном цикле. Было показано, что при различных обстоятельствах активация Akt преодолевает остановку клеточного цикла в фазах G1 и G2. Более того, активированный Akt может способствовать пролиферации и выживанию клеток, которые выдержали потенциально мутагенное воздействие, и, следовательно, может способствовать приобретению мутаций в других генах.
Akt2 необходим для индуцированной инсулином транслокации транспортера глюкозы 4 (GLUT4 ) к плазматической мембране. Киназа гликогенсинтазы 3 (GSK-3 ) может ингибироваться при фосфорилировании Akt, что приводит к увеличению синтеза гликогена. GSK3 также участвует в сигнальном каскаде Wnt, поэтому Akt может также участвовать в пути Wnt. Его роль в HCV индуцированном стеатозе неизвестна.
Akt регулирует TFEB, главный контроллер лизосомного биогенеза путем прямого фосфорилирования серина 467. Фосфорилированный TFEB исключен из ядра и менее активен. Фармакологическое ингибирование Akt способствует ядерной транслокации TFEB, лизосомному биогенезу и аутофагии.
Akt1 также участвует в ангиогенезе и развитии опухоли. Хотя дефицит Akt1 у мышей ингибировал физиологический ангиогенез, он усиливал патологический ангиогенез и рост опухоли, связанный с аномалиями матрикса в коже и кровеносных сосудах.
Akt связан с выживанием и пролиферацией опухолевых клеток., и инвазивность. Активация Akt также является одним из наиболее частых изменений, наблюдаемых в раковых и опухолевых клетках человека. Опухолевые клетки, которые имеют постоянно активную Akt, могут зависеть от Akt для выживания. Следовательно, понимание Akt и его путей важно для создания лучших методов лечения рака и опухолевых клеток. Активирующая мозаику мутация (c. 49G → A, p.Glu17Lys) в AKT1 связана с синдромом Протея, который вызывает чрезмерный рост кожи, соединительной ткани, мозга и других тканей.
Из-за функций Akt, указанных выше, ингибиторы Akt могут лечить такие виды рака, как нейробластома. Некоторые ингибиторы Akt прошли клинические испытания. В 2007 году прошла первая фаза испытаний. В 2010 г. Перифозин достиг II фазы. но в 2012 году он не прошел фазу III.
Милтефозин одобрен для лечения лейшманиоза и исследуется по другим показаниям, включая ВИЧ.
AKT теперь считается "ключом" для проникновения в клетки HSV-1 и HSV-2 (вирус герпеса: оральный и генитальный, соответственно). Внутриклеточное высвобождение кальция клеткой делает возможным проникновение вируса герпеса; вирус активирует AKT, который, в свою очередь, вызывает высвобождение кальция. Обработка клеток ингибиторами AKT до воздействия вируса приводит к значительно более низкому уровню инфицирования.
MK-2206 сообщил о результатах фазы 1 для запущенных солидных опухолей в 2011 году и впоследствии прошел многочисленные исследования фазы II для широкого спектра типов рака.
В 2013 г. AZD5363 сообщил о результатах фазы I в отношении солидных опухолей. с исследованием AZD5363 с описанием олапариба в 2016 году.
Ипатасертиб находится в фазе II испытаний на рак груди.
Активация AKT связана со многими злокачественными новообразованиями; однако исследовательская группа из Массачусетской больницы общего профиля и Гарвардского университета неожиданно обнаружила обратную роль AKT и одного из его последующих эффекторов FOXO в остром миелоиде. лейкоз (ОМЛ). Они заявили, что низкие уровни активности AKT, связанные с повышенными уровнями FOXO, необходимы для поддержания функции и незрелого состояния клеток, инициирующих лейкоз (LIC). FOXO активны, что означает снижение активности Akt примерно в 40% образцов пациентов с ОМЛ, независимо от генетического подтипа; и либо активация Akt, либо сложная делеция FoxO1 / 3/4 снижали рост лейкемических клеток в модели на мышах.
Два исследования показывают, что AKT1 участвует в Ювенильные гранулезно-клеточные опухоли (JGCT). Дупликации в рамке считывания в домене гомологии плекстрина (PHD) белка были обнаружены более чем в 60% случаев JGCT, возникающих у девочек в возрасте до 15 лет. JGCT без дупликаций несли точечные мутации, затрагивающие высококонсервативные остатки. Мутировавшие белки, несущие дупликации, демонстрировали субклеточное распределение недикого типа с заметным обогащением на плазматической мембране. Это привело к поразительной степени активации AKT1, продемонстрированной высоким уровнем фосфорилирования и подтвержденной репортерными анализами.
Анализ с помощью RNA-Seq выявил ряд дифференциально экспрессируемых генов, участвующих в передаче сигналов цитокинов и гормонов и делении клеток. связанные процессы. Дальнейшие анализы указали на возможный процесс дедифференцировки и предположили, что большая часть транскриптомной дисрегуляции может быть опосредована ограниченным набором факторов транскрипции, нарушенных активацией AKT1. Эти результаты свидетельствуют о том, что соматические мутации AKT1 являются основными, вероятно, движущими силами в патогенезе JGCT.
