Войти
| Трансмембранная область, управляемая нейротрансмиттером | |||||||||
|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|
 Ион, управляемый лигандом канал | |||||||||
| Идентификаторы | |||||||||
| Символ | Neur_chan_memb | ||||||||
| Pfam | PF02932 | ||||||||
| InterPro | IPR006029 | ||||||||
| PROSITE | PDOC00209 | ||||||||
| SCOPe | 1cek / SUPFAM | ||||||||
| TCDB | 1.A.9 | ||||||||
| суперсемейство OPM | 14 | ||||||||
| белок OPM | 2bg9 | ||||||||
| |||||||||
управляемые лигандами ионные каналы (LIC, LGIC ), также обычно называемые ионотропными рецепторами, представляют собой группу трансмембранных белков ионных каналов, которые открываются, чтобы пропускать ионы, такие как Na, K, Ca, и / или Cl для прохождения через мембрану в ответ на связывание химического мессенджера (то есть лиганда ), такого как нейромедиатор.
Когда пресинаптический нейрон возбужден, он высвобождает нейромедиатор из везикул в синаптическую щель. Затем нейротрансмиттер связывается с рецепторами, расположенными на постсинаптическом нейроне. Если эти рецепторы представляют собой ионные каналы, управляемые лигандами, возникающее в результате конформационное изменение открывает ионный канал. кольцами, что приводит к потоку ионов через клеточную мембрану. Это, в свою очередь, приводит либо к деполяризации для ответа возбуждающего рецептора, либо к гиперполяризации для ингибирующего ответа.
Эти рецепторные белки обычно состоят по крайней мере из двух разных доменов: трансмембранного домена, который включает ионную пору, и внеклеточного домена, который включает место связывания лиганда (аллостерический сайт связывания). Эта модульность позволила использовать подход «разделяй и властвуй» для определения структуры белков (кристаллизации каждого домена отдельно). Функция таких рецепторов, расположенных в синапсах, заключается в непосредственном и очень быстром преобразовании химического сигнала пресинаптически высвобожденного нейротрансмиттера в постсинаптический электрический сигнал. Многие LIC дополнительно модулируются аллостерическими лигандами, блокаторами каналов, ионами или мембранным потенциалом. LIC подразделяются на три суперсемейства, у которых отсутствует эволюционная взаимосвязь: рецепторы cys-петли, ионотропные рецепторы глутамата и АТФ-управляемые каналы.
Никотиновый ацетилхолиновый рецептор в закрытом состоянии с предсказанными границами мембраны, PDB 2BG9 Рецепторы cys-петли названы в честь характерной петли, образованной дисульфидной связью между двумя цистеинами остатков в N-концевом внеклеточном домене. Они являются частью более крупного семейства ионных каналов, управляемых пентамерным лигандом, в которых обычно отсутствует эта дисульфидная связь, отсюда и предварительное название «рецепторы про-петли». Сайт связывания во внеклеточном N-концевом лиганд-связывающем домене придает им рецепторную специфичность для (1) ацетилхолина (AcCh), (2) серотонина, (3) глицина, (4) глутамата и (5) γ-аминомасляной кислоты (ГАМК).) у позвоночных. Рецепторы подразделяются по типу иона, который они проводят (анионный или катионный), и далее на семейства, определяемые эндогенным лигандом. Обычно они являются пентамерными, каждая субъединица содержит 4 трансмембранных спирали, составляющих трансмембранный домен, и сэндвич-тип бета-листа, внеклеточный, N-концевой, лиганд-связывающий домен. Некоторые также содержат внутриклеточный домен, как показано на изображении.
Прототипным лиганд-управляемым ионным каналом является никотиновый ацетилхолиновый рецептор. Он состоит из пентамера белковых субъединиц (обычно ααβγδ) с двумя сайтами связывания для ацетилхолина (по одному на границе каждой альфа-субъединицы). Когда ацетилхолин связывается, он изменяет конфигурацию рецептора (скручивает спирали Т2, которые перемещают остатки лейцина, которые блокируют поры, из пути канала) и вызывает сужение поры примерно на 3 ангстрем до расширения примерно до 8 ангстрем, так что ионы могут проходить. Эта пора позволяет ионам Na течь вниз с их электрохимическим градиентом в ячейку. При одновременном открытии достаточного количества каналов входящий поток положительных зарядов, переносимых ионами Na, деполяризует постсинаптическую мембрану в достаточной степени, чтобы инициировать потенциал действия.
