Блокатор каналов

редактировать
Тетродотоксин, пример молекулы, блокирующей канал.

A Блокатор каналов - это биологический механизм, в котором конкретная молекула используется для предотвращения открытия ионных каналов, чтобы вызвать физиологический ответ в клетке. Блокирование каналов осуществляется разными типами молекул, такими как катионы, анионы, аминокислоты и другие химические вещества. Эти блокаторы действуют как антагонисты ионных каналов , предотвращая реакцию, которая обычно обеспечивается открытием канала.

Ионные каналы позволяют избирательно проходить ионам через клеточные мембраны за счет использования белков, которые функционируют как поры, которые обеспечивают прохождение электрического заряда в клетку и из клетки. Эти ионные каналы чаще всего являются закрытыми, то есть для их открытия и закрытия требуется определенный стимул. Эти типы ионных каналов регулируют поток заряженных ионов через мембрану и, следовательно, опосредуют мембранный потенциал клетки.

Молекулы, которые действуют как блокаторы каналов, важны в области фармакологии, поскольку большая часть разработки лекарств - это использование антагонистов ионных каналов для регулирования физиологической реакции. Специфика молекул канального блока на определенных каналах делает его ценным инструментом в лечении многочисленных заболеваний.

Содержание

  • 1 Предпосылки
    • 1.1 Ионные каналы
    • 1.2 Идентичность
  • 2 Физиология
    • 2.1 Антагонист рецептора
    • 2.2 Специфичность молекул
    • 2.3 Кинетика
  • 3 Клиническая значимость
    • 3.1 Терапевтическое применение
      • 3.1.1 Болезнь Альцгеймера
      • 3.1.2 Муковисцидоз
    • 3.2 Фармакология
      • 3.2.1 Анестетики
      • 3.2.2 Болезнь Альцгеймера
      • 3.2.3 Дисфункция канала CFTR
  • 4 типа
  • 5 См. Также
  • 6 Ссылки

Предпосылки

Ионные каналы

Файл: Ионы-Концентрация - и-Зависимые-Напряжение-Зависимые-Толкающие и Тяни-Механизмы-Калиевого канала -Ion-pone.0150716.s011.ogv Воспроизведение Пример зависимого от напряжения канала иона калия в связи с изменением концентрации ионов

Чтобы понять механизм блокаторов каналов, очень важно понять состав ионных каналов. Их основная функция - вносить вклад в мембранный потенциал покоя клетки посредством потока ионов через клеточную мембрану. Для выполнения этой задачи ионы должны иметь возможность пересекать гидрофобную область мембраны липидного бислоя, а это неблагоприятный процесс. Чтобы способствовать переносу ионов, ионные каналы образуют через мембрану гидрофильную пору, которая обеспечивает обычно неблагоприятный перенос гидрофильных молекул. Различные ионные каналы имеют разные механизмы функционирования. К ним относятся:

Молекулы, которые действуют как блокаторы ионных каналов может использоваться по отношению к любому из этих различных каналов. Например, натриевые каналы, которые необходимы для выработки потенциалов действия, подвержены воздействию множества различных токсинов. Тетродотоксин (ТТХ), токсин, обнаруженный у иглобрюхих, полностью блокирует перенос ионов натрия, блокируя область фильтра селективности канала. Большая часть структуры пор ионных каналов была выяснена в результате исследований, в которых токсины использовались для подавления функции каналов.

Идентичность

Такие инструменты, как рентгеновская кристаллография и Электрофизиология сыграла важную роль в обнаружении сайтов связывания молекул блока открытых каналов. Изучая биологический и химический состав ионных каналов, исследователи могут определить состав молекул, которые связываются с определенными областями. Рентгеновская кристаллография обеспечивает структурное изображение рассматриваемого канала и молекулы. Определение гидрофобности канальных доменов с помощью графиков гидрофобности также дает ключ к разгадке химического состава молекулы и того, почему она связывается с определенной областью. Например, если белок связывается с гидрофобной областью канала (и, следовательно, имеет трансмембранную область), рассматриваемая молекула может состоять из аминокислот аланин, лейцин, или фенилаланин, поскольку все они сами являются гидрофобными. Электрофизиология также является важным инструментом для определения структуры канала, поскольку анализ ионных факторов, которые приводят к активации канала, может иметь решающее значение для понимания ингибирующего действия молекул, блокирующих открытый канал.

