Войти
Гипералгезия, вызванная опиоидами (OIH) или аномальная болевая чувствительность, вызванная опиоидами, также называется парадоксальной гипералгезией, это явление, связанное с длительным употреблением опиоидов, таких как морфин, оксикодон и метадон. OIH характеризуется как генерализованная боль, которая не обязательно ограничивается пораженным участком. Со временем у людей, принимающих опиоиды, может развиться повышенная чувствительность к вредным стимулам, даже болезненная реакция на ранее не вредные стимулы (аллодиния ). Некоторые исследования на животных также продемонстрировали, что этот эффект проявляется только после однократного приема высокой дозы опиоидов.
Толерантность, еще одно состояние, которое может возникнуть в результате длительного воздействия опиоидов, часто может быть ошибочно принято за гипералгезию, вызванную опиоидами, и наоборот., поскольку клиническая картина может показаться похожей. Хотя толерантность и гипералгезия, вызванная опиоидами, приводят к одинаковой потребности в повышении дозы для получения того же уровня эффекта для лечения боли, тем не менее, они вызваны двумя различными механизмами. Подобный чистый эффект затрудняет различение этих двух явлений в клинических условиях. При хроническом лечении опиоидами потребность конкретного человека в повышении дозы может быть связана с толерантностью, гипералгезией, вызванной опиоидами, или их комбинацией. При толерантности наблюдается более низкая чувствительность к опиоидам, что происходит по двум основным теориям: снижение активации рецепторов (десенсибилизация антиноцицептивных механизмов) и подавление опиоидных рецепторов (интернализация мембранных рецепторов). При гипералгезии, вызванной опиоидами, происходит сенсибилизация проноцицептивных механизмов, что приводит к снижению болевого порога или аллодинии. Кроме того, то, что кажется толерантностью к опиоидам, может быть вызвано индуцированной опиоидами гипералгезией, снижающей исходный уровень боли, таким образом маскируя анальгетический эффект препарата. Выявление развития гипералгезии имеет большое клиническое значение, поскольку пациенты, получающие опиоиды для облегчения боли, могут парадоксальным образом испытывать усиление боли в результате лечения. В то время как увеличение дозы опиоидов может быть эффективным способом преодоления толерантности, это для компенсации гипералгезии, вызванной опиоидами, может ухудшить состояние пациента из-за повышения чувствительности к боли при эскалации физической зависимости.
Это «необычное, но важное явление [можно] увидеть при терапии высокими дозами опиоидов ». Тем не менее, заключение отчета, опубликованного в Журнале фармакотерапии боли и паллиативной помощи, предполагает, что «[h] yperalgesia имеет общий механизм с толерантностью, и может быть, что гипералгезия является проявлением самой толерантности».
Фармакология опиоидов включает связывание вещества с опиоидными рецепторами в нервной системе и других тканях. Три известных и определенных рецептора - это мю, каппа и дельта, а также многие другие рецепторы. Эти рецепторы примечательны тем, что связывают опиоиды и вызывают анальгетический ответ, таким образом облегчая ощущение боли. Опиоидный рецептор мю наиболее часто нацелен на опиоиды для облегчения боли. Двумя наиболее часто используемыми опиоидными антагонистами мю-рецептора являются налтрексон и налоксон. Фармакология гипералгезии, вызванной опиоидами, более сложна и, как полагают, включает активацию рецепторов NMDA и повышенных возбуждающих пептидных нейромедиаторов (таких как холецистокинин ).
Там же. появляется все больше свидетельств в поддержку того, что генетика является ключевым фактором в развитии OIH благодаря ее влиянию как на болевую чувствительность, так и на обезболивающее. Текущие данные показывают, что генетическое влияние проистекает из полиморфизма гена, кодирующего фермент, Catechol- О-метилтрансфераза (COMT). Ее ферментативная активность варьируется в зависимости от трех возможных генотипов, которые рассматриваются как изменение одной аминокислоты с валина на метионин, что приводит к значительной вариабельности ее активности. Деградация нейротрансмиттеров, дофамина и норадреналина примерно в 4 раза больше, когда представленной аминокислотой является валин вместо метионина. Это приводит к модуляции дофаминергической и норадренергической реакции. nse на синаптическом уровне нейронов, что было связано с влиянием на функцию памяти, тревогу и болевую чувствительность по сравнению с людьми, представляющими гомозиготные по валиновым аллелям этого конкретного гена (COMTval158).
