Домперидон

Домперидон

Клинические данные
Торговые наименования	Мотилиум, многие другие
AHFS / Drugs.com	Подробная информация для потребителей Micromedex
Беременность. категория	AU:B2 US:N (еще не классифицирована)
Способы. введения	Внутрь, внутримышечно, внутривенно (d / c'd ), ректально
антагонист рецептора класса	D2класса препарата ; Высвобождение пролактина
Код ATC	A03FA03 (WHO ) QP51AX24 (WHO )
Правовой статус
Правовой статус	UK:POM (только по рецепту) US:Не одобрено для использования или продажи Лекарство, отпускаемое по рецепту (только рецепт): Пакистан, Индия, Австралия, Канада, Израиль, Бельгия, Франция, Нидерланды; без рецепта : Египет, Ирландия, Италия, Япония, Южная Африка, Швейцария, Кувейт, Китай, Россия, Словакия, Украина, Мексика, Таиланд, Мальта, Южная Корея и Румыния
Фармакокинетические данные.
Биодоступность	Перорально: 13–17%. Внутримышечно: 90%
Связывание с белками	~ 92%
Метаболизм	Печень (CYP3A4 /5 ) и кишечник (первый проход )
Метаболиты	Все неактивные
Период полувыведения	7,5 часов
Выведение	Кал : 66 %. Моча : 32%. Грудное молоко : небольшое количество
Идентификаторы
Название ИЮПАК 5-Хлор-1- (1- [ 3- (2-оксо-2,3-дигидро-1H-бензо [d] имидазол-1-ил) пропил] пиперидин-4-ил) -1H-бензо [d] имидазол-2 (3H) -он
C Номер AS	57808-66-9
PubChem CID	3151
IUPHAR / BPS	965
DrugBank	DB01184
ChemSpider	3039
UNII	5587267Z69
KEGG	D01745
ChEBI	CHEBI: 31515
ChEMBL	ChEMBL219916
CompTox Dashboard (EPA )	DTXSID1045116
ECHA InfoCard	100.055.408
Химические и физические данные
Формула	C22H24ClN 5O2
Молярная масса	425,92 г · моль
3D-модель (JSmol )	Интерактивное изображение
Температура плавления	242,5 ° C (468,5 ° F)
УЛЫБКА Clc1cc2c (cc1) N (C (= O) N2) C5CCN (CCCN4c3ccccc3NC4 = O) CC5
ИнХИ ИнХИ = 1S / C22H24ClN5O2 / c23-15-6-7-20-18 (14-15) 25-22 (30) 28 (20) 16-8-12-26 (13-9-16) 10-3-11-27-19-5-2-1-4-17 (19) 24-21 (27) 29 / ч1-2,4-7,14,16H, 3,8-13H2, ( H, 24,29) (H, 25,30) Обозначение: FGXWKSZFVQUSTL-UHFFFAOYSA-N

Домперидон, продаваемый, среди прочего, под торговой маркой Motilium, является используемым лекарством как противорвотное, желудочное прокинетическое средство и галактагогическое средство. Его можно принимать перорально или ректально, и он доступен в виде таблетки, таблеток для перорального введения, суспензии <5.>и суппозитории. Препарат применяется для снятия тошноты и рвоты ; для увеличения прохождения пищи через желудок (за счет увеличения желудочно-кишечного перистальтики ); и способствовать лактации (выработке грудного молока ) путем высвобождения пролактина.

. Это периферически селективный рецептор дофамина D2 антагонист и был разработан Janssen Pharmaceutica.

• 1 Применение в медицине
  • 1.1 Тошнота и рвота
  • 1.2 Гастропарез
  • 1.3 Болезнь Паркинсона
  • 1.4 Функциональная диспепсия
  • 1.5 Лактация
  • 1.6 Рефлюкс у детей
• 2 Противопоказания
• 3 Побочные эффекты
  • 3.1 Повышенный уровень пролактина
  • 3.2 Редкие реакции
    • 3.2.1 Сердечные реакции
    • 3.2.2 Возможная центральная токсичность у младенцев
• 4 Взаимодействия
• 5 Фармакология
  • 5.1 Фармакодинамика
    • 5.1.1 Влияние на уровень пролактина
  • 5.2 Фармакокинетика
• 6 Химия
• 7 История болезни
• 8 Общество и культура
  • 8.1 Общие названия
  • 8.2 Нормативное одобрение
  • 8.3 Составы
• 9 Исследования
• 10 Ссылки
• 11 Внешние ссылки

Тошнота и рвота

Есть некоторые свидетельства того, что домперидон тайметическая деятельность. Он рекомендован Канадским обществом по борьбе с головной болью для лечения тошноты, связанной с острой мигренью.

гастропарезом

гастропарезом - заболеванием, характеризующимся задержкой опорожнения желудка при отсутствии механического желудочного выходное препятствие. Его причина чаще всего бывает идиопатической, диабетическим осложнением или результатом абдоминальной хирургии. Состояние вызывает тошноту, рвоту, чувство полноты после еды, раннее насыщение (ощущение сытости до того, как еда закончена), боли в животе и вздутие живота.

Домперидон может быть полезен при диабетическом и идиопатическом гастропарезе.

Однако повышенная скорость опорожнения желудка, вызванная лекарствами, такими как домперидон, не всегда хорошо коррелирует (приравнивается) к облегчению симптомов.

Болезнь Паркинсона

Болезнь Паркинсона - это хроническое неврологическое заболевание, при котором снижение дофамина в головном мозге приводит к ригидности (жесткости движений), тремору и другим симптомам и признакам. Плохая работа желудочно-кишечного тракта, тошнота и рвота являются серьезной проблемой для людей с болезнью Паркинсона, поскольку большинство лекарств, используемых для лечения болезни Паркинсона, принимают внутрь. Эти лекарства, такие как леводопа, могут вызывать тошноту как побочный эффект. Кроме того, препараты от тошноты, такие как метоклопрамид, которые действительно проникают через гематоэнцефалический барьер, могут ухудшить экстрапирамидные симптомы болезни Паркинсона.

Домперидон может использоваться для облегчения желудочно-кишечных симптомов при болезни Паркинсона; он блокирует периферические рецепторы D2, но не пересекает гематоэнцефалический барьер в нормальных дозах (барьер между кровообращением мозга и остальной частью тела), поэтому не оказывает никакого воздействия об экстрапирамидных симптомах заболевания.

Функциональная диспепсия

Домперидон может использоваться при функциональной диспепсии как у взрослых, так и у детей.

Лактация

Гормон пролактин стимулирует лактацию (выработку грудного молока). Дофамин, выделяемый гипоталамусом, останавливает высвобождение пролактина из гипофиза. Домперидон, действуя как антидофаминергический агент, приводит к увеличению секреции пролактина и, таким образом, способствует лактации (то есть это галактогид ). Домперидон умеренно увеличивает объем сцеженного грудного молока у матерей недоношенных детей, у которых сцеживание грудного молока было недостаточным, и, по-видимому, безопасен для краткосрочного использования с этой целью. В Соединенных Штатах домперидон не одобрен для этого или любого другого использования.

Исследование под названием EMPOWER было разработано для оценки эффективности и безопасности домперидона при оказании помощи матерям недоношенных младенцев. кормить грудным молоком своих младенцев. В исследовании рандомизировано 90 матерей недоношенных детей, которые получали либо домперидон 10 мг перорально три раза в день в течение 28 дней (Группа А), либо плацебо 10 мг перорально три раза в день в течение 14 дней, а затем домперидон 10 мг перорально три раза в день в течение 14 дней (Группа Б). Средние объемы молока в начале вмешательства были одинаковыми между двумя группами. По прошествии первых 14 дней 78% матерей, получавших домперидон (группа A), достигли 50% увеличения объема молока, в то время как 58% матерей, получавших плацебо (группа B), достигли 50% увеличения объема молока.

Для стимулирования лактации домперидон используется в дозировке от 10 до 20 мг 3 или 4 раза в день внутрь. Эффект можно увидеть в течение 24 часов или не заметить в течение 3 или 4 дней. Максимальный эффект наступает через 2 или 3 недели лечения, а период лечения обычно длится от 3 до 8 недель. Обзор 2012 года показывает, что ни одно исследование не поддерживает профилактическое использование галактагогических препаратов на любой стадии беременности, включая домперидон.

