Интерлейкин 10

Интерлейкин 10 (IL-10 ), также известный как фактор ингибирования синтеза цитокинов человека (CSIF ), является анти- воспалительным цитокин. У человека интерлейкин 10 кодируется геном IL10. IL-10 передает сигналы через рецепторный комплекс, состоящий из двух белков рецептора-1 IL-10 и двух белков рецептора-2 IL-10. Следовательно, функциональный рецептор состоит из четырех молекул рецептора IL-10. Связывание IL-10 индуцирует передачу сигналов STAT3 посредством фосфорилирования цитоплазматических хвостов рецептора 1 IL-10 + рецептора 2 IL-10 посредством JAK1 и Tyk2 соответственно.

Содержание

• 1 Структура гена и белка
• 2 Экспрессия и синтез
• 3 Функция
  • 3.1 Воздействие на опухоли
• 4 Роль в заболевании
  • 4.1 Клиническое использование или испытания
    • 4.1.1 Пегилированные формы
  • 4.2 Взаимодействия
• 5 Ссылки
• 6 Дополнительная литература
• 7 Внешние ссылки

Структура гена и белка

Белок IL-10 представляет собой гомодимер ; каждая из его субъединиц имеет длину 178- аминокислот.

IL-10 классифицируется как цитокин класса 2, набор цитокинов, включая IL-19, IL-20, IL -22, IL-24 (Mda-7), IL-26 и интерфероны типа I (IFN-альфа, -бета, -эпсилон, -каппа, -омега), типа II (IFN-гамма) и типа-III (IFN-лямбда, также известный как IL-28A, IL-28B и IL-29).

Экспрессия и синтез

У людей IL-10 кодируется геном IL10, который расположен на хромосоме 1 и состоит из 5 экзонов и в основном продуцируется моноцитами и, в меньшей степени, лимфоцитами, а именно Т-хелперы типа II (TH2), тучные клетки, CD4CD25Foxp3 регуляторные Т-клетки и в определенной подгруппе активированных Т-клеток и В-клетки. IL-10 может продуцироваться моноцитами при запуске PD-1 в этих клетках. Повышающая регуляция IL-10 также опосредуется GPCR, такими как бета-2-адренергические и каннабиноидные рецепторы типа 2. Экспрессия IL-10 минимальна в нестимулированных тканях и, по-видимому, требует запуска комменсальной или патогенной флорой. Экспрессия IL-10 строго регулируется на транскрипционном и посттранскрипционном уровнях. Обширное ремоделирование локуса IL-10 наблюдается в моноцитах при стимуляции путей TLR или рецептора Fc. Индукция IL-10 включает передачу сигналов ERK1 / 2, p38 и NF-κB, а также активацию транскрипции через связывание промотора факторов транскрипции NF-κB и AP-1. IL-10 может ауторегулировать свою экспрессию через петлю отрицательной обратной связи, включающую аутокринную стимуляцию рецептора IL-10 и ингибирование сигнального пути p38. Кроме того, экспрессия IL-10 широко регулируется на посттранскрипционном уровне, что может включать контроль стабильности мРНК посредством AU-богатых элементов и микроРНК, таких как let-7 или miR-106.

Функция

IL-10 представляет собой цитокин с множественными, плейотропными эффектами при иммунорегуляции и воспалении. Он подавляет экспрессию цитокинов Th1, антигенов MHC класса II и костимулирующих молекул на макрофагах. Он также увеличивает выживаемость, пролиферацию и выработку антител В-клеток. IL-10 может блокировать активность NF-κB и участвует в регуляции пути передачи сигналов JAK-STAT.

. Обнаруженный в 1991 г. Первоначально сообщалось, что IL-10 подавляет секрецию цитокинов, антиген презентация и активация CD4 + Т-клеток. Дальнейшее исследование показало, что IL-10 преимущественно ингибирует липополисахарид (LPS) и бактериальный продукт, опосредованный индукцией провоспалительных цитокинов TNFα, IL-1β, IL-12 и секрецию IFNγ от толл-подобного рецептора ( TLR) запускали клетки миелоидного клона.

Влияние на опухоли

Со временем появилась более детальная картина функции IL-10, поскольку было показано, что лечение мышей с опухолью подавляет метастазирование опухоли. Дополнительное исследование, проведенное несколькими лабораториями, позволило получить данные, которые дополнительно подтверждают иммуностимулирующую способность IL-10 в контексте иммунонкологии. Экспрессия ИЛ-10 из трансфицированных линий опухолевых клеток у трансгенных мышей по ИЛ-10 или дозирование ИЛ-10 приводит к контролю роста первичной опухоли и снижению метастатической нагрузки. Совсем недавно было показано, что пегилированный рекомбинантный мышиный IL-10 (PEG-rMuIL-10) индуцирует IFNγ и CD8 + T-клеточный зависимый противоопухолевый иммунитет. Более конкретно, было показано, что пегилированный рекомбинантный человеческий IL-10 (PEG-rHuIL-10) усиливает секрецию CD8 + Т-клетками цитотоксических молекул гранзима B и перфорина и усиливает секрецию IFNγ, зависимую от Т-клеточного рецептора.

