Войти
| Моноклональное антитело | |
|---|---|
| Тип | Целое антитело |
| Источник | Гуманизированное (из мышь ) |
| Цель | рецептор IL-6 |
| Клинические данные | |
| Торговые наименования | Actemra, RoActemra |
| AHFS / Drugs.com | Монография |
| MedlinePlus | a611004 |
| Данные лицензии |
|
| Беременность. категория |
|
| Способы. введения | Внутривенное инфузия, подкожная инъекция |
| код АТС | |
| Правовой статус | |
| Правовой статус | |
| Фармакокинетические данные | |
| Период полувыведения | 8–14 дней в течение устойчивого состояния (в зависимости от концентрации) |
| Идентификаторы | |
| Номер CAS | |
| ChemSpider |
|
| UNII | |
| KEGG | |
| ChEMBL |
|
| Che физические и физические данные | |
| Формула | C6428 H 9976 N 1720 O 2018 S42 |
| Молярная масса | 144987,06 г · моль |
| (что это?) | |
Тоцилизумаб (МНН, торговое наименование Актемра ), также известный как атлизумаб, является иммунодепрессивный препарат, в основном для лечения ревматоидного артрита (РА) и системного ювенильного идиопатического артрита, тяжелой формы артрита у детей. Это гуманизированное моноклональное антитело против рецептора интерлейкина-6 (IL-6R). Интерлейкин 6 (IL-6) представляет собой цитокин, который играет важную роль в иммунном ответе и участвует в патогенезе многих заболеваний, таких как аутоиммунные заболевания, множественная миелома и рак простаты. Он был разработан Hoffmann-La Roche и Chugai.
Препарат вводится ежемесячно внутривенные инфузии. Настой длится около часа. Альтернативный состав для подкожной инъекции был одобрен в октябре 2013 года.
Тоцилизумаб используется для лечения ревматоидного артрита от умеренного до тяжелого в сочетании с метотрексат, если другие препараты, такие как противоревматические препараты, модифицирующие заболевание (DMARD) и альфа-блокаторы TNF, оказались неэффективными или не переносились. Его можно использовать в качестве монотерапии для пациентов, плохо переносящих метотрексат. Препарат замедляет прогрессирование заболевания и может улучшить физическое состояние пациентов.
Лечение системного ювенильного идиопатического артрита аналогично РА лечение: тоцилизумаб комбинируют с метотрексатом, если последний не переносится. Общая безопасность и эффективность установлены для детей от двух лет и старше.
В 2011 г. FDA США одобрило тоцилизумаб для лечения орфанного заболевания, активного системный ювенильный идиопатический артрит (сЮИА), редкая и тяжелая форма артрита, поражающая детей.
В Японии тоцилизумаб также одобрен для лечения Болезнь Кастлемана, редкая доброкачественная опухоль из В-клеток.
Ранние отчеты о клинических случаях предполагают, что тоцилизумаб может быть эффективным при рефрактерном невромиелите оптического 84>(NMO, болезнь Девика).
В мае 2017 года тоцилизумаб был одобрен FDA для лечения гигантоклеточного (височного) артериита.
30 августа 2017 года FDA одобрило тоцилизумаб для лечения синдрома высвобождения цитокинов, побочного эффекта CAR-T-клеточной терапии.
Нет клинических исследований, оценивающих риск для плода имеется. Исследование с применением больших доз тоцилизумаба у беременных животных показало повышенную вероятность самопроизвольного аборта. Неизвестно, выделяется ли препарат в грудное молоко и представляет ли это риск для грудного ребенка.
Применение тоцилизумаба противопоказано также при острых инфекциях. как при латентном туберкулезе.
Наиболее частыми побочными эффектами, наблюдаемыми в клинических исследованиях, были инфекции верхних дыхательных путей (более 10% пациентов), ринофарингит (простуда), головная боль и высокое кровяное давление (не менее 5%). Уровень фермента аланинтрансаминазы также был повышен по крайней мере у 5% пациентов, но в большинстве случаев без симптомов. Повышенный уровень общего холестерина был обычным явлением. Среди менее распространенных побочных эффектов были головокружение, различные инфекции, а также реакции кожи и слизистых оболочек, такие как легкая сыпь, гастрит и язва во рту. Редкими, но тяжелыми реакциями были перфорация желудочно-кишечного тракта (0,26% за шесть месяцев) и анафилаксия (0,2%).
Нет определенных взаимодействие с другими лекарствами. Уровни симвастатина в плазме крови снизились на 57% после однократного приема тоцилизумаба, но не известно, имеет ли это клиническое значение. Возможный механизм заключается в том, что повышенные уровни IL-6 у пациентов с РА подавляют биосинтез различных ферментов цитохрома P450, в частности, CYP1A2, CYP2C9, CYP2C19 и CYP3A4. Тоцилизумаб снижает уровень IL-6 и, таким образом, нормализует уровень цитохрома, увеличивая метаболизм симвастатина (и, возможно, других препаратов, метаболизируемых цитохромом).
Помимо других функций, интерлейкин 6 (IL-6) участвует в развитии иммунологических и воспалительных реакций. Некоторые аутоиммунные заболевания, такие как RA, связаны с аномально высокими уровнями IL-6. Тоцилизумаб связывает как растворимые, так и связанные с мембраной рецепторы интерлейкина-6, препятствуя тому, чтобы IL-6 оказывал провоспалительное действие. Было отмечено, что связанная с мембраной форма и растворимая форма рецептора IL-6 могут иметь различные эффекты в патогенезе ревматоидного артрита, при этом растворимая форма более вовлечена в прогрессирование заболевания.
Интерлейкин 6 и его рецептор были обнаружены и клонированы в Университете Осаки, Япония, Тадамицу Кисимото в 1980-х годах. В 1997 г. Chugai Pharmaceuticals начала клиническую разработку тоцилизумаба для лечения ревматоидного артрита. Клинические исследования болезни Кастлмана и системного ювенильного идиопатического артрита начались в 2001 и 2002 годах соответственно. Хоффманн-Ла Рош участвовала в разработке этого препарата в соответствии с лицензионным соглашением в 2003 году.
Данные, представленные в 2008 году, показали эффективность тоцилизумаба в комбинации с метотрексатом для лечения РА. В дальнейших исследованиях он был эффективен и, как правило, хорошо переносился при применении в виде монотерапии или в сочетании с обычными БПВП у взрослых пациентов с ревматоидным артритом средней и тяжелой степени.
В июне 2005 года тоцилизумаб был одобрен в Японии для лечения болезни Кастлмана.. В январе 2009 года препарат был одобрен Европейским агентством по лекарственным средствам (EMA) как RoActemra для лечения ревматоидного артрита с указанными ограничениями. 11 января 2010 года он был одобрен США. Управление по санитарному надзору за качеством пищевых продуктов и медикаментов (US FDA) как Actemra для той же цели. Тоцилизумаб был одобрен Управлением терапевтических товаров Австралии 27 мая 2009 года и включен в Схему фармацевтических льгот с 1 августа 2010 года. В Новой Зеландии тоцилизумаб был одобрен для распространения в июле 2009 года. и Pharmac утвердила субсидирование со специальными ограничениями 1 июля 2013 г. для системного ювенильного идиопатического артрита и 1 июля 2014 г. для ревматоидного артрита. FDA одобрило тоцилизумаб для лечения системного ювенильного идиопатического артрита у детей в возрасте от двух лет в апреле 2011 года, а EMA последовало за ним в августе того же года.
Тоцилизумаб продается компанией Chugai в некоторых странах, особенно в Японии и других странах Азии, и совместно Chugai и Roche (холдинговая компания Hoffmann – La Roche) в других, например в Великобритании., Франция и Германия.
Интенсивность IL-6 в раковых клетках людей с раком яичников связана с плохим прогнозом, а в культуре клеток - с другим антитело против IL-6 (силтуксимаб ) снижало передачу сигналов IL-6 и показало благоприятные эффекты на животной модели заболевания; однако препарат не показал явных эффектов при испытании в клиническом исследовании фазы II у людей с распространенным раком яичников. Позже исследователи исследования показали, что в клетках рака яичников высокой степени злокачественности антитела против IL6 снижают активацию STAT3 (его основного нижестоящего фактора транскрипции), что приводит к повышению активности рецептора эпидермального фактора роста. (EGFR) путь, который, как считается, придает устойчивость к нескольким методам лечения рака. Затем исследователи показали, что ингибирование этого пути с помощью ингибитора EGFR гефитиниб подавляло рост опухоли в культуре клеток и животных, страдающих этим заболеванием, что дает потенциальное обоснование для комбинации анти-IL6-антител с гефитинибом для лечения поздних стадий развития яичников. рак.
Тоцилизумаб изучается при легочной артериальной гипертензии (ЛАГ). В настоящее время тоцилизумаб проходит оценку в рамках многоцентрового клинического исследования (ALL-IN) для предотвращения острого клеточного отторжения у пациентов после трансплантации сердца.
Национальное здравоохранение Китая. Комиссия включила использование тоцилизумаба в рекомендации по лечению пациентов с коронавирусной болезнью 2019 (COVID-19). В марте 2020 года Китай одобрил тоцилизумаб для лечения воспалений у пациентов с коронавирусом SARS-CoV-2. По состоянию на июнь 2020 года нет доказательств эффективности этого лечения. Китайские чиновники здравоохранения говорят, что только 21 пациенту было предложено использовать это лекарство. В том же месяце в 11 регионах Китая было проведено рандомизированное исследование для сравнения фавипиравира и тоцилизумаба с обоими.
11 марта 2020 года итальянский врач Паоло Асьерто сообщил, что тоцилизумаб оказался эффективным. эффективен в трех тяжелых случаях COVID-19 в Италии. 14 марта 2020 года у трех из шести пролеченных пациентов в Неаполе появились признаки улучшения, что побудило Итальянское фармакологическое агентство (AIFA) расширить тестирование в пяти других больницах. Рош и ВОЗ начали отдельные испытания его использования в тяжелых случаях COVID-19.
Тоцилизумаб был среди лекарств, отмеченных в качестве лекарств от COVID-19 в исследовании крупных больниц США, в ходе которого было установлено, что это ненормальное Печеночные пробы проводились у большинства госпитализированных пациентов с COVID-19 и могут быть связаны с худшими клиническими исходами. Было обнаружено, что несколько лекарств, используемых в лечении во время исследования, были связаны с пиковым увеличением трансаминазы печени при госпитализации>5x ULN. По словам Майкла Натансона, тоцилизумаб был в значительной степени связан во взаимосвязи между лекарствами, используемыми для лечения заболевания, и аномальными тестами печени, что побудило провести исследования, чтобы определить, были ли аномальные тесты вызваны заболеванием или лекарственным поражением печени. директор Йельского центра печени и соавтор исследования.
29 июля 2020 года компания Roche объявила, что ее рандомизированное двойное слепое исследование тоцилизумаба при лечении пневмонии у пациентов с Covid не показало никаких преимуществ этого препарата.
21 октября 2020 года было опубликовано другое исследование, в котором был сделан вывод о том, что «тоцилизумаб неэффективен для предотвращения интубации или смерти умеренно больных госпитализированных пациентов с Covid-19».