Рефлюкс у детей

Домперидон оказался эффективным при лечении рефлюкса у детей. Однако некоторые специалисты считают, что его риски препятствуют лечению детского рефлюкса.

• Препараты, удлиняющие интервал QT, такие как амиодарон

Побочные эффекты, связанные с домперидоном, включают сухость во рту, спазмы в животе, диарея, тошнота, сыпь, зуд, крапивница и гиперпролактинемия (симптомы могут включать увеличение груди, галакторею, боль / болезненность груди, гинекомастия, гипогонадизм и нарушения менструального цикла ). Из-за блокады рецепторов D 2 в центральной нервной системе антагонисты рецепторов D 2, такие как метоклопрамид, также могут продуцировать ряд дополнительных побочные эффекты, включая сонливость, акатизию, беспокойство, бессонницу, усталость, утомляемость, экстрапирамидные симптомы, дистония, симптомы паркинсонизма, поздняя дискинезия и депрессия. Однако это не относится к домперидону, потому что, в отличие от других антагонистов рецепторов D 2, он минимально проникает через гематоэнцефалический барьер и по этой причине редко ассоциируется с такие побочные эффекты.

Избыточный уровень пролактина

Из-за блокады рецептора D 2 домперидон вызывает гиперпролактинемию. Гиперпролактинемия может подавлять секрецию гонадотропин-рилизинг-гормона (GnRH) из гипоталамуса, в свою очередь подавляя секрецию фолликулостимулирующего гормона (FSH) и лютеинизирующий гормон (ЛГ) и приводящий к гипогонадизму (низкий уровень полового гормона (например, тестостерон, эстрадиол )). Таким образом, пациенты мужского пола могут испытывать низкое либидо, эректильную дисфункцию и нарушение сперматогенеза. Также в соответствии с гиперпролактинемией, у 10-15% пациентов женского пола наблюдались маммоплазия (увеличение груди), мастодиния (боль / болезненность груди), галакторея (несоответствующая или чрезмерная выработка / секреция молока) и аменорея (прекращение менструальных циклов ) при лечении домперидоном. Сообщалось о гинекомастии у мужчин, получавших домперидон, и галакторея также может возникнуть у мужчин.

Редкие реакции

Сердечные реакции

Использование домперидона связано с повышенным риском внезапная сердечная смерть (на 70%), вероятнее всего, из-за пролонгации сердечного интервала QT и желудочковых аритмий. Предполагается, что причиной является блокада hERG потенциалзависимых калиевых каналов. Риски зависят от дозы и, по-видимому, являются наибольшими при высоких / очень высоких дозах при внутривенном введении и у пожилых людей, а также при приеме препаратов, которые взаимодействуют с домперидоном и повышают его циркулирующие концентрации (а именно, ингибиторы CYP3A4 ). Однако существуют противоречивые отчеты. У новорожденных и младенцев удлинение интервала QT является спорным и неопределенным.

Органы регулирования лекарственных средств Великобритании (MHRA) выпустили следующие ограничения на домперидон в 2014 году в связи с повышенным риском неблагоприятных сердечных эффектов:

Домперидон (Мотилиум) связан с небольшим повышенным риском серьезных сердечных побочных эффектов. Его использование теперь ограничено облегчением тошноты и рвоты, а дозировка и продолжительность использования были уменьшены. Его больше не следует использовать для лечения вздутия живота и изжоги. Домперидон сейчас противопоказан пациентам с сердечными заболеваниями и другими факторами риска. Пациенты с этими состояниями и пациенты, получающие длительное лечение домперидоном, должны быть повторно оценены на обычном приеме в свете новых рекомендаций.

Однако австралийский обзор 2015 года пришел к следующему выводу:

На основании результатов исследования 2 TQT (золотой стандарт регулирующего агентства для оценки удлинения QT) домперидон, по-видимому, не сильно связан с удлинением QT при пероральных дозах 20 мг QID у здоровых добровольцев. Кроме того, имеется ограниченное количество отчетов о случаях, подтверждающих связь с сердечной дисфункцией, а часто цитируемые исследования случай-контроль имеют значительные недостатки. Хотя при более высоких системных концентрациях сохраняется неточно определенный риск, особенно у пациентов с более высоким исходным риском удлинения интервала QT, наш обзор не поддерживает точку зрения, что домперидон представляет собой недопустимый риск.

Возможная центральная токсичность у младенцев

В Великобритании судебное дело касалось смерти двух детей матери, у всех троих детей была гипернатриемия. Ей было предъявлено обвинение в отравлении детей солью. Один из детей, который родился на 28 неделе беременности с респираторными осложнениями и имел фундопликацию из-за гастроэзофагеального рефлюкса и нарушение нормального развития был назначен домперидон. защитник матери предположил, что ребенок, возможно, страдал злокачественным нейролептическим синдромом как побочный эффект домперидона из-за того, что лекарство проникало через незрелый гематоэнцефалический барьер ребенка.

У здоровых добровольцев кетоконазол увеличивал концентрации домперидона Cmax и AUC в 3–10 раз. Это сопровождалось удлинением интервала QT примерно на 10–20 миллисекунд при приеме домперидона 10 мг четыре раза в день и кетоконазола 200 мг два раза в день, тогда как домперидон сам по себе в оцененной дозировке не давал такого эффекта. Таким образом, домперидон с кетоконазолом или другими ингибиторами CYP3A4 представляет собой потенциально опасную комбинацию.

Фармакодинамика

Домперидон является периферически селективным дофамин D2 и D3антагонист рецептора . Он не имеет клинически значимого взаимодействия с D1рецептором, в отличие от метоклопрамида. Лекарство облегчает тошноту, блокируя D-рецепторы. Он блокирует дофаминовые рецепторы в передней доле гипофиза, увеличивая высвобождение пролактина, что, в свою очередь, увеличивает лактацию. Домперидон может быть более полезным для одних пациентов и причинить вред другим за счет генетики человека, например, полиморфизмов в гене переносчика наркотиков ABCB1 ( который кодирует P-гликопротеин ), потенциал-зависимый калиевый канал ген KCNH2 (hERG / K v 11.1 ) и α1D—адренорецептор ген ADRA1D.

Влияние на уровни пролактина

Было обнаружено, что однократная пероральная доза домперидона 20 мг увеличивает средний уровень пролактина в сыворотке (измеренный через 90 минут после введения) у женщин, не кормящих грудью, с 8,1 до 110,9 нг / мл (увеличение в 13,7 раза). Это было похоже на увеличение уровней пролактина, вызванное однократной пероральной дозой метоклопрамида 20 мг (от 7,4 до 124,1 нг / мл; увеличение в 16,7 раза). После двух недель постоянного приема (30 мг / день в обоих случаях) повышение уровней пролактина, продуцируемого домперидоном, уменьшилось (53,2 нг / мл; в 6,6 раза выше исходного уровня), но повышение уровней пролактина, продуцируемого метоклопрамидом, наоборот, был повышен (179,6 нг / мл; в 24,3 раза выше исходного уровня). Это указывает на то, что острое и хроническое введение как домперидона, так и метоклопрамида эффективно для повышения уровня пролактина, но существуют различные эффекты на секрецию пролактина при длительном лечении. Механизм различия неизвестен. Повышение уровня пролактина, наблюдаемое с двумя препаратами, как и ожидалось, было намного больше у женщин, чем у мужчин. Это, по-видимому, связано с более высоким уровнем эстрогена у женщин, поскольку эстроген стимулирует секрецию пролактина.

Для сравнения, нормальный уровень пролактина у женщин составляет менее 20 нг / мл, уровень пролактина пиковый. от 100 до 300 нг / мл во время родов у беременных женщин, а также у кормящих женщин уровни пролактина составляли 90 нг / мл через 10 дней после родов и 44 нг / мл. через 180 дней после родов.

Фармакокинетика

При пероральном приеме домперидон интенсивно метаболизируется в печени (почти исключительно CYP3A4 /5, хотя также сообщалось о незначительном вкладе CYP1A2, CYP2D6 и CYP2C8 ) и в кишечнике. Из-за выраженного эффекта первого прохождения этого пути, пероральная биодоступность домперидона низкая (13-17%); наоборот, его биодоступность высока при внутримышечной инъекции (90%). Конечный период полувыведения домперидона составляет 7,5 часов у здоровых людей, но может быть увеличен до 20 часов у людей с тяжелой почечной дисфункцией. Все метаболиты домперидона неактивны как лиганды рецептора D 2. Препарат является субстратом для транспортера P-гликопротеина (ABCB1), и исследования на животных показывают, что это является причиной низкого проникновения в центральную нервную систему домперидон.

Домперидон является производным бензимидазола и структурно родственен бутирофенону нейролептикам, таким как галоперидол.

• 1974 - Домперидон синтезирован в Janssen Pharmaceutica после исследования антипсихотических препаратов. Фармакологи Janssen обнаружили, что некоторые антипсихотические препараты оказывают значительное влияние на дофаминовые рецепторы в триггерной зоне центрального хеморецептора, которая регулирует рвоту, и начали поиск допамина антагонист, который не преодолел бы гематоэнцефалический барьер, тем самым избавившись от экстрапирамидных побочных эффектов, которые были связаны с лекарствами этого типа. Это привело к открытию домперидона как сильного противорвотного с минимальным центральным действием.
• 1978 - 3 января 1978 г. домперидон был запатентован в США под патентом US4066772 A. Заявка была подана 17 мая 1976 года. Ян Ванденберк, Людо Э. Дж. Кеннис, Марсель Дж. М.К. Ван дер Аа и другие были указаны в качестве изобретателей.
• 1979 - Домперидон продается под торговым наименованием "Motilium" в Швейцарии и (Western) Германия.
• 1999 - Домперидон был представлен в форме таблеток для перорального разложения (на основе технологии Zydis ).
• Janssen Pharmaceutical представила Домперидон неоднократно рассматривался Федеральным управлением по лекарственным средствам США (FDA), в том числе в 1990-е годы.
• 2014 - В апреле 2014 года Координационная группа по взаимному признанию и децентрализованным процедурам - человек (CMDh) опубликовала официальный пресс-релиз с предложением ограничить использование препаратов, содержащих домперидон. Он также одобрил ранее опубликованные предложения Комитета по оценке рисков фармаконадзора (PRAC) использовать домперидон только для лечения тошноты и рвоты и снизить максимальную суточную дозу до 10 mg.

Общие названия

Домперидон - это генерическое название препарата и его INN, USAN, BAN и JAN.

Разрешение регулирующих органов

В 2007 году сообщалось, что домперидон доступен в 58 странах, включая Канаду, но или признаки домперидона варьируются в зависимости от страны. В Италии он используется для лечения гастроэзофагеальной рефлюксной болезни, а в Канаде этот препарат показан при нарушениях перистальтики верхних отделов желудочно-кишечного тракта и для предотвращения желудочно-кишечных симптомов, связанных с применением противопаркинсонических средств, агонистов дофамина. В Соединенном Королевстве домперидон показан только для лечения тошноты и рвоты, а продолжительность лечения обычно ограничивается 1 неделей.

В США домперидон в настоящее время не является легально продаваемым лекарственным средством для людей и не одобрен для продажи в США. 7 июня 2004 г. FDA опубликовало публичное предупреждение о том, что распространение любых продуктов, содержащих домперидон, является незаконным.

Он доступен без рецепта для лечения гастроэзофагеального рефлюкса и функциональной диспепсии во многих странах, таких как Ирландия, Нидерланды, Италия, Юг. Африка, Мексика, Чили и Китай.

Домперидон, как правило, не одобрен для использования в США. Исключение составляет применение у людей с невосприимчивыми к лечению желудочно-кишечными симптомами в соответствии с заявкой FDA исследуемый новый препарат.

Составы

Домперидон изучался как потенциальное гормональное противозачаточное средство для предотвращения беременность у женщин.

• США Национальная медицинская библиотека: информационный портал о лекарствах - Домперидон