hERG (h uman E ther-à-go-go- R elated G ene) представляет собой ген (KCNH2 ), который кодирует белок, известный как Kv11.1, альфа субъединицу ионного канала калия. Этот ионный канал (иногда просто обозначаемый как hERG) наиболее известен своим вкладом в электрическую активность сердца : канал hERG обеспечивает реполяризующий ток I Kr в потенциал сердечного действия, который помогает координировать биение сердца.
Когда способность этого канала проводить электрический ток через клеточную мембрану подавляется или нарушается из-за применения лекарств или редких мутаций в некоторых семьях, это может привести к потенциально фатальному заболеванию, называемому длинным QT. синдром. И наоборот, генетические мутации, которые увеличивают ток через эти каналы, могут привести к родственному наследственному нарушению сердечного ритма синдром короткого интервала QT. Ряд клинически успешных препаратов на рынке имел тенденцию ингибировать hERG, удлиняя QT и потенциально приводя к фатальной нерегулярности сердцебиения (желудочковая тахиаритмия, называемая torsades de pointes ). Это сделало ингибирование hERG важным антителом, которого следует избегать при разработке лекарств.
hERG также был связан с модулированием функций некоторых клеток нервной системы и с установлением и поддержанием рака -подобные особенности лейкозных клеток.
hERG формирует основную часть одного из белков ионного канала («быстрый» задержанный выпрямительный ток (I Kr)), который выводит ионы калия (K) из мышечных клеток сердца (сердечные миоциты ), и этот ток имеет решающее значение для правильного определения времени возврата к состояние покоя (реполяризация ) клеточной мембраны во время сердечного потенциала действия. Иногда, говоря о фармакологических эффектах лекарств, термины «каналы hERG» и I Kr используются как синонимы, но в техническом смысле «каналы hERG» могут быть созданы только учеными в лаборатории. ; формально естественные каналы в организме, которые включают hERG, называются по имени электрического тока, который был измерен в этом типе клеток, поэтому, например, в сердце правильное имя - I Кр. Это различие в номенклатуре становится более ясным в споре о том, включают ли каналы, проводящие I Kr, другие субъединицы (например, бета-субъединицы) или каналы включают смесь разных типов (изоформ ) hERG, но, когда первоначально обнаруженная форма hERG экспериментально переносится в клетки, в которых ранее отсутствовала hERG (т.е. гетерологичная экспрессия), образуется канал иона калия, и этот канал имеет много характерных особенностей сердечного «быстрого» тока выпрямителя с задержкой (I Kr), включая внутреннее выпрямление I Kr, которое приводит к возникновению в канале «парадоксального возрождающегося тока» в ответ на реполяризацию
Подробная атомная структура для hERG, основанная на рентгеновской кристаллографии, еще не доступна, но структуры недавно были определены с помощью электронной микроскопии. В лаборатории гетерологически экспрессируемый калиевый канал hERG содержит 4 идентичных альфа-субъединицы, которые образуют поры канала через плазматическую мембрану. Каждая субъединица hERG состоит из 6 трансмембранных альфа-спиралей, пронумерованных S1-S6, спирали поры, расположенной между S5 и S6, и цитоплазматически расположенных N- и C-концов. Спираль S4 содержит положительно заряженный аминокислотный остаток аргинин или лизин в каждой третьей позиции и, как считается, действует как чувствительный к напряжению датчик, который позволяет каналу реагировать на изменения напряжения. путем изменения конформации между проводящим и непроводящим состояниями (так называемое «стробирование»). Между спиралями S5 и S6 есть внеклеточная петля (известная как «турель») и «петля поры», которая начинается и заканчивается внеклеточно, но петляет в плазматической мембране; петля поры для каждой из субъединиц hERG в одном канале обращена в ионопроводящую пору и примыкает к соответствующим петлям трех других субъединиц, и вместе они образуют область фильтра селективности поры канала. Последовательность селективности SVGFG очень похожа на последовательность, содержащуюся в бактериальных каналах KcsA. Хотя полная кристаллическая структура для hERG еще не доступна, была обнаружена структура цитоплазматического N-конца, которая, как было показано, содержит домен PAS (аминокислоты 26-135), который замедляет скорость дезактивации..
Мутации потери функции в этом канале могут привести к синдрому удлиненного интервала QT (LQT2), в то время как мутации с усилением функции могут привести к синдром короткого интервала QT. Оба клинических заболевания происходят из-за дисфункции ионных каналов (так называемые каннелопатии ), которые могут привести к риску потенциально смертельных сердечных аритмий (например, torsades de pointes ), из-за нарушений реполяризации сердечного действия. Для синдрома удлиненного интервала QT описано гораздо больше мутаций hERG, чем для синдрома короткого интервала QT.
Этот канал также чувствителен к связыванию лекарств, а также к снижению уровней внеклеточного калия. что может привести к снижению функции каналов и вызванному лекарствами (приобретенному) синдрому удлиненного интервала QT. Среди препаратов, которые могут вызывать удлинение интервала QT, наиболее распространены антиаритмические средства (особенно класса 1А и класса III), антипсихотические средства и некоторые антибиотики (включая хинолоны и макролиды).
Хотя существуют и другие потенциальные средства. мишенью для сердечных побочных эффектов, как известно, подавляющее большинство лекарств, связанных с приобретенным удлинением QT, взаимодействуют с калиевым каналом hERG. Одной из основных причин этого явления является более крупный внутренний вестибюль канала hERG, что дает больше места для многих различных классов лекарств для связывания и блокирования этого калиевого канала.
содержащие hERG каналы блокируются амиодарон.
В связи с документально подтвержденным потенциалом препаратов, удлиняющих интервал QT, Управление по санитарному надзору за качеством пищевых продуктов и медикаментов США выпустило рекомендации по установлению профиля безопасности для сердца во время доклинической разработки лекарств: ICH S7B. Доклиническая оценка возможности отсроченной реполяризации желудочков (удлинения интервала QT) фармацевтическими препаратами для человека, опубликованная как CHMP / ICH / 423/02, принятая CHMP в мае 2005 г. Доклинические исследования hERG должны проводиться в GLP Окружающая среда.
Ген hERG был впервые назван и описан в статье Джеффа Вармке и Барри Ганецки, затем обоих в Университете Висконсин-Мэдисон. Ген hERG является человеческим гомологом гена Ether-à-go-go, обнаруженного у мухи Drosophila ; Эфир-à-go-go был назван в 1960-х Уильямом Д. Капланом и Уильямом Э. Траутом III, когда он находился в больнице Город Надежды в Дуарте, Калифорния. Когда мух с мутациями в гене Ether-à-go-go анестезируют эфиром, их ноги начинают трястись, как при танцах в популярном в то время ночном клубе Whisky A Go-Go. в Западном Голливуде, Калифорния.
Было показано, что HERG взаимодействует с эпсилон-белком 14-3-3, кодируемым YWHAE.