Ряд опиоидов подвергаются метаболизму ферментами цитохрома P450 для образования активных метаболитов. Только за счет образования этих активных метаболитов может возникнуть обезболивающий эффект. Фермент CYP2D6 используется для метаболизма нескольких опиоидов, включая кодеин, метадон, гидрокодон и трамадол. Уровень экспрессии CYP2D6 может сильно различаться у разных людей. Лица с низкой экспрессией CYP2D6 называются слабыми метаболизаторами, а люди с высокой экспрессией CYP2D6 - сверхбыстрыми метаболизаторами. Эта информация важна для медицинских работников, поскольку она определяет дозу опиоидов, которая понадобится пациенту для достижения желаемого обезболивающего эффекта. Если ввести ту же начальную дозу кодеина, сверхбыстрый метаболизатор почувствует очень небольшое облегчение боли, тогда как слабый метаболизатор может почувствовать сильное уменьшение боли. И наоборот, пациентам с плохим метаболизмом следует давать минимальное количество опиоидов, таких как трамадол, чтобы избежать угнетения дыхания. Информацию об экспрессии CYP2D6 у пациента можно получить, выполнив геномный тест, например 23andMe. Эта информация также полезна для медицинских работников, так как они могут изменять дозировку других препаратов, которые могут взаимодействовать между лекарственными средствами с опиоидами, такими как рифампицин.
Точные механизмы, лежащие в основе опиоидов. -индуцированная гипералгезия плохо изучены. Сенсибилизация проноцицептивных путей в ответ на лечение опиоидами, по-видимому, включает несколько путей. До сих пор исследования в первую очередь касались аномальной активации рецепторов NMDA в центральной нервной системе и долговременной потенциации синапсов между ноцицептивными С-волокнами и нейронами в спинном спинном роге. Одна из возможных стратегий лечения гипералгезии включает блокирование активации этих рецепторов с помощью антагонистов рецептора NMDA, таких как кетамин, декстрометорфан или метадон (который обладает свойствами антагониста NMDAR в дополнение к тому, что является опиоидным анальгетиком). Исследования на людях, изучающие преимущества сочетания опиоидной терапии с антагонизмом к рецепторам NMDA, дали неоднозначные результаты, и пока не будут проведены более крупные исследования, можно сделать несколько выводов. Нацеливание на рецепторы NMDA в областях потенциальной патологии (таких как спинной рог спинного мозга) является сложной задачей, учитывая их широкое распространение в спинном и головном мозге, а также глубокую психотомиметическую побочные эффекты, связанные с известными антагонистами рецепторов NMDA, могут ограничивать их клинический потенциал в качестве адъювантов для лечения боли. Глиоз, обусловленный агонистическим действием опиоидов TLR4, также влияет как на гипералгезию, так и на толерантность.
Лечение опиоидной толерантности и гипералгезии, индуцированной опиоидами, отличается, но может быть трудно дифференцировать эти два состояния в клинических условиях, где большинство оценок боли проводится с помощью простых шкал. Лечение OIH может быть проблематичным из-за отсутствия опубликованных исследований надлежащего качества, что, возможно, связано со сложностью диагностики OIH и проблемами в работе с пациентами, принимающими хронические опиоиды. В настоящее время не существует единственного наилучшего фармакологического лечения OIH, и клиницистам рекомендуется выбирать подходящую терапию на основе уникального клинического сценария и истории болезни каждого пациента.
Один из общих вариантов лечения - уменьшить или отменить дозу опиоидов. чтобы увидеть, улучшилось ли состояние OIH, хотя это может вызвать симптомы отмены, которые могут первоначально усилить боль. Сохранение опиоидов или переключение на опиоиды, которое относится к замене текущего опиоида другим фармакологическим агентом, таким как морфин или метадон, в некоторых исследованиях, как сообщалось, были эффективными, но это также может повысить чувствительность к боли. требует более высоких доз опиоидсберегающего препарата. Кетамин, антагонист NMDA, предотвращает длительное использование опиоида при послеоперационной гипералгезии, когда он вводится в небольшом количестве периоперационно вместе с опиоидом, но Есть также исследования, которые показывают, что кетамин неэффективен в модуляции гипералгезии. Также считается, что метадон проявляет некоторую эффективность при OIH, предположительно из-за его слабой антагонистической активности NMDA. В качестве возможного варианта лечения также предлагается использование НПВП, особенно некоторых ингибиторов ЦОГ-2, или ацетаминофена в качестве монотерапии или комбинированной терапии. a 2 агонисты, такие как клонидин и дексмедетомидин, были изучены в качестве альтернативы или дополнений к опиоидам из-за их анальгетических свойств в периоперационном периоде. Было показано, что они снижают потребность в опиоидах после операции, что может снизить риск гипералгезических эффектов, связанных с длительным употреблением опиоидов. Однако в настоящее время недостаточно данных, подтверждающих клиническую эффективность агонистов 2 в снижении послеоперационного OIH. Терапия мезенхимальными стволовыми клетками (МСК) показала эффективность в профилактике и лечении OIH в исследованиях на животных. Пальмитоилэтаноламид (PEA) был изучен на предмет его противовоспалительного и анальгетического действия, и новые данные показывают, что он может иметь роль в задержке наступления толерантности к опиоидам и уменьшении развития OIH при использовании в сочетании с опиоидами.
Изучая опубликованные исследования гипералгезии, вызванной опиоидами (OIH), Резников и др. критикуют методологии, применяемые как на людях, так и на животных, за то, что они далеки от типичных режимов и дозировок пациентов с болью в реальном мире. Они также отмечают, что некоторые исследования OIH проводились на наркозависимых в рамках программ метадоновой реабилитации, и что такие результаты очень трудно обобщить и применить к медицинским пациентам, страдающим хронической болью. Напротив, исследование 224 пациентов с хронической болью, получавших «обычно используемые» дозы пероральных опиоидов в более типичных клинических сценариях, показало, что пациенты, принимавшие опиоиды, фактически не испытывали разницы в болевой чувствительности по сравнению с пациентами, принимавшими неопиоидные препараты.. Авторы приходят к выводу, что гипералгезия, вызванная опиоидами, может вообще не иметь никакого значения для нормальных пациентов с хронической болью, проходящих медикаментозное лечение.
Гипералгезия, вызванная опиоидами, также подвергалась критике как гипердиагностика среди пациентов с хронической болью из-за к плохой дифференцированной практике отличия от гораздо более распространенного явления толерантности к опиоидам. Ошибочный диагноз общей толерантности к опиоидам (ОТ) как гипералгезии, индуцированной опиоидами (OIH), может быть проблематичным, поскольку клинические действия, предполагаемые каждым состоянием, могут противоречить друг другу. Пациентам с ошибочным диагнозом OIH доза опиоидов может быть по ошибке снижена (в попытке противодействовать OIH) в те моменты, когда действительно целесообразно увеличить или изменить дозу (в противовес толерантности к опиоидам).
Предложение о том, что пациенты с хронической болью, у которых диагностирована гипералгезия, вызванная опиоидами, следует полностью отказаться от опиоидной терапии, также было встречено критикой. Это происходит не только из-за неопределенностей, связанных в первую очередь с диагнозом ОИГ, но и из-за возможности смены пациента между разными опиоидными анальгетиками с течением времени. Ротация опиоидов считается действенной альтернативой сокращению или прекращению опиоидной терапии, и многочисленные исследования демонстрируют, что ротация опиоидов является безопасным и эффективным протоколом.
