Метилфенидат

редактировать

Метилфенидат
Метилфенидат-2D-skeletal.svg
Метилфенидат-энантиомеры-3D-шары.png
Клинические данные
Произношение / ˌ м ɛ amp; thetas ; əl е ɛ п ɪ д eɪ т, - е я - /
Торговые наименования Риталин, Концерта и другие
AHFS / Drugs.com Монография
MedlinePlus a682188
Данные лицензии
Категория беременности
Ответственность за зависимость Высокий
Ответственность за зависимость Высокий
Пути администрирования Внутрь, трансдермально
Класс препарата ЦНС стимулятор
Код УВД
Легальное положение
Легальное положение
Фармакокинетические данные
Биодоступность Прибл. 30% (диапазон: 11–52%)
Связывание с белками 10–33%
Метаболизм Печень (80%), в основном CES1A1 -опосредованного
Ликвидация Период полураспада 2–3 часа
Продолжительность действия Мгновенный выпуск: Долго действующий: Расширенный выпуск:
Экскреция Моча (90%)
Идентификаторы
Название ИЮПАК
  • Метилфенил (пиперидин-2-ил) ацетат
Количество CAS
PubChem CID
IUPHAR / BPS
DrugBank
ChemSpider
UNII
КЕГГ
ЧЭБИ
ЧЭМБЛ
Панель управления CompTox ( EPA)
ECHA InfoCard 100.003.662 Отредактируйте это в Викиданных
Химические и физические данные
Формула C 14 H 19 N O 2
Молярная масса 233,311  г моль -1
3D модель ( JSmol )
Температура плавления 74 ° С (165 ° F)
Точка кипения 136 ° С (277 ° F)
Улыбки
  • O = C (OC) C (C1CCCCN1) C2 = CC = CC = C2
ИнЧИ
  • InChI = 1S / C14H19NO2 / c1-17-14 (16) 13 (11-7-3-2-4-8-11) 12-9-5-6-10-15-12 / div class="ht"-4,7- 8,12-13,15H, 5-6,9-10H2,1H3 проверитьY
  • Ключ: DUGOZIWVEXMGBE-UHFFFAOYSA-N проверитьY
   (проверять)

Метилфенидат, продаваемый, среди прочего, под торговой маркой « Риталин», является стимулирующим препаратом, используемым для лечения синдрома дефицита внимания / гиперактивности (СДВГ) и нарколепсии. Это лекарство первой линии от СДВГ. Его можно принимать внутрь или наносить на кожу, и разные составы имеют разную продолжительность действия.

Общие побочные эффекты метилфенидата включают проблемы со сном, снижение аппетита, беспокойство и потерю веса. Более серьезные побочные эффекты могут включать психоз, длительную эрекцию, злоупотребление психоактивными веществами и проблемы с сердцем. Симптомы отмены включают слабость и утомляемость, дисфорию, ангедонию и потерю мотивации. Метилфенидат, как полагают, к работе путем блокирования допамина и норадреналина обратного захвата с помощью нейронов. Метилфенидат является стимулятором центральной нервной системы (ЦНС) из классов фенетиламина и пиперидина.

Метилфенидат был впервые синтезирован в 1944 году и был одобрен для медицинского применения в Соединенных Штатах в 1955 году. Первоначально он продавался швейцарской компанией CIBA, ныне Novartis Corporation. По оценкам, в 2013 году во всем мире было принято 2,4 миллиарда доз метилфенидата. В 2019 году это было 51-е место в списке наиболее часто выписываемых лекарств в Соединенных Штатах: было выписано более 14  миллионов рецептов. Он доступен как универсальный препарат.

СОДЕРЖАНИЕ
  • 1 Использование
    • 1.1 Синдром дефицита внимания с гиперактивностью
    • 1.2 Нарколепсия
    • 1.3 Другие медицинские применения
    • 1.4 Повышение производительности
  • 2 Противопоказания
  • 3 Побочные эффекты
    • 3.1 Передозировка
    • 3.2 Зависимость и зависимость
      • 3.2.1 Биомолекулярные механизмы
  • 4 взаимодействия
  • 5 Фармакология
    • 5.1 Фармакодинамика
    • 5.2 Фармакокинетика
  • 6 Химия
    • 6.1 Обнаружение в биологических жидкостях
  • 7 История
  • 8 Общество и культура
    • 8.1 Имена
    • 8.2 Доступные формы
      • 8.2.1 Немедленное освобождение
      • 8.2.2 Расширенная версия
      • 8.2.3 Кожный патч
    • 8.3 Стоимость
    • 8.4 Правовой статус
    • 8.5 Противоречие
  • 9 Исследования
  • 10 Ссылки
  • 11 Внешние ссылки
Использует

Метилфенидат чаще всего используется для лечения СДВГ и нарколепсии.

Синдром дефицита внимания и гиперактивности

Метилфенидат используется для лечения синдрома дефицита внимания и гиперактивности. Добавление терапии модификации поведения может иметь дополнительные преимущества в отношении результатов лечения. Дозировка может варьироваться и титруется в зависимости от эффекта.

Краткосрочные преимущества и экономическая эффективность метилфенидата хорошо известны. В ряде обзоров за несколько лет установлена ​​безопасность и эффективность стимуляторов для людей с СДВГ. Обзор 2018 года обнаружил предварительные доказательства того, что он может вызывать как серьезные, так и несерьезные побочные эффекты у детей. Точные масштабы улучшения симптомов СДВГ и качества жизни, вызванные лечением метилфенидатом, остаются неясными по состоянию на ноябрь 2015 года. Однако Всемирная организация здравоохранения не добавила метилфенидат в Список основных лекарственных средств Всемирной организации здравоохранения, поскольку они нашли доказательства для преимущества против вреда, чтобы быть неясным при СДВГ.

Примерно 70% тех, кто принимает метилфенидат, видят улучшение симптомов СДВГ. Дети с СДВГ, принимающие стимулирующие препараты, обычно лучше общаются со сверстниками и членами семьи, лучше учатся в школе, менее отвлекаемы и импульсивны, а также имеют более длительную концентрацию внимания. Люди с СДВГ имеют повышенный риск расстройств, связанных с употреблением психоактивных веществ, без лечения, а стимулирующие препараты снижают этот риск. Некоторые исследования показывают, что, поскольку диагноз СДВГ значительно увеличивается во всем мире, использование препарата может принести больше вреда, чем пользы в некоторых группах населения, использующих метилфенидат в качестве «исследуемого препарата». Это относится к людям, которые потенциально могут столкнуться с другой проблемой и которым неправильно поставлен диагноз СДВГ. Люди из этой категории могут испытывать негативные побочные эффекты препарата, которые ухудшают их состояние и затрудняют получение адекватной помощи, поскольку окружающие их поставщики могут полагать, что этих препаратов достаточно. Метилфенидат не одобрен для детей младше шести лет. Метилфенидат немедленного высвобождения используется ежедневно вместе с формой длительного действия для достижения полного контроля над симптомами.

Нарколепсия

Нарколепсия, хроническое нарушение сна, характеризующееся сильной дневной сонливостью и неконтролируемым сном, лечится в первую очередь стимуляторами. Метилфенидат считается эффективным средством повышения бодрствования, бдительности и работоспособности. Метилфенидат улучшает показатели сонливости по стандартным тестам, таким как тест множественной задержки сна (MSLT), но производительность не улучшается до уровней, сопоставимых со здоровыми людьми.

Другое медицинское использование

Метилфенидат может быть также предусмотрены для использования по прямому в лечении резистентных случаев с биполярным расстройством и большим депрессивным расстройством. Он также может уменьшить депрессию в нескольких группах, включая пациентов с инсультом, раком и ВИЧ-инфицированных. Однако использование стимуляторов, таких как метилфенидат, в случаях устойчивой к лечению депрессии является спорным. Стимуляторы могут иметь меньше побочных эффектов, чем трициклические антидепрессанты у пожилых и больных. У людей с терминальной стадией рака метилфенидат может использоваться для противодействия сонливости, вызванной опиоидами, для усиления анальгетического действия опиоидов, для лечения депрессии и для улучшения когнитивных функций. В обзоре 2018 года были обнаружены доказательства низкого качества, подтверждающие его использование для лечения апатии, наблюдаемой при болезни Альцгеймера, в дополнение к незначительным преимуществам для когнитивных функций и когнитивных функций.

Повышение производительности

Обзор 2015 года показал, что терапевтические дозы амфетамина и метилфенидата приводят к умеренным улучшениям когнитивных функций, включая рабочую память, эпизодическую память и подавляющий контроль, у нормальных здоровых взрослых; Известно, что эффекты этих лекарств, улучшающие познавательную способность, происходят через непрямую активацию как дофаминового рецептора D 1, так и адренорецептора α 2 в префронтальной коре головного мозга. Метилфенидат и другие стимуляторы СДВГ также улучшить задачи явнополюсность и увеличить возбуждение. Стимуляторы, такие как амфетамин и метилфенидат, могут улучшить производительность при выполнении сложных и скучных задач и используются некоторыми студентами в качестве помощи при учебе и при сдаче экзаменов. Основываясь на исследованиях самоотчетов о незаконном употреблении стимуляторов, использование стимуляторов для повышения успеваемости, а не в качестве рекреационного наркотика, является основной причиной того, что учащиеся используют стимуляторы.

Чрезмерные дозы метилфенидата, превышающие терапевтический диапазон, могут нарушить рабочую память и когнитивный контроль. Подобно амфетамину и бупропиону, метилфенидат увеличивает выносливость и выносливость у людей, прежде всего за счет ингибирования обратного захвата дофамина в центральной нервной системе. Подобно потере когнитивных способностей при употреблении больших количеств, большие дозы метилфенидата могут вызывать побочные эффекты, ухудшающие спортивные результаты, такие как рабдомиолиз и гипертермия. В то время как литература предполагает, что он может улучшить когнитивные функции, большинство авторов согласны с тем, что использование препарата в качестве учебного пособия при отсутствии диагноза СДВГ на самом деле не улучшает средний балл. Более того, было высказано предположение, что студенты, которые используют препарат для учебы, могут заниматься самолечением из-за потенциально более глубоких проблем.

Противопоказания.

Метилфенидат противопоказан лицам, принимающим ингибиторы моноаминоксидазы (например, фенелзин и транилципромин ), а также лицам с возбуждением, тиками, глаукомой или гиперчувствительностью к любым ингредиентам, содержащимся в фармацевтических препаратах метилфенидата.

США пищевых продуктов и медикаментов (FDA) дает метилфенидат в категорию беременности С, и женщинам рекомендуется использовать только препарат, если выгоды перевешивают потенциальные риски. Было проведено недостаточно исследований на людях, чтобы окончательно продемонстрировать влияние метилфенидата на развитие плода. В 2018 году в обзоре был сделан вывод о том, что он не обладает тератогенным действием у крыс и кроликов и «не является основным тератогеном человека».

Побочные эффекты
Специалисты по наркологии в области психиатрии, химии, фармакологии, судебной медицины, эпидемиологии, а также полицейские и юридические службы занимались дельфийским анализом 20 популярных рекреационных наркотиков. Метилфенидат занял 13-е место по зависимости, 12-е место по физическому ущербу и 18-е место по социальному ущербу.

Наиболее частые побочные эффекты включают потерю аппетита, сухость во рту, беспокойство / нервозность, тошноту и бессонницу. Побочные эффекты со стороны желудочно-кишечного тракта могут включать боль в животе и потерю веса. Побочные эффекты со стороны нервной системы могут включать акатизию (возбуждение / беспокойство), раздражительность, дискинезию (тики), летаргию (сонливость / утомляемость) и головокружение. Побочные эффекты со стороны сердца могут включать учащенное сердцебиение, изменения артериального давления и частоты сердечных сокращений (обычно легкие) и тахикардию (учащенное сердцебиение). Курильщики с СДВГ, принимающие метилфенидат, могут усилить свою никотиновую зависимость и курить чаще, чем до того, как они начали использовать метилфенидат, с повышенным тяговым усилием к никотину и в среднем на 1,3 сигареты в день. Офтальмологические побочные эффекты могут включать нечеткость зрения и сухость глаз, с менее частыми сообщениями о диплопии и мидриазе.

Имеются данные о небольшом снижении роста у детей при длительном лечении. Это оценивается в 1 сантиметр (0,4 дюйма) или меньше в год в течение первых трех лет с общим уменьшением на 3 сантиметра (1,2 дюйма) за 10 лет.

Иногда сообщается о гиперчувствительности (включая кожную сыпь, крапивницу и лихорадку ) при использовании трансдермального метилфенидата. Daytrana патч имеет гораздо более высокую скорость реакций кожи, чем оральной метилфенидат.

Метилфенидат может усугубить психоз у психотических людей, и в очень редких случаях он был связан с появлением новых психотических симптомов. Его следует использовать с особой осторожностью у людей с биполярным расстройством из-за потенциальной индукции мании или гипомании. Были очень редкие сообщения о суицидальных мыслях, но некоторые авторы утверждают, что доказательства не подтверждают связь. Иногда сообщается о логорее. Очень редко сообщается о нарушениях либидо, дезориентации и галлюцинациях. Приапизм - очень редкое нежелательное явление, которое может быть потенциально серьезным.

Исследования, проведенные по заказу USFDA в 2011 году, показывают, что у детей, молодых людей и взрослых нет связи между серьезными неблагоприятными сердечно-сосудистыми событиями ( внезапная смерть, сердечный приступ и инсульт ) и медицинским применением метилфенидата или других стимуляторов СДВГ.

Поскольку некоторые побочные эффекты могут возникать только при хроническом применении метилфенидата, рекомендуется постоянно следить за побочными эффектами.

Кокрановский обзор 2018 года показал, что метилфенидат может быть связан с серьезными побочными эффектами, такими как проблемы с сердцем, психоз и смерть. Достоверность доказательств была заявлена ​​как очень низкая.

Передозировка

Симптомы умеренной острой передозировки метилфенидатом в первую очередь возникают из-за чрезмерной стимуляции центральной нервной системы ; к этим симптомам относятся: рвота, тошнота, возбуждение, тремор, гиперрефлексия, мышечные подергивания, эйфория, спутанность сознания, галлюцинации, делирий, гипертермия, потливость, приливы, головная боль, тахикардия, учащенное сердцебиение, сердечные аритмии, гипертония, мидриаз и сухость слизистых оболочек.. Тяжелая передозировка может включать такие симптомы, как гиперпирексия, симпатомиметический токсидром, судороги, паранойя, стереотипия (нарушение повторяющихся движений), быстрое разрушение мышц, кома и нарушение кровообращения. Передозировка метилфенидатом редко заканчивается летальным исходом при надлежащем уходе. После инъекции таблеток метилфенидата в артерию сообщалось о серьезных токсических реакциях, включающих образование абсцесса и некроз.

Лечение передозировки метилфенидатом обычно включает введение бензодиазепинов с нейролептиками, агонистами альфа-адренорецепторов и пропофолом в качестве терапии второй линии.

На упаковке препарата метилфенидата не рекомендуется измельчать таблетки. Он помещен в Список X индийской системы списков наркотиков. Препараты Списка X обычно содержат лекарства, которыми можно злоупотреблять, такие как барбитураты или стимуляторы, такие как амфетамины.

Зависимость и зависимость

ΔFosB от чрезмерного употребления наркотиков График накопления ΔFosB Вверху: здесь показаны начальные эффекты воздействия высоких доз наркотического средства, вызывающего привыкание, на экспрессию генов в прилежащем ядре для различных белков семейства Fos (например, c-Fos, FosB, ΔFosB, Fra1 и Fra2 ). Внизу: это иллюстрирует прогрессирующее увеличение экспрессии ΔFosB в прилежащем ядре после повторяющихся дважды в день приема лекарств, где эти фосфорилированные (35–37  килодальтон ) изоформы ΔFosB сохраняются в средних шиповатых нейронах типа D1 прилежащего ядра в течение до 2 месяцев..

Метилфенидат является стимулятором, вызывающим привыкание и склонность к зависимости, как у амфетамина. Среди наркотиков, вызывающих привыкание, имеет умеренную подверженность ; соответственно, зависимость и психологическая зависимость возможны и вероятны, когда метилфенидат используется в высоких дозах в качестве рекреационного наркотика. При использовании выше диапазона медицинских доз стимуляторы вызывают развитие психоза, вызывающего стимуляцию. Как и в случае со всеми наркотиками, вызывающими привыкание, сверхэкспрессия ΔFosB в нейронах со средними шипами D1-типа в прилежащем ядре связана с зависимостью от метилфенидата.

Метилфенидат показал некоторые преимущества в качестве заместительной терапии для людей, страдающих от метамфетамина и зависимых от него. Метилфенидат и амфетамин были исследованы в качестве химической замены для лечения кокаиновой зависимости, точно так же, как метадон используется в качестве наркотика, заменяющего физическую зависимость от героина. Его эффективность при лечении зависимости от кокаина, психостимуляторов или психологической зависимости не доказана, и необходимы дальнейшие исследования.

Биомолекулярные механизмы

Дополнительная информация: Зависимость § Биомолекулярные механизмы

Метилфенидат может вызвать эйфорию из-за своего фармакодинамического эффекта (то есть ингибирования обратного захвата дофамина ) в системе вознаграждения мозга. В терапевтических дозах стимуляторы СДВГ не активируют в достаточной степени систему вознаграждения или, в частности, путь вознаграждения в той степени, которая необходима для того, чтобы вызвать стойкое повышение экспрессии гена ΔFosB в средних шиповатых нейронах D1-типа прилежащего ядра; следовательно, при приеме в дозах, которые обычно назначаются для лечения СДВГ, метилфенидат не способен вызывать привыкание. Однако, когда метилфенидат используется в достаточно высоких рекреационных дозах посредством биодоступного пути введения (например, инсуффляция или внутривенное введение ), особенно для использования препарата в качестве эйфорианта, ΔFosB накапливается в прилежащем ядре. Следовательно, как и любой другой наркотик, вызывающий привыкание, регулярное рекреационное употребление метилфенидата в высоких дозах в конечном итоге приводит к сверхэкспрессии ΔFosB в нейронах D1-типа, что впоследствии запускает серию опосредованных транскрипцией генов сигнальных каскадов, которые вызывают зависимость.

Взаимодействия

Метилфенидат может подавлять метаболизм антикоагулянтов витамина К, некоторых противосудорожных средств и некоторых антидепрессантов ( трициклических антидепрессантов и селективных ингибиторов обратного захвата серотонина ). Одновременное введение может потребовать корректировки дозы, возможно, с помощью мониторинга концентрации лекарственного средства в плазме. Имеется несколько сообщений о случаях индукции серотонинового синдрома метилфенидатом при одновременном приеме антидепрессантов.

Когда метилфенидат coingested с этанолом, метаболит называется ethylphenidate формируется с помощью печеночной переэтерификации, а не в отличии от печеночного формирования cocaethylene от кокаина и этанола. Сниженная активность этилфенидата и его незначительное образование означает, что он не влияет на фармакологический профиль в терапевтических дозах, и даже в случаях передозировки концентрации этилфенидата остаются незначительными.

Совместное употребление алкоголя (этанола) также увеличивает уровень d-метилфенидата в плазме крови до 40%.

Токсическое действие метилфенидата на печень встречается крайне редко, но ограниченные данные свидетельствуют о том, что прием β-адренергических агонистов с метилфенидатом может увеличить риск токсического действия на печень.

Фармакология

Фармакодинамика

Профиль привязки
Транспортер нейротрансмиттера Мера (единицы) дл-MPH d-MPH л-миль / ч
DAT K i ( нМ ) 121 161 2250
IC 50 ( нМ) 20 23 1600
СЕТЬ K i (нМ) 788 206 gt; 10000
IC 50 (нМ) 51 39 980
SERT K i (нМ) gt; 10000 gt; 10000 gt; 6700
IC 50 (нМ) - gt; 10000 gt; 10000
GPCR Мера (единицы) дл-MPH d-MPH л-миль / ч
5-HT 1A K i ( нМ ) 5000 3400 gt; 10000
IC 50 ( нМ) 10000 6800 gt; 10000
5-HT 2B K i (нМ) gt; 10000 4700 gt; 10000
IC 50 (нМ) gt; 10000 4900 gt; 10000

Метилфенидат в первую очередь действует как ингибитор обратного захвата норэпинефрина-дофамина (NDRI). Это производное бензилпиперидина и фенэтиламина , которое также разделяет часть своей основной структуры с катехоламинами.

Метилфенидат является психостимулятором и увеличивает активность центральной нервной системы за счет ингибирования обратного захвата нейротрансмиттеров норэпинефрина и дофамина. Как предполагают модели СДВГ, это связано с функциональными нарушениями в некоторых системах нейромедиаторов головного мозга, особенно в тех, которые связаны с дофамином в мезокортикальном и мезолимбическом путях и норадреналином в префронтальной коре и голубом пятне. Психостимуляторы, такие как метилфенидат и амфетамин, могут быть эффективными при лечении СДВГ, поскольку они увеличивают активность нейротрансмиттеров в этих системах. Когда обратный захват этих нейротрансмиттеров прекращается, их концентрация и эффекты в синапсе увеличиваются и длятся дольше, соответственно. Поэтому метилфенидат называют ингибитором обратного захвата норэпинефрина-дофамина. Усиливая действие норэпинефрина и дофамина, метилфенидат увеличивает активность центральной нервной системы и вызывает такие эффекты, как повышенная бдительность, снижение утомляемости и улучшение внимания.

Метилфенидат наиболее активен при регулировании уровней дофамина (DA) и, в меньшей степени, норадреналина (NE). Метилфенидат связывается и блокирует переносчики дофