Войти
 | |
 | |
| Имена | |
|---|---|
| Название IUPAC (4R, 4aR, 5R, 6S, 7S, 8S, 8aR, 10S, 12S) -2-азананилиден-4,6,8,12-тетрагидрокси-6- (гидроксиметил) -2,3,4,4a, 5,6,7,8-октагидро-1H-8a, 10-метано-5,7- (эпоксиметаноокси) хиназолин-10-олат | |
| Другие названия ангидротетродотоксин, 4-эпитетродотоксин, тетродоновая кислота, TTX | |
| Идентификаторы | |
| Номер CAS | |
| 3D-модель (JSmol ) | |
| ChEBI | |
| ChEMBL |
|
| ChemSpider | |
| ECHA InfoCard | 100.022.236  |
| IUPHAR / BPS | |
| KEGG | |
| PubChem CID | |
| UNII | |
| Панель управления CompTox (EPA ) | |
InChI
| |
УЛЫБКА
| |
| Свойства | |
| Химическая формула | C 11H 17N 3O 8 |
| Молярная масса | 319,268 |
| Если не указано иное, данные приведены для материалов в их стандартном состоянии (при 25 ° C [77 ° F], 100 кПа). | |
 N (что такое ?) | |
| Ссылки в ink | |
Тетродотоксин (TTX ) - мощный нейротоксин. Его название происходит от Tetraodontiformes, отряда, который включает иглобрюх, дикобраз, океаническую солнечную рыбу и спинорог ; некоторые из этих видов несут токсин. Хотя тетродотоксин был обнаружен у этих рыб и у нескольких других животных (например, у синекольчатого осьминога, тритона с грубой кожей и лунных улиток ), на самом деле он продуцируется некоторыми инфекционными или симбиотическими бактериями, такими как Pseudoalteromonas, Pseudomonas и Vibrio, а также другие виды, обнаруженные у животных.
Тетродотоксин является блокатором натриевых каналов. Он подавляет возбуждение потенциалов действия в нейронах, связываясь с потенциал-управляемыми натриевыми каналами в мембранах нервных клеток мембран и блокируя прохождение ионов натрия (ответственных за фазу нарастания потенциала действия) в нейрон. Это предотвращает передачу сообщений нервной системой и, следовательно, сокращение мышц в ответ на нервную стимуляцию.
Механизм его действия, избирательная блокировка натриевого канала, был окончательно продемонстрирован в 1964 году Тошио Нарахаши и Джон В. Мур в Университете Дьюка, используя метод сахарозного зазора зажима напряжения.
Помимо их бактериальных видов наиболее вероятного биосинтетического происхождения (см. Ниже), тетродотоксин был выделен от самых разных видов животных, включая:
Тарихатоксин был идентичен ТТХ в 1964 году Мошером и др., а идентичность макулотоксина и ТТХ была опубликована в Science в 1978 году, а также синонимичность этих двух токсинов. поддерживается в современных отчетах (например, в Pubchem и в современных учебниках токсикологии), хотя исторические монографии, ставящие под сомнение это, продолжаются в перепечатке.
Токсин по-разному используется многоклеточными животными в качестве защитного биотоксина для отгоняет хищников или как защитный и хищный яд (например, у осьминогов, хетогнатов и ленточных червей ). Несмотря на то, что токсин действует как защитный механизм, у некоторых хищников, таких как обыкновенная подвязочная змея, выработалась нечувствительность к ТТХ, что позволяет им охотиться на токсичных тритонов.