Физиология

Эта диаграмма NMDA рецептор показывает точки связывания для разнообразного набора молекул, которые могут влиять на функцию рецептора. Обозначения: 1. Клеточная мембрана 2. Канал, заблокированный Mg в сайте блокировки (3) 3. Сайт блокировки Mg 4. Сайт связывания галлюциногенных соединений 5. Сайт связывания для Zn 6. Сайт связывания для агонистов (глутамата) и / или антагониста лиганды (APV) 7. Сайты гликозилирования 8. Сайты связывания протонов 9. Сайты связывания глицина 10. Сайт связывания полиаминов 11. Внеклеточное пространство 12. Внутриклеточное пространство

Антагонист рецептора

Блокаторы каналов являются антагонистами необходимых каналов для обеспечения нормальной физиологической функции клеток. Многие каналы имеют точки связывания для регуляторных элементов, которые могут способствовать или подавлять нормальную функцию в зависимости от требований клетки и организма. Нормальная функция связывания агонистов - это генерация клеточных изменений, приводящих к различным последующим эффектам; эти эффекты варьируются от изменения мембранного потенциала до инициирования сигнальных каскадов. И наоборот, когда блокаторы открытых каналов связываются с клеткой, они препятствуют нормальной функции связывания агонистов. Например, управляемые по напряжению каналы открываются и закрываются на основе мембранного потенциала и имеют решающее значение для генерации потенциалов действия, позволяя ионам течь по установленным градиентам. Однако блокаторы открытых каналов могут связываться с этими каналами, препятствуя прохождению ионов, тем самым подавляя инициирование потенциала действия.

Специфичность молекул

Множество различных органических соединений могут действовать как блокаторы каналов, несмотря на их специфичность. В каналах образовались структуры, которые благодаря участкам, охватывающим мембрану, могут различать различные ионы или соединения. Например, некоторые объекты слишком велики для того, чтобы поместиться в каналы, которые конструктивно предназначены для транспортировки более мелких объектов, таких как ион калия, пытающийся попасть в натриевый канал. И наоборот, некоторые объекты слишком малы, чтобы их можно было должным образом стабилизировать с помощью определенных пор каналов, например, ион натрия, пытающийся пройти через канал калия. В обоих случаях поток в канале не допускается. Однако до тех пор, пока конкретное соединение обладает адекватным химическим сродством к каналу, это соединение может связываться и блокировать поры канала. Например, TTX может связывать и инактивировать потенциалзависимые натриевые каналы, несмотря на то, что TTX намного больше и химически отличается от ионов натрия. Учитывая различия в размере и химических свойствах между TTX и ионом натрия, это пример структуры, используемой для блокировки обычно определенных каналов.

Кинетика

Блокировка канала может быть вызвана множеством различных типов органических соединений, если они могут связываться с некоторой частью поры целевого канала. Кинетика блокаторов каналов в первую очередь понимается через их использование в качестве анестетиков. Местные анестетики действуют, вызывая состояние фазового блока в целевых нейронах. Первоначально блокаторы открытых каналов не эффективно предотвращают потенциалы действия, так как блокируется несколько каналов, а сам блокатор может быть выпущен из канала либо быстро, либо медленно, в зависимости от его характеристик. Тем не менее, фазовые блоки происходят, поскольку повторяющаяся деполяризация увеличивает сродство блокаторов к каналам в нейроне. Комбинация увеличения числа доступных каналов и изменения конформации каналов для увеличения аффинности связывания блокаторов ответственны за это действие.

Клиническая значимость

Терапевтическое применение

Различное нейродегенеративные заболевания были связаны с чрезмерной активацией рецептора NMDA, которая опосредует кальций-зависимую нейротоксичность. Исследователи изучили множество различных антагонистов NMDA и их терапевтическую эффективность, ни один из которых не пришел к выводу, что они безопасны и эффективны. В течение многих лет исследователи изучали эффекты блокады открытого канала, мемантина, как варианта лечения нейротоксичности. Они выдвинули гипотезу, что более высокая скорость блокирования и разблокирования, а также общая кинетика мемантина могут быть основной причиной клинической толерантности. Как неконкурентный антагонист мемантин должен приближать уровни NMDA к норме, несмотря на высокую концентрацию глутамата. Основываясь на этой информации, исследователи предположили, что когда-нибудь мемантин можно будет использовать в качестве блока открытого канала для предотвращения повышения уровня глутамата, связанного с нейротоксичностью, с небольшими побочными эффектами или их отсутствием по сравнению с другими вариантами лечения.

Болезнь Альцгеймера

Болезнь Альцгеймера, специфическое нейродегенеративное заболевание, связано с глутаминергическими перебоями в передаче, которые, как полагают, вызывают основные когнитивные симптомы болезни Альцгеймера. Исследователи предполагают, что неконкурентные агонисты рецепторов NMDA можно использовать для облегчения лечения этих симптомов без серьезных побочных эффектов. Было показано, что как один из единственных препаратов, одобренных для лечения болезни Альцгеймера, мемантин позволяет не затрагивать возбуждающие постсинаптические токи, снижая при этом частоту и амплитуду тормозных постсинаптических токов. Имеющиеся данные подтверждают гипотезу о том, что как сильная зависимость от напряжения, так и быстрая кинетика мемантина могут быть ответственными за снижение побочных эффектов и когнитивный прогресс.

