Войти
Гранулоцитарный колониестимулирующий фактор (G-CSF или GCSF ), также известный как колония -стимулирующий фактор 3 (CSF 3 ), представляет собой гликопротеин, который стимулирует костный мозг производить гранулоциты и стволовые клетки и высвобождают их в кровоток.
Функционально это цитокин и гормон, тип колониестимулирующего фактора, и продуцируется рядом различных тканей. фармацевтические аналоги встречающегося в природе G-CSF, называемые филграстим и ленограстим.
G-CSF, также стимулируют выживание, пролиферацию, дифференцировку и функцию созревания нейтрофилы.
G-CSF продуцируется эндотелием, макрофагами и рядом других иммунных клеток. Природный гликопротеин человека существует в двух формах: 174- и 177- аминокислотный -длинный белок с молекулярной массой 19 600 граммов на моль. Более распространенная и более активная форма из 174 аминокислот была использована при разработке фармацевтических продуктов с помощью технологии рекомбинантной ДНК (рДНК).
Ген G-CSF расположен на хромосоме 17, локусе q11.2-q12. Nagata et al. обнаружили, что ген GCSF имеет 4 интронов и что 2 разных полипептида синтезируются из одного и того же гена путем дифференциального сплайсинга мРНК.
Эти 2 полипептида различаются между собой наличие или отсутствие 3-х аминокислот. Исследования экспрессии показывают, что оба обладают подлинной активностью GCSF.
Считается, что стабильность мРНК G-CSF регулируется элементом РНК, называемым дестабилизирующим элементом стержневой петли фактора G-CSF.
Химиотерапия может вызвать миелосупрессию и недопустимо низкий уровень лейкоцитов (лейкопения ), что делает пациентов восприимчивыми к инфекциям и сепсис. G-CSF стимулирует производство гранулоцитов, типа лейкоцитов. В онкологии и гематологии рекомбинантная форма G-CSF используется с некоторыми онкологическими пациентами для ускорения выздоровления и снижения смертности от нейтропении после химиотерапии, что позволяет применять более интенсивные схемы лечения. Его вводят онкологическим больным подкожно или внутривенно. Модель QSP продукции нейтрофилов и модель PK / PD цитотоксического химиотерапевтического препарата (Zalypsis) были разработаны для оптимизации использования G-CSF в режимах химиотерапии с целью предотвращения легкой нейтропении.
G -CSF был впервые испытан в качестве терапии нейтропении, вызванной химиотерапией, в 1988 году. Лечение хорошо переносилось, и было отмечено дозозависимое повышение количества циркулирующих нейтрофилов.
Исследование на мышах показало, что G-CSF может снижение минеральной плотности кости.
Введение G-CSF снижает потерю теломер, связанную с химиотерапией.
нейтропении может быть серьезным побочным эффектом клозапина, антипсихотического препарата при лечении шизофрении. Г-КСФ может восстанавливать количество нейтрофилов. После возврата к исходному уровню после прекращения приема препарата его иногда можно безопасно повторно использовать с добавлением G-CSF.
G-CSF можно также используется для увеличения количества гемопоэтических стволовых клеток в крови донора перед сбором с помощью лейкафереза для использования в трансплантации гемопоэтических стволовых клеток. Для этой цели G-CSF безопасен при беременности во время имплантации, а также во время второго и третьего триместров. Грудное вскармливание следует воздержаться от приема в течение 3 дней после введения CSF, чтобы обеспечить удаление его из молока. Люди, которым вводили колониестимулирующие факторы, не имеют более высокого риска лейкемии, чем люди, которые этого не делали.
G-CSF также может быть назначается получателю при трансплантации гемопоэтических стволовых клеток, чтобы компенсировать режимы кондиционирования.
Кожное заболевание Синдром Свита является известной стороной эффект от использования этого препарата.
Мышиный гранулоцитарно-колониестимулирующий фактор (G-CSF) был впервые обнаружен и очищен в Институте Уолтера и Элизы Холл, Австралия в 1983 году, а человеческая форма была клонирована группами из Японии и Германии / США в 1986 году.
FDA одобрило первый биоподобный Neulasta в июне 2018 года. Он производится Mylan и продается как Fulphila.
294>рекомбинантный человеческий G-CSF (rhG-CSF), синтезированный в E. Система экспрессии coli называется филграстим. Структура филграстима немного отличается от структуры природного гликопротеина. В большинстве опубликованных исследований использовался филграстим.
Филграстим впервые был продан на рынок Amgen под торговой маркой Neupogen. Несколько био-генерических версий теперь также доступны на таких рынках, как Европа и Австралия. Филграстим (Neupogen) и PEG-filgrastim (Neulasta) представляют собой две коммерчески доступные формы rhG-CSF. Форма ПЭГ (полиэтиленгликоль ) имеет гораздо более длительный период полувыведения, что снижает необходимость ежедневных инъекций.
Другая форма rhG-CSF, называемая ленограстим, синтезируется в клетках яичника китайского хомячка (клетки CHO). Поскольку это система экспрессии клеток млекопитающих, ленограстим неотличим от 174-аминокислотного природного человеческого G-CSF. Никаких клинических или терапевтических последствий различий между филграстимом и ленограстимом еще не выявлено, но формальных сравнительных исследований нет.
G-CSF, вводимый сразу после облучения, может улучшить количество лейкоцитов, и он накапливается для использования при радиационных инцидентах.
Mesoblast планируется в 2004 году для использовать G-CSF для лечения дегенерации сердца, вводя его в кровоток, плюс SDF (фактор, производный от стромальных клеток) непосредственно в сердце.
Было показано, что G-CSF действует уменьшить воспаление, уменьшить нагрузку на бета-амилоид и обратить вспять когнитивные нарушения на мышиной модели болезни Альцгеймера.
Благодаря своим нейропротекторным свойствам G-CSF в настоящее время исследуется для ишемии головного мозга в клинической фазе IIb, а также опубликованы несколько пилотных клинических исследований для других неврологических заболеваний, таких как боковой амиотрофический склероз Комбинация человеческого G-CSF и пуповинной крови уменьшают повреждение в результате хронической черепно-мозговой травмы у крыс.