Связь ТТХ с потребляемыми, инфицирование или симбиотические бактериальные популяции внутри видов многоклеточных животных, от которых они изолированы, относительно ясно; Присутствие бактерий, продуцирующих ТТХ, в микробиоме многоклеточных животных определяется методами культивирования, присутствие токсина - химическим анализом, а связь бактерий с продукцией ТТХ - анализом токсичности среды, в которой выращиваются подозреваемые бактерии. Как отмечает Lago et al. обратите внимание: «есть убедительные доказательства того, что поглощение бактериями, продуцирующими ТТХ, является важным элементом токсичности ТТХ у морских многоклеточных животных, которые представляют этот токсин». Бактерии, продуцирующие ТТХ, включают Actinomyces, Aeromonas, Alteromonas, Bacillus, Pseudomonas и Vibrio. виды; у следующих животных были замешаны определенные виды бактерий:
Связь видов бактерий с производством токсина однозначна - Лаго и его коллеги утверждают, что «внутриклеточные симбиотические бактерии были предложены в качестве возможного источника эукариотического ТТХ с помощью экзогенный путь ", и Чау с коллегами отмечают, что То, что «широкое распространение ТТХ в филогенетически различных организмах… убедительно свидетельствует о том, что симбиотические бактерии играют роль в биосинтезе ТТХ» - хотя корреляция была распространена на большинство, но не на всех многоклеточных животных, у которых токсин был идентифицирован. Напротив, в единственном случае, в случае с тритонами (Taricha granulosa ), не удалось обнаружить ТТХ-продуцирующие бактерии в тканях с наивысшим уровнем токсинов (кожа, яичники, мышцы ) с использованием методов ПЦР, хотя технические опасения по поводу этого подхода были высказаны. Критически важным для общего аргумента является то, что Takifugu rubripes puffers, пойманные и выращенные в лаборатории на контролируемых диетах без TTX, «теряют токсичность со временем», в то время как культивированные, без TTX Takifugu niphobles питаются на рационах, содержащих ТТХ, уровень ТТХ в печени рыб увеличивался до токсичных уровней. Следовательно, поскольку виды бактерий, которые продуцируют ТТХ, широко присутствуют в водных отложениях, есть веские основания для приема внутрь ТТХ и / или продуцирующих ТТХ бактерий с накоплением и возможной последующей колонизацией и продукцией. Тем не менее, без четких биосинтетических путей (еще не обнаруженных у многоклеточных животных, но продемонстрированных для бактерий) остается неясным, просто ли через бактерии каждое многократное животное накапливает ТТХ; остается вопрос, можно ли в достаточной мере объяснить эти количества приемом пищи, приемом пищи плюс колонизация или каким-либо другим механизмом.
Тетродотоксин связывается с так называемым сайтом 1 поста натриевый канал с напряжением-регулировкой. Сайт 1 расположен в отверстии внеклеточной поры ионного канала. Связывание любых молекул с этим участком временно отключит функцию ионного канала, тем самым блокируя прохождение ионов натрия в нервную клетку (что в конечном итоге необходимо для нервной проводимости); неосакситоксин и несколько конотоксинов также связываются с одним и тем же сайтом.
Использование этого токсина в качестве биохимического зонда выявило два различных типа потенциалзависимых натриевых каналов, присутствующих у млекопитающих: тетродотоксин-чувствительные потенциал-управляемые натриевые каналы (Na-каналы TTX-s) и устойчивые к тетродотоксинам напряжения. закрытые натриевые каналы (Na-каналы TTX-r). Тетродотоксин ингибирует Na-каналы TTX-s в концентрациях около 1-10 нМ, тогда как микромолярные концентрации тетродотоксина необходимы для ингибирования Na-каналов TTX-r. Нервные клетки, содержащие Na-каналы TTX-r, расположены в основном в сердечной ткани, в то время как нервные клетки, содержащие Na-каналы TTX-s, доминируют в остальной части тела.
ТТХ и его аналоги исторически были важными агентами для использования в качестве химических инструментальных соединений, для использования в характеристике каналов и в фундаментальных исследованиях функции каналов. Преобладание Na-каналов TTX-s в центральной нервной системе делает тетродотоксин ценным агентом для подавления нервной активности в культуре клеток.
В 1964 году группа ученых под руководством Роберта Б. Вудворда выяснила структуру тетродотоксина. Структура была подтверждена рентгеновской кристаллографией в 1970 году. Йошито Киси и его сотрудники сообщили о первом полном синтезе рацемического тетродотоксина в 1972 году. М. Изобе с соавторами и Дж. Дюбуа сообщили об асимметричном общем синтезе тетродотоксина в 2003 году. В двух синтезах 2003 года использовались очень разные стратегии, причем путь Изобе был основан на подходе Дильса-Альдера и Дюбуа с использованием активации связи C – H. С тех пор методы быстро развивались, и было разработано несколько новых стратегий синтеза тетродотоксина.
ТТХ чрезвычайно токсичен. В паспорте безопасности материала для TTX указана пероральная средняя летальная доза (LD50 ) для мышей как 334 мкг на кг. Для сравнения, пероральная LD 50 цианида калия для мышей составляет 8,5 мг на кг, демонстрируя, что даже пероральный TTX более ядовит, чем цианид. ТТХ даже более опасен при инъекции; количество, необходимое для достижения смертельной дозы путем инъекции, составляет всего 8 мкг на кг у мышей.
Токсин может попасть в тело жертвы при приеме внутрь, инъекции или вдыхании, или через потертую кожу.
Отравление, происходящее в результате употребления в пищу рыбы из отряда Tetraodontiformes, является чрезвычайно серьезным. Органы (например, печень) иглобрюха могут содержать уровни тетродотоксина, достаточные для того, чтобы вызвать описанный паралич диафрагмы и соответствующую смерть из-за респираторной сбой. Токсичность варьируется в зависимости от вида и в разное время года и в разных географических регионах, и мясо многих иглобрюхов может не быть опасно токсичным.
Механизм токсичности заключается в блокировании быстрых потенциалзависимых натриевых каналов, которые необходимы для нормальная передача сигналов между телом и мозгом. В результате ТТХ вызывает потерю чувствительности и паралич произвольных мышц, включая диафрагму и межреберные мышцы, останавливая дыхание.
Китайская фармакопея Терапевтическое использование фугу (tetraodon ) яйца были упомянуты в первой китайской фармакопее (Pen-T 'so Ching, Книга трав, предположительно 2838–2698 гг. до н.э., автор Шэннон Бен Co Jīng ; но позже дата более вероятна ), где они были классифицированы как обладающие «средней» токсичностью, но могли оказывать тонизирующее действие при использовании в правильной дозе. Основное применение - «купирование судорожных заболеваний». В Pen-T 'so Kang Mu (Index Herbacea или The Great Herbal Ли Ши-Чен, 1596) некоторые виды рыб Хо-Тун (современное китайское название тетраодон ) также были признаны как оба токсичны, но в правильной дозе полезны как часть тонизирующего средства. Повышенная токсичность Ho-Tun была отмечена для рыбы, пойманной в море (а не в реке) после марта. Было признано, что наиболее ядовитыми частями были печень и яйца, но эту токсичность можно было снизить, вымачивая яйца, при этом было отмечено, что тетродотоксин слабо растворим в воде и растворим в слабокислых растворах при концентрации 1 мг / мл.
Немецкий врач Энгельберт Кемпфер в своей «Истории Японии» (переведенной и опубликованной на английском языке в 1727 году) описал, насколько хорошо известно токсическое действие рыбы, в той мере, в какой она могла использоваться для самоубийства, и что Император специально постановил, что солдатам не разрешалось есть его. Есть также свидетельства из других источников, что сведения о такой токсичности были широко распространены в Юго-Восточной Азии и Индии.
Первые зарегистрированные случаи отравления TTX у жителей Запада взяты из журналов капитана Джеймс Кук от 7 сентября 1774 года. В этот день Кук записал, что его команда ела немного местной тропической рыбы (фугу), а затем скармливала останки свиньям, оставшимся на борту. Команда испытала онемение и одышку, а на следующее утро все свиньи были найдены мертвыми. Оглядываясь назад, становится ясно, что команда пережила умеренную дозу тетродотоксина, в то время как свиньи съели части тела иглобрюха, содержащие большую часть токсина, и таким образом были смертельно отравлены.
Токсин был впервые выделен и назван в 1909 году японским ученым доктором Йошизуми Тахара. Это был один из агентов, изученных японским подразделением 731, которое в 1930-х годах проводило оценку биологического оружия на людях.
Диагноз отравления иглобрюхом ставится основано на наблюдаемой симптоматике и недавнем диетическом анамнезе.
Симптомы обычно развиваются в течение 30 минут после приема, но могут быть отложены на срок до четырех часов; однако, если доза смертельна, симптомы обычно проявляются в течение 17 минут после приема внутрь. Парестезия губ и языка сменяется парестезией в конечностях, гиперсаливацией, потливость, головная боль, слабость, летаргия, нарушение координации движений, тремор, паралич, цианоз, афония, дисфагия и изъятия. Желудочно-кишечные симптомы часто бывают тяжелыми и включают тошноту, рвоту, диарею и боль в животе ; смерть обычно является вторичной по отношению к дыхательной недостаточности. Усиливается респираторный дистресс, нарушается речь, и у жертвы обычно наблюдается одышка, мидриаз и гипотензия. Паралич усиливается, и могут возникать судороги, умственные нарушения и сердечная аритмия. Жертва, хотя и полностью парализована, может быть в сознании, а в некоторых случаях и в полной ясности до незадолго до смерти, которая обычно наступает в течение 4-6 часов (от ~ 20 минут до ~ 8 часов). Однако некоторые пострадавшие впадают в кому.
Если пациент выживает 24 часа, выздоровление без каких-либо остаточных эффектов обычно происходит в течение нескольких дней.
Терапия является поддерживающей и основана на симптомах, с агрессивным ранним управление дыхательными путями. В случае проглатывания лечение может включать опорожнение желудка, кормление жертвы активированным углем для связывания токсина и принятие стандартных мер жизнеобеспечения, чтобы жертва оставалась в живых, пока действие яда не пройдет. 192>Альфа-адренергические агонисты рекомендуются в дополнение к внутривенным жидкостям для борьбы с гипотонией; антихолинэстеразные агенты «были предложены в качестве варианта лечения, но не были должным образом протестированы».
Не было разработано и одобрено для использования человеком антидот, но основной Отчет об исследовании (предварительный результат) указывает, что моноклональное антитело, специфичное к тетродотоксину, разрабатывается USAMRIID, которое в одном исследовании было эффективным для снижения летальности токсина в тестах на мышах.
Отравления тетродотоксином были почти исключительно связаны с потреблением иглобрюха из вод Индо-Тихоокеанского региона, но иглобрюх из других регионов употребляется в пищу гораздо реже. Несколько зарегистрированных случаев отравлений, в том числе со смертельным исходом, были связаны с рыбой иглобрюхом из Атлантического океана, Мексиканского залива и Калифорнийского залива. Не было подтвержденных случаев тетродотоксичности атлантического иглобрюха Sphoeroides maculatus, но в трех исследованиях экстракты рыб этого вида были высокотоксичными для мышей. Несколько недавних интоксикаций этими рыбами во Флориде были вызваны сакситоксином, который вызывает паралитическое отравление моллюсками с очень похожими симптомами и признаками. Раковина трубы Charonia sauliae была замешана в пищевых отравлениях, и данные свидетельствуют о том, что она содержит производное тетродотоксина. Было зарегистрировано несколько случаев отравления неправильно маркированной иглобрюхой и по крайней мере одно сообщение о смертельном эпизоде в Орегоне, когда человек проглотил тритона с грубой кожей Taricha granulosa.
В 2009 г. произошла большая угроза в Окленде Область из Новой Зеландии возникла после того, как несколько собак умерли, поедая Pleurobranchaea maculata (серая морская слизь с боковыми жабрами) на пляже. Детей и владельцев домашних животных попросили избегать пляжей, а также на время приостановили развлекательную рыбалку. После исчерпывающего анализа было обнаружено, что морские слизни, должно быть, проглотили тетродотоксин.
Статистические данные Токийского бюро социального обеспечения и общественного здравоохранения показывают 20–44 случая отравления фугу на человека. в период с 1996 по 2006 год по всей стране, что привело к 34–64 госпитализациям и 0–6 смертельным случаям в год, при среднем уровне летальности 6,8%. Из 23 инцидентов, зарегистрированных в Токио в период с 1993 по 2006 год, только один произошел в ресторане, а все остальные были связаны с рыбаками, поедающими улов. С 2006 по 2009 год в Японии произошло 119 инцидентов с участием 183 человек, но погибло только 7 человек.
В Соединенных Штатах было зарегистрировано лишь несколько случаев, а вспышки в странах за пределами Индо-Тихоокеанского региона редки. Считается, что на Гаити тетродотоксин использовался в препаратах вуду, в так называемых зомби ядах, последующий тщательный анализ неоднократно ставил под сомнение ранние исследования по техническим причинам, и не удалось идентифицировать токсин ни в одном препарате, так что обсуждение этого вопроса практически исчезло из первичной литературы с начала 1990-х годов. Као и Ясумото пришли к выводу в первой из своих статей в 1986 году, что «широко распространенное в прессе утверждение о том, что тетродотоксин является возбудителем начального процесса зомбификации, не имеет фактических оснований».
Генетические предпосылки. не является фактором восприимчивости к отравлению тетродотоксином. Этого токсикоза можно избежать, если не употреблять в пищу виды животных, которые содержат тетродотоксин, в основном иглобрюх; другие виды тетродотоксинов обычно не потребляются людьми.
Отравление от Тетродотоксин представляет особую опасность для общественного здравоохранения в Японии, где «фугу » является традиционным деликатесом. Его готовят и продают в специальных ресторанах, где обученные и лицензированные повара осторожно удаляют внутренностей, чтобы снизить опасность отравления. Существует вероятность неправильной идентификации и неправильной маркировки, особенно готовых, замороженных рыбных продуктов.
Биологический анализ на мышах, разработанный для паралитического ш Отравление морскими рыбами (PSP) может использоваться для мониторинга тетродотоксина у иглобрюхих и в настоящее время является предпочтительным методом. Метод ВЭЖХ с постколоночной реакцией со щелочью и флуоресценцией был разработан для определения тетродотоксина и связанных с ним токсинов. Продукты разложения щелочей могут быть подтверждены как их триметилсилильные производные с помощью газовой хроматографии / масс-спектрометрии.
Тетродотоксин может быть количественно определен в сыворотке, цельной крови или моча для подтверждения диагноза отравления у госпитализированных пациентов или для оказания помощи в судебно-медицинском расследовании случая смертельной передозировки. Большинство аналитических методов включают масс-спектрометрическое обнаружение после газовой или жидкостной хроматографии.
Тетродотоксин исследовался как возможное средство лечения боли, связанной с раком. Ранние клинические испытания демонстрируют значительное облегчение боли у некоторых пациентов.
В дополнение к упомянутому применению боли при раке мутации в одном конкретном ТТХ-чувствительном Na-канале связаны с некоторыми мигренью головными болями, хотя они неясно, имеет ли это какое-либо терапевтическое значение для большинства людей с мигренью.
Тетродотоксин клинически использовался для облегчения головной боли, связанной с отменой героина.
В В США тетродотоксин фигурирует в списке избранных агентов Министерства здравоохранения и социальных служб, и ученые должны зарегистрироваться в HHS, чтобы использовать тетродотоксин в своих исследованиях. Тем не менее, следователи, обладающие менее 500 мг, освобождены от регулирования.
Тетродотоксин служит сюжетным устройством для персонажей, чтобы имитировать смерть, как в фильмах И снова здравствуйте (1987), Команда А (2010) и Капитан Америка: Зимний Солдат (2014), Война (2019), а также в эпизодах «Девственница Джейн », Полиция Майами (1985), Никита, МакГайвер Сезон 7, Эпизод 6, где противоядие - Datura stramonium лист, CSI: NY (сезон 4, серия 9 «Boo») и Чак. В Законопослушный гражданин (2009) его паралич представлен как способ помощи в пытках. Токсин используется как оружие во втором сезоне Арчера, в Тайные дела и в Inside No. 9 эпизоде «Загадка. Сфинкса ". В эпизоде 16 Жемчуг дракона персонажи нечаянно отравлены рыбным супом. В эпизоде Симпсоны «Одна рыба, две рыбы, иглобрюх, синяя рыба » (1991) Гомер проглатывает неправильно разрезанную фугу, и ему дается 22 часа жизни. В игровом фильме Призрак в доспехах (2017) Уле приказывают усыпить Киллиана с помощью пузырька с ядом, на котором написана химическая формула тетродотоксина. В фильме Война (2019) показано, что Кабира отравили, проглотив ТТХ в своем напитке.
В романе 1957 года Из России с любовью (в отличие от более известной адаптации фильма 1963 года) Роза Клебб отравляет Джеймса Бонда С помощью лезвия с тетродотоксином, спрятанного в ее туфле.
В сериале CW «Дева Джейн » Роуз, также известная как Син Ростро, дает мужу Джейн тетродотоксин, чтобы замедлить его сердцебиение, создавая впечатление, будто он умер. Позже выяснилось, что он на самом деле не был мертв, но у него амнезия от электрошоковой терапии, направленная на гиппокамп и височную долю.
В научно-фантастическом сериале Сирота Блэк, наполовину органический, наполовину механический «бот-личинка», созданный Иви Чо в качестве вектора для доставки генной терапии пациентам., использует тетродотоксин в качестве защитного механизма для защиты устройства от взлома.
Исходя из предположения, что тетродотоксин не всегда фатален, но в почти смертельных дозах может вызвать у человека сильное недомогание, при этом человек остается в сознании, тетродотоксин, как утверждается, приводит к зомбиизму, и был предложен в качестве ингредиента в препаратах Haitian Vodou. Эта идея впервые появилась в научно-популярной книге 1938 года «Скажи моей лошади» Зоры Нил Херстон, в которой было несколько сообщений о предполагаемом отравлении тетродотоксином на Гаити колдуном вуду по имени Бокор. Эти истории позже были популяризированы обученным в Гарварде этноботаником Уэйдом Дэвисом в его 1985 книге и Уэсе Крейвене ' фильм 1988 года, оба названия Змей и радуга. Джеймс Эллрой в своем мрачном, тревожном и жестоком романе Блад - это вездеход включает «токсин иглобрюха» в качестве ингредиента в Гаитянское водоу, вызывающих зомбиизм и отравляющих смертей. Но эта теория была отвергнута научным сообществом с 1990-х годов на основе аналитической химии тестов нескольких препаратов и обзора более ранних отчетов (см. Выше).
В ремейке 2007 года Волшебник Гора, препарат для контроля разума, известный как Тетродотоксин, используется Монтэгом Великолепным во время своих выступлений для создания своих кровавых иллюзий.
В известной серии игр Hitman TTX является фирменным оружием Агента 47.
.
