hERG - hERG

редактировать
KCNH2
PBB Protein KCNH2 image.jpg
Доступные структуры
PDB Поиск ортолога: PDBe RCSB
Идентификаторы
Псевдонимы KCNH2, ERG-1, ERG1, H-ERG, HERG, HERG1, Kv11.1, LQT2, SQT1, калиевый потенциал-зависимый канал, подсемейство H, член 2
Внешние идентификаторыOMIM: 152427 MGI: 1341722 HomoloGene : 201 GeneCards : KCNH2
Расположение гена (человек)
Хромосома 7 (человек)
Chr. Хромосома 7 (человек)
Хромосома 7 (человек) Геномное расположение для KCNH2 Геномное расположение для KCNH2
Полоса 7q36.1Начало150,944,961 bp
Конец150,978,321 bp
Экспрессия РНК паттерн
PBB GE KCNH2 205262 на fs.png .. PBB GE KCNH2 gnf1h06648 в fs.png .. PBB GE KCNH2 210036 s в fs.png
Дополнительные справочные данные по экспрессии
Orthologs
SpeciesHumanMouse
Entrez

3757

16511

Ensembl

ENSG00000055118

ENSMUSG00000038319

UniProt

Q12809

O35219

RefSeq (мРНК)

NM_00023 NM. NM_001204798. NM_172056_2056 <4001294>NM_172056 <4001294>NM_174167

RefSeq (белок)

NP_000229. NP_001191727. NP_742053. NP_742054

NP_001281091. NP_038597

Местоположение (UCSC)Chr 7: 150.94 - 150.98 Мб>Chr 5: 24.32 - 24.35 Mb
PubMed поиск
Wikidata
Просмотр / редактирование человека Просмотр / редактирование мыши

hERG (h uman E ther-à-go-go- R elated G ene) представляет собой ген (KCNH2 ), который кодирует белок, известный как Kv11.1, альфа субъединицу ионного канала калия. Этот ионный канал (иногда просто обозначаемый как hERG) наиболее известен своим вкладом в электрическую активность сердца : канал hERG обеспечивает реполяризующий ток I Kr в потенциал сердечного действия, который помогает координировать биение сердца.

Когда способность этого канала проводить электрический ток через клеточную мембрану подавляется или нарушается из-за применения лекарств или редких мутаций в некоторых семьях, это может привести к потенциально фатальному заболеванию, называемому длинным QT. синдром. И наоборот, генетические мутации, которые увеличивают ток через эти каналы, могут привести к родственному наследственному нарушению сердечного ритма синдром короткого интервала QT. Ряд клинически успешных препаратов на рынке имел тенденцию ингибировать hERG, удлиняя QT и потенциально приводя к фатальной нерегулярности сердцебиения (желудочковая тахиаритмия, называемая torsades de pointes ). Это сделало ингибирование hERG важным антителом, которого следует избегать при разработке лекарств.

hERG также был связан с модулированием функций некоторых клеток нервной системы и с установлением и поддержанием рака -подобные особенности лейкозных клеток.

Содержание

  • 1 Функция
  • 2 Структура
  • 3 Генетика
  • 4 Взаимодействия с лекарствами
  • 5 Соображения по разработке лекарств
  • 6 Обозначение
  • 7 Взаимодействия
  • 8 См. Также
  • 9 Ссылки
  • 10 Дополнительная литература
  • 11 Внешние ссылки

Функция

hERG формирует основную часть одного из белков ионного канала («быстрый» задержанный выпрямительный ток (I Kr)), который выводит ионы калия (K) из мышечных клеток сердца (сердечные миоциты ), и этот ток имеет решающее значение для правильного определения времени возврата к состояние покоя (реполяризация ) клеточной мембраны во время сердечного потенциала действия. Иногда, говоря о фармакологических эффектах лекарств, термины «каналы hERG» и I Kr используются как синонимы, но в техническом смысле «каналы hERG» могут быть созданы только учеными в лаборатории. ; формально естественные каналы в организме, которые включают hERG, называются по имени электрического тока, который был измерен в этом типе клеток, поэтому, например, в сердце правильное имя - I Кр. Это различие в номенклатуре становится более ясным в споре о том, включают ли каналы, проводящие I Kr, другие субъединицы (например, бета-субъединицы) или каналы включают смесь разных типов (изоформ ) hERG, но, когда первоначально обнаруженная форма hERG экспериментально переносится в клетки, в которых ранее отсутствовала hERG (т.е. гетерологичная экспрессия), образуется канал иона калия, и этот канал имеет много характерных особенностей сердечного «быстрого» тока выпрямителя с задержкой (I Kr), включая внутреннее выпрямление I Kr, которое приводит к возникновению в канале «парадоксального возрождающегося тока» в ответ на реполяризацию

Структура

Подробная атомная структура для hERG, основанная на рентгеновской кристаллографии, еще не доступна, но структуры недавно были определены с помощью электронной микроскопии. В лаборатории гетерологически экспрессируемый калиевый канал hERG содержит 4 идентичных альфа-субъединицы, которые образуют поры канала через плазматическую мембрану. Каждая субъединица hERG состоит из 6 трансмембранных альфа-спиралей, пронумерованных S1-S6, спирали поры, расположенной между S5 и S6, и цитоплазматически расположенных N- и C-концов. Спираль S4 содержит положительно заряженный аминокислотный остаток аргинин или лизин в каждой третьей позиции и, как считается, действует как чувствительный к напряжению датчик, который позволяет каналу реагировать на изменения напряжения. путем изменения конформации между проводящим и непроводящим состояниями (так называемое «стробирование»). Между спиралями S5 и S6 есть внеклеточная петля (известная как «турель») и «петля поры», которая начинается и заканчивается внеклеточно, но петляет в плазматической мембране; петля поры для каждой из субъединиц hERG в одном канале обращена в ионопроводящую пору и примыкает к соответствующим петлям трех других субъединиц, и вместе они образуют область фильтра селективности поры канала. Последовательность селективности SVGFG очень похожа на последовательность, содержащуюся в бактериальных каналах KcsA. Хотя полная кристаллическая структура для hERG еще не доступна, была обнаружена структура цитоплазматического N-конца, которая, как было показано, содержит домен PAS (аминокислоты 26-135), который замедляет скорость дезактивации..

Генетика

Мутации потери функции в этом канале могут привести к синдрому удлиненного интервала QT (LQT2), в то время как мутации с усилением функции могут привести к синдром короткого интервала QT. Оба клинических заболевания происходят из-за дисфункции ионных каналов (так называемые каннелопатии ), которые могут привести к риску потенциально смертельных сердечных аритмий (например, torsades de pointes ), из-за нарушений реполяризации сердечного действия. Для синдрома удлиненного интервала QT описано гораздо больше мутаций hERG, чем для синдрома короткого интервала QT.

Взаимодействие с лекарствами

Этот канал также чувствителен к связыванию лекарств, а также к снижению уровней внеклеточного калия. что может привести к снижению функции каналов и вызванному лекарствами (приобретенному) синдрому удлиненного интервала QT. Среди препаратов, которые могут вызывать удлинение интервала QT, наиболее распространены антиаритмические средства (особенно класса 1А и класса III), антипсихотические средства и некоторые антибиотики (включая хинолоны и макролиды).

Хотя существуют и другие потенциальные средства. мишенью для сердечных побочных эффектов, как известно, подавляющее большинство лекарств, связанных с приобретенным удлинением QT, взаимодействуют с калиевым каналом hERG. Одной из основных причин этого явления является более крупный внутренний вестибюль канала hERG, что дает больше места для многих различных классов лекарств для связывания и блокирования этого калиевого канала.

содержащие hERG каналы блокируются амиодарон.

Рекомендации по разработке лекарств

В связи с документально подтвержденным потенциалом препаратов, удлиняющих интервал QT, Управление по санитарному надзору за качеством пищевых продуктов и медикаментов США выпустило рекомендации по установлению профиля безопасности для сердца во время доклинической разработки лекарств: ICH S7B. Доклиническая оценка возможности отсроченной реполяризации желудочков (удлинения интервала QT) фармацевтическими препаратами для человека, опубликованная как CHMP / ICH / 423/02, принятая CHMP в мае 2005 г. Доклинические исследования hERG должны проводиться в GLP Окружающая среда.

Именование

Ген hERG был впервые назван и описан в статье Джеффа Вармке и Барри Ганецки, затем обоих в Университете Висконсин-Мэдисон. Ген hERG является человеческим гомологом гена Ether-à-go-go, обнаруженного у мухи Drosophila ; Эфир-à-go-go был назван в 1960-х Уильямом Д. Капланом и Уильямом Э. Траутом III, когда он находился в больнице Город Надежды в Дуарте, Калифорния. Когда мух с мутациями в гене Ether-à-go-go анестезируют эфиром, их ноги начинают трястись, как при танцах в популярном в то время ночном клубе Whisky A Go-Go. в Западном Голливуде, Калифорния.

Взаимодействия

Было показано, что HERG взаимодействует с эпсилон-белком 14-3-3, кодируемым YWHAE.

См. также

Ссылки

Дополнительная литература

Внешние ссылки

Последняя правка сделана 2021-05-22 08:30:54
Содержание доступно по лицензии CC BY-SA 3.0 (если не указано иное).
Обратная связь: support@alphapedia.ru
Соглашение
О проекте