, в то время как одноклеточные организмы, такие как бактерии, не будут иметь очевидной потребности в передача потенциала действия, бактериальный гомолог LIC был идентифицирован, предположительно действующий, тем не менее, как хеморецептор. Этот прокариотический вариант nAChR известен как рецептор GLIC по названию вида, у которого он был идентифицирован; G loeobacter L igand-gated I на канале C.
Рецепторы Cys-петли имеют структурные элементы, которые хорошо законсервированы, с большим внеклеточным доменом (ECD), несущим альфа-спираль и 10 бета-цепей. После ECD четыре трансмембранных сегмента (TMS) соединены внутриклеточными и внеклеточными петлевыми структурами. За исключением петли TMS 3-4, их длина составляет всего 7-14 остатков. Петля TMS 3-4 образует самую большую часть внутриклеточного домена (ICD) и демонстрирует наиболее вариабельную область между всеми этими гомологичными рецепторами. ICD определяется петлей TMS 3-4 вместе с петлей TMS 1-2, предшествующей поре ионного канала. Кристаллизация выявила структуры для некоторых членов семейства, но, чтобы позволить кристаллизацию, внутриклеточная петля обычно была заменена коротким линкером, присутствующим в прокариотических рецепторах цис-петли, поэтому их структуры не известны. Тем не менее, эта внутриклеточная петля, по-видимому, действует при десенсибилизации, модуляции физиологии каналов фармакологическими веществами и посттрансляционных модификациях. В нем присутствуют мотивы, важные для трафика, и ICD взаимодействует с белками каркаса, обеспечивая ингибирующее синапс образование.
| Тип | Класс | Рекомендованный IUPHAR. название белка | Ген | Предыдущие названия |
|---|---|---|---|---|
| Серотонин. (5-HT) | 5-HT 3 | 5-HT3A. 5-HT3B. 5-HT3C. 5-HT3D. 5-HT3E | HTR3A. HTR3B. HTR3C. HTR3D. HTR3E | 5-HT 3A. 5-HT 3B. 5-HT 3C. 5-HT 3D. 5-HT 3E |
| Никотиновый ацетилхолин. (nAChR) | альфа | α1. α2. α3. α4. α5. α6. α7. α9. α10 | CHRNA1. CHRNA2. CHRNA3. CHRNA4. CHRNA5. CHRNA6. CHRNA7. CHRNA9. CHRNA10 | ACHRA, ACHRD, CHRNA, CMS2A, SCCMS........ |
| бета | β1. β2. β3. β4 | CHRNB1. CHRNB2. CHRNB3. CHRNB4 | CMS2A, SCCMS, ACHRB, CHRNB, CMS1D. EFNL3, nAChRB2 <55946>гамма>ACHRG | |
| дельта | δ | CHRND | ACHRD, CMS2A, FCCMS, SCCMS | |
| эпсилон | ε | CHRNE | ACHRE, CMS1D, CMS1E, CMS2A, FCCMS, SCCMS | |
| Цинк-активированный ионный канал. (Z AC) | ZAC | ZACN | ZAC1, L2m LICZ, LICZ1 |
| Тип | Класс | IUPHAR-рекомендуется. название белка | Ген | Предыдущие названия | |||
|---|---|---|---|---|---|---|---|
| GABA A | alpha | α1. α2. α3. α4. α5. α6 | GABRA1. GABRA2. GABRA3. GABRA4. GABRA5. GABRA6 | EJM, ECA4. | |||
| бета | β1. β2. β3 | GABRB1. GABRB2. GABRB3 | .. ECA5 | ||||
| гамма | γ1. γ2. γ3. | GABRG1. GABRG2. GABRG3 | CAEEF2, EC3A2, GABRG3 | CAEEF2, EC3A2, GABRG3 633>дельта | δ | GABRD | |
| эпсилон | ε | GABRE | |||||
| pi | π | GABRP | |||||
| theta | θ | GABRQ | |||||
| rho | ρ1. ρ2. ρ3 | GABRR1. GABRR2. GABRR3 | ГАМК C | ||||
| Глицин. (GlyR) | альфа | α1. α2. α3. α4 | GLRA1. GLRA2. GLRA3. GLRA4 | STHE.. | |||
| бета | β | GLRB |
Ионотропные рецепторы глутамата связывают нейротрансмиттер глутамат. Они образуют тетрамеры, каждая субъединица которых состоит из внеклеточного аминоконцевого домена (ATD, который участвует в сборке тетрамера), внеклеточного лиганд-связывающего домена (LBD, который связывает глутамат) и трансмембранного домена (TMD, который формирует ионный канал). Трансмембранный домен каждой субъединицы содержит три трансмембранные спирали, а также полумембранную спираль с возвратной петлей. Структура белка начинается с ATD на N-конце, за которым следует первая половина LBD, которая прерывается спиралями 1,2 и 3 TMD перед продолжением последней половины LBD и затем заканчивается спиралью 4 из TMD на конце C. Это означает, что между TMD и внеклеточными доменами существует три связи. Каждая субъединица тетрамера имеет сайт связывания для глутамата, образованный двумя участками LBD, образующими форму раковины моллюска. Только два из этих мест в тетрамере должны быть заняты, чтобы открыть ионный канал. Пора в основном образована полусухой спиралью 2, которая напоминает перевернутый калиевый канал.
| Тип | Класс | Рекомендованный IUPHAR. название белка | Ген | Предыдущие названия |
|---|---|---|---|---|
| AMPA | GluA | GluA1. GluA2. GluA3. GluA4 | GRIA1. GRIA2. GRIA3. GRIA4 | GLU A1, GluR1, GluRA, GluR-A, GluR-K1, HBGR1. GLU A2, GluR2, GluRB, GluR-B, GluR-K2, HBGR2. GLU A3, GluR3, GluRC, GluR-C, GluR-K3. GLU A4, GluR4, GluRD, GluR-D |
| Каинат | GluK | GluK1. GluK2. GluK3. GluK4. GluK5 | ГРИК1. ГРИК2. ГРИК3. ГРИК4. ГРИК5 | GLU K5, GluR5, GluR-5, EAA3. GLU K6, GluR6, GluR-6, EAA4. GLU K7, GluR7, GluR-7, EAA5. GLU K1, KA1, KA-1, EAA1. GLU K2, KA2, KA-2, EAA2 |
| NMDA | GluN | GluN1. NRL1A. NRL1B | GRIN1. GRINL1A. GRINL1B | GLU N1, NMDA-R1, NR1, GluRξ1... |
| GluN2A. GluN2B. GluN. G luN2D | GRIN2A. GRIN2B. GRIN2C. GRIN2D | GLU N2A, NMDA-R2A, NR2A, GluRε1. GLU N2B, NMDA- R2B, NR2B, hNR3, GluRε2. GLU N2C, NMDA-R2C, NR2C, GluRε3. GLU N2D, NMDA-R2D, NR2D, GluRε4 | ||
| GluN3A. GluN3B | GRIN3A. GRIN3B | GLU N3A, NMDA-R3A, NMDAR-L, chi-1. GLU 3B, NMDA-R3B | ||
| 'Orphan' | (GluD) | GluD1. GluD2 | GRID1. GRID2 | GluRδ1. GluRδ2. |
Связанный рецептор AMPA к антагонисту глутамата, показывающему аминоконцевой, лиганд-связывающий и трансмембранный домен, PDB 3KG2 Рецептор α-амино-3-гидрокси-5-метил-4-изоксазолпропионовой кислоты (также известный как рецептор AMPA или рецептор квисквалата ) представляет собой не NMDA -тип ионотропный трансмембранный рецептор для глутамата, который обеспечивает быструю синаптическую передачу в центральной нервной системе (ЦНС). Его название происходит от его способности активироваться аналогом искусственного глутамата AMPA. Рецептор был впервые назван «рецептором квисквалата» Уоткинсом и его коллегами в честь встречающегося в природе агониста квисквалата и только позже получил название «рецептор AMPA» в честь селективного агониста, разработанного Тейдж Оноре и его коллегами из Королевского королевского общества. Датская фармацевтическая школа в Копенгагене. AMPAR обнаружены во многих частях мозга и являются наиболее часто встречающимся рецептором в нервной системе. Тетрамер рецептора AMPA GluA2 (GluR2) был первым ионным каналом рецептора глутамата, который был кристаллизован.
трафик рецептора AMPA Лиганды:
Стилизованное изображение активированного NMDAR N -метил-D-аспартатный рецептор (NMDA-рецептор ) - тип ионотропного глутаматного рецептора - представляет собой управляемый лигандом ионный канал, который блокируется одновременным связывание глутамата и коагониста (т. е. либо D-серин или глицин ). Исследования показывают, что рецептор NMDA участвует в регулировании синаптической пластичности и памяти.
Название «рецептор NMDA» происходит от лиганда N-метил-D-аспартата (NMDA), который действует как селективный агонист на этих рецепторах. Когда рецептор NMDA активируется связыванием двух коагонистов, канал катиона открывается, позволяя Na и Ca протекать в клетку, что, в свою очередь, увеличивает электрический потенциал клетки. Таким образом, рецептор NMDA является возбуждающим рецептором. При потенциалах покоя связывание Mg или Zn на их внеклеточных сайтах связывания на рецепторе блокирует поток ионов через канал рецептора NMDA. «Однако, когда нейроны деполяризованы, например, за счет интенсивной активации колокализованных постсинаптических рецепторов AMPA, потенциал-зависимый блок Mg частично снимается, что позволяет притоку ионов через активированные рецепторы NMDA. В результате может происходить приток кальция. запускают множество внутриклеточных сигнальных каскадов, которые могут в конечном итоге изменить функцию нейронов за счет активации различных киназ и фосфатаз ».
Лиганды:
рецепторы ГАМК являются основными тормозными нейротрансмиттерами, экспрессируемыми в главные интернейроны коры головного мозга животных.
Схема рецептора ГАМК A ГАМК A рецепторы представляют собой ионные каналы, управляемые лигандами. ГАМК (гамма-аминомасляная кислота ), эндогенный лиганд для этих рецепторов, является основным тормозным нейромедиатором в центральной нервной системе. При активации он опосредует поток Cl в нейрон, гиперполяризуя нейрон. GABA A рецепторы встречаются во всех организмах, которые имеют нервную систему. Из-за их широкого распространения в нервной системе млекопитающих они играют роль практически во всех функциях мозга.
Различные лиганды могут специфически связываться с рецепторами GABA A, активируя или ингибируя Cl канал.
Лиганды:
Пентамерный 5-HT3 рецептор проницаем для натрия ( Na), ионы калия (K) и кальция (Ca).
Рис. 1. Схематическое изображение, показывающее топологию мембраны типичной субъединицы рецептора P2X. Первый и второй трансмембранные домены обозначены как TM1 и TM2. АТФ-управляемые каналы открываются в ответ на связывание нуклеотида АТФ. Они образуют тримеры с двумя трансмембранными спиралями на субъединицу и обоими концами C и N на внутриклеточной стороне.
| Тип | Класс | Рекомендованный IUPHAR. название белка | Ген | Предыдущие названия |
|---|---|---|---|---|
| P2X | Н / Д | P2X1. P2X2. P2X3. P2X4. P2X5. P2X6. P2X7 | P2RX1. P2RX2. P2RX3. P2RX4. P2RX5. P2RX6. P2RX7 | P2X 1. P2X 2. P2X 3. P2X 4. P2X 5. P2X 6. P2X 7 |
Фосфатидилинозитол-4,5-бисфосфат (PIP 2) связывается и непосредственно активирует внутренне выпрямляющие калиевые каналы (Kir). PIP 2 представляет собой липид клеточной мембраны, и его роль в блокировании ионных каналов представляет собой новую роль для молекулы.
В отличие от ионных каналов, управляемых лигандами, там также являются рецепторными системами, в которых рецептор и ионный канал представляют собой отдельные белки в клеточной мембране, а не одну молекулу. В этом случае ионные каналы косвенно модулируются активацией рецептора, а не управляются напрямую.
Механизм рецептора, сопряженного с G-белком Также называемый рецептор, связанный с G-белком, рецептор с семью трансмембранными доменами, рецептор 7 TM, составляют большое семейство белков рецепторов, которые воспринимают молекулы вне клетки и активируют внутренние пути передачи сигнала и, в конечном итоге, клеточные ответы. Они проходят через клеточную мембрану 7 раз. Рецепторы, связанные с G-белком, представляют собой огромное семейство, в котором идентифицированы сотни членов. Рецепторы, связанные с ионным каналом (например, GABAB, NMDA и т. Д.), Являются только их частью.
Таблица 1. Три основных семейства тримерных G-белков
| СЕМЬЯ | НЕКОТОРЫЕ ЧЛЕНЫ СЕМЬИ | ДЕЙСТВИЯ, ОПРЕДЕЛЯЕМЫЕ | ФУНКЦИЯМИ |
|---|---|---|---|
| I | GS | α | Активировать аденилил циклаза активирует Ca2 + каналы |
| Golf | α | Активирует аденилатциклазу в обонятельных сенсорных нейронах | |
| II | Gi | α | Ингибирует аденилатциклазу |
| βγ | Активирует K + каналы | ||
| G0 | βγ | Активирует K + каналы; инактивировать Ca2 + каналы | |
| α и βγ | Активирует фосфолипазу C-β | ||
| Gt (трансдуцин) | α | Активирует циклическую фосфодиэстеразу GMP в фоторецепторах палочек позвоночных | |
| III | Gq | α | Активирует фосфолипазу C-β |
ГАМКВ рецепторы представляют собой метаботропные трансмембранные рецепторы для гамма-аминомасляной кислоты. Они связаны через G-белки с K + каналами, когда они активны, они создают гиперполяризованный эффект и снижают потенциал внутри клетки.
Лиганды:
Фермент, вырабатывающий циклический аденозинмонофосфат (цАМФ) аденилатциклаза, является эффектором как G αs, так и G αi / o пути. Десять различных продуктов гена AC у млекопитающих, каждый из которых имеет небольшие различия в тканевом распределении и / или функции, все катализируют превращение цитозольного аденозинтрифосфата (АТФ) в цАМФ, и все они напрямую стимулируются G-белками класса G αs. Взаимодействие с субъединицами Gα типа G αi / o, наоборот, ингибирует АС от генерации цАМФ. Таким образом, GPCR, связанный с G αs, противодействует действиям GPCR, связанного с G αi / o, и наоборот. Затем уровень цитозольного цАМФ может определять активность различных ионных каналов, а также членов семейства ser / thr- специфических протеинкиназ A (PKA).. В результате cAMP считается вторым мессенджером, а PKA - вторичным эффектор.
Эффектором пути G αq / 11 является фосфолипаза C-β (PLCβ), которая катализирует расщепление мембраносвязанного фосфатидилинозитола 4, 5-бифосфат (PIP2) во вторичные мессенджеры инозит (1,4,5) трифосфат (IP3) и диацилглицерин (DAG). IP3 действует на рецепторы IP3, обнаруженные в мембране эндоплазматического ретикулума (ER), вызывая высвобождение Ca из ER, DAG диффундирует по плазме мембраны, где он может активировать любые локализованные на мембране формы второй ser / thr киназы, называемой протеинкиназой C (PKC). Поскольку многие изоформы PKC также активируются увеличением внутриклеточного Ca, оба этих пути также могут сходиться друг с другом, чтобы передавать сигнал через один и тот же вторичный эффектор. Повышенный уровень внутриклеточного Ca также связывает и аллостерически активирует белки, называемые кальмодулином, которые, в свою очередь, продолжают связывать и аллостерически активировать ферменты, такие как Ca / кальмодулин-зависимые киназы ( САМК).
Эффекторами пути G α12 / 13 являются три RhoGEF (p115-RhoGEF, PDZ-RhoGEF и LARG), которые при связывании с G α12 / 13 аллостерически активирует цитозольную малую GTPase, Rho. После связывания с GTP, Rho может затем активировать различные белки, ответственные за регуляцию цитоскелета, такие как Rho-киназа (ROCK). Большинство GPCR, которые связаны с G α12 / 13, также связаны с другими подклассами, часто с G αq / 11.
Приведенные выше описания игнорируют эффекты Gβγ - сигнализация, которая также может быть важной, в частности, в случае активированных G αi / o -связанных GPCR. Первичные эффекторы Gβγ представляют собой различные ионные каналы, такие как регулируемые G-белком внутренне выпрямляющие K-каналы (GIRKs), P /Q - и N-типы напряжения- закрытые каналы Ca, а также некоторые изоформы AC и PLC, а также некоторые изоформы фосфоинозитид-3-киназы (PI3K).
Ионные каналы, управляемые лигандами, вероятно, будут основным местом, на котором анестетики агенты и этанол оказывают свое действие, хотя однозначно доказательства этого еще предстоит установить. В частности, на рецепторы ГАМК и NMDA воздействуют анестетики в концентрациях, аналогичных тем, которые используются в клинической анестезии.
Понимая принцип механизма и изучения химического / биологического / физического компонента, который может действовать на эти рецепторы, все больше и больше клинических применений подтверждается предварительными экспериментами или FDA.
Мемантин одобрен USFDA и Европейское агентство по лекарственным средствам для лечения умеренной и тяжелой формы болезни Альцгеймера, и теперь оно получило ограниченную рекомендацию Национального института здравоохранения и качества ухода Великобритании для пациентов, у которых другие виды лечения неэффективны.
Агомелатин, это препарат, который действует на двойной мелатонинергический - серотонинергический путь, которые показали свою эффективность. при лечении тревожной депрессии во время клинических исследований, исследование также предполагает эффективность лечение атипичной и меланхолической депрессии.
Биологический портал  | На Wikimedia Commons есть материалы, связанные с Ионный канал, управляемый лигандом. |
На данный момент в этой статье используется контент из "1.A.9 Рецептор нейротрансмиттера, петля Cys, Семейство Ligand-gated Ion Channel (LIC) ", которое лицензировано способом, допускающим повторное использование в соответствии с непортированной лицензией Creative Commons Attribution-ShareAlike 3.0, но не в соответствии с GFDL. Все соответствующие условия должны быть соблюдены.