Муковисцидоз

Муковисцидоз - прогрессирующее генетическое заболевание, которое связан с дисфункцией трансмембранного регулятора CF (CFTR ). Блокировка этого канала определенными цитоплазматическими отрицательно заряженными веществами приводит к снижению транспорта хлорид-иона и бикарбонат-аниона, а также к снижению секреции жидкости и солей. Это приводит к скоплению густой слизи, что характерно для муковисцидоза.

Фармакология

Анестетики

Блокаторы каналов необходимы в области анестетиков. Ингибиторы натриевых каналов используются как противоэпилептические, так и антиаритмические средства, поскольку они могут подавлять гипервозбудимые ткани пациента. Введение специфических блокаторов натриевых каналов в ткань обеспечивает преимущественное связывание блокатора с натриевыми каналами, что приводит к окончательному подавлению потока натрия в ткань. Со временем этот механизм приводит к общему снижению возбуждения тканей. Длительная гиперполяризация прерывает нормальное восстановление каналов и обеспечивает постоянное ингибирование, обеспечивая динамический контроль анестетиков в заданных условиях.

Болезнь Альцгеймера

Чрезмерное воздействие глутамата приводит к нейротоксичности у пациентов с болезнью Альцгеймера. В частности, чрезмерная активация глутаматных рецепторов NMDA-типа была связана с эксайтотоксичностью нервных клеток и гибелью клеток. Потенциальным решением этой проблемы является снижение активности рецептора NMDA без такого резкого вмешательства, чтобы вызвать клинические побочные эффекты.

В попытке предотвратить дальнейшую нейродегенерацию исследователи использовали мемантин, блокировку открытых каналов, как средство форма лечения. До сих пор применение мемантина у пациентов с болезнью Альцгеймера быстро приводило к клиническому прогрессу по многим различным симптомам. Считается, что мемантин работает эффективно из-за его способности быстро изменять свою кинетику, что предотвращает накопление в канале и обеспечивает нормальную синаптическую передачу. Было обнаружено, что другие блокаторы каналов блокируют всю активность рецепторов NMDA, что приводит к неблагоприятным клиническим побочным эффектам.

Дисфункция каналов CFTR

Трансмембранные регуляторы кистозного фиброза (CFTR) действуют в хлорид-ионах, бикарбонат-анионах, и жидкий транспорт. Они экспрессируются главным образом в апикальных мембранах эпителиальных клеток в тканях дыхательных путей, поджелудочной железы, желудочно-кишечного тракта и репродуктивной системы. Аномально повышенная функция CFTR приводит к чрезмерной секреции жидкости. Было показано, что высокоаффинные ингибиторы CFTR, такие как CFTR inh -172 и GlyH-101, эффективны при лечении секреторной диареи. Теоретически блокаторы каналов CFTR также могут быть полезны в качестве мужских противозачаточных средств. Каналы CFTR опосредуют проникновение бикарбонатного аниона, которое важно для емкостности сперматозоидов.

Известно, что различные типы веществ блокируют каналы хлорид-ионов CFTR. Некоторые из наиболее известных и изученных веществ включают сульфонилмочевину, ариламинобензоаты и дисульфоновые стильбены. Эти блокаторы являются побочными, поскольку они проникают в поры исключительно с цитоплазматической стороны, зависят от напряжения, поскольку гиперполяризованные мембранные потенциалы способствуют проникновению отрицательно заряженного вещества в поры со стороны цитоплазмы, и зависят от концентрации хлорид-ионов, поскольку высокие внеклеточные ионы хлорида электростатически отталкивают отрицательно заряженные блокаторы обратно в цитоплазму.

Типы

Существует несколько различных основных классов блокаторов каналов, включая:

Следующие типы, которые действуют на ионные каналы, управляемые лигандами (LGIC), также связываясь с их порами существуют:

Также известны блокаторы каналов действовать на рецепторы AMPA, рецепторы глицина, рецепторы каината, рецепторы P2X и каналы, активируемые цинком (Zn). Тип ингибирования, опосредованный блокаторами каналов, может быть обозначен как неконкурентный или неконкурентный.

См. Также

Ссылки

Последняя правка сделана 2021-05-14 05:46:15
Содержание доступно по лицензии CC BY-SA 3.0 (если не указано иное).
Обратная связь: support@alphapedia.ru
Соглашение
О проекте