Роль в заболевание

Исследование на мышах показало, что ИЛ-10 также продуцируется тучными клетками, противодействуя воспалительному эффекту, который эти клетки оказывают в месте аллергической реакции.

IL-10 способен ингибировать синтез провоспалительных цитокинов, таких как IFN-γ, IL-2, IL-3, TNFα и GM-CSF, продуцируемые такими клетками, как макрофаги и Т-клетки Th1. Он также демонстрирует мощную способность подавлять способность антигенпрезентации антигенпрезентирующих клеток; однако он также стимулирует определенные Т-клетки (Th2) и тучные клетки и стимулирует созревание В-клеток и выработку антител.

IL-10 проверяет индуцибельную форму циклооксигеназы, циклооксигеназы-2 (COX-2). Было показано, что недостаток ИЛ-10 вызывает активацию ЦОГ и, как следствие, активацию тромбоксанового рецептора, вызывающую дисфункцию эндотелия сосудов и сердца у мышей. У слабых мышей с нокаутом интерлейкина 10 с возрастом развивается сердечная и сосудистая дисфункция.

IL-10 связан с миокинами, поскольку упражнения вызывают повышение уровней циркулирующих IL-1ra, IL- 10 и sTNF-R, предполагая, что физические упражнения способствуют созданию среды противовоспалительных цитокинов.

Более низкие уровни IL-10 наблюдались у лиц с диагнозом рассеянный склероз. по сравнению со здоровыми людьми. Из-за снижения уровней IL-10 уровни TNFα не регулируются эффективно, поскольку IL-10 регулирует TNF-α-конвертирующий фермент. В результате уровень TNFα повышается и приводит к воспалению. Сам TNFα вызывает демиелинизацию олигодендроглии через рецептор TNF 1, в то время как хроническое воспаление связано с демиелинизацией нейронов.

В клеточных линиях меланомы IL-10 модулирует поверхностную экспрессию NKG2D лиганды.

Клиническое использование или испытания

Нокаут исследования на мышах подтвердили функцию этого цитокина как важного иммунорегулятора в кишечном тракте. и, действительно, пациенты с болезнью Крона благоприятно реагируют на лечение рекомбинантными бактериями, продуцирующими интерлейкин-10, что демонстрирует важность IL-10 для противодействия гиперактивному иммунному ответу в организме человека..

Согласно полученным данным, тысячи пациентов, страдающих различными аутоиммунными заболеваниями, лечились рекомбинантным человеческим IL-10 (rHuIL-10) в ходе клинических испытаний. Вопреки ожиданиям, лечение rHuIL-10 не оказало значительного влияния на течение болезни у пациентов с болезнью Крона. или ревматоидный артрит. Лечение rHuIL-10 первоначально показало многообещающие клинические данные при псориазе. но не смог достичь клинической значимости в рандомизированном двойном слепом плацебо-контролируемом исследовании фазы II. Дальнейшее исследование эффектов rHuIL-10 у людей предполагает, что вместо подавления воспаления rHuIL-10 способен оказывать провоспалительное действие.

ПЭГилированные формы

В дополнение к этим данным, фаза I В настоящее время проводятся иммунонкологические клинические испытания для оценки терапевтической способности ПЭГилированного рекомбинантного человеческого IL-10 (PEG-rHuIL-10, AM0010). В соответствии с данными доклинической иммунонкологии, исследователи сообщают о значительной противоопухолевой эффективности. В отличие от сообщенных иммуносупрессивных эффектов IL-10, генерируемых in vitro и in vivo, лечение онкологических пациентов с помощью PEG-rHuIL-10 вызывает титруемую дозу индукцию иммуностимулирующих цитокинов IFNγ, IL-18, IL-7, GM-CSF. и Ил-4. Кроме того, у пролеченных пациентов наблюдается кратное увеличение периферических CD8 + T-клеток, экспрессирующих маркеры активации, такие как запрограммированная смерть 1 (PD1) +, ген активации лимфоцитов 3 (LAG3) + и увеличение Fas-лиганда (FasL) и снижение уровня TGFβ в сыворотке. Эти результаты согласуются с опубликованными доклиническими отчетами по иммунонкологии с использованием PEG-rMuIL-10 и с предыдущими результатами лечения людей с помощью rHuIL-10. Эти данные предполагают, что, хотя IL-10 может оказывать иммунодепрессивное действие в контексте миелоидных клеток, стимулированных бактериальным продуктом, лечение людей rHuIL-10 / PEG-rHuIL-10 является преимущественно иммуностимулирующим. По состоянию на 2018 год AM0010 (он же пегилодекакин ) находится на стадии 3 клинических испытаний.

Взаимодействия

Было показано, что IL-10 взаимодействует с Рецептор интерлейкина 10, альфа-субъединица.

Рецепторный комплекс для IL-10 также требует, чтобы цепь IL10R2 инициировала передачу сигналов. Эта комбинация лиганд-рецептор встречается у птиц и лягушек, а также, вероятно, существует у костных рыб.

Ссылки

Дополнительная литература

Внешние ссылки

• Связанные со СМИ на Интерфероны или интерлейкин-10 (IL-10) в Wikimedia Commons
• Интерлейкин-10 в Национальной медицинской библиотеке США Медицинские предметные рубрики (MeSH)

Обратная связь: support@alphapedia.ru

Соглашение

О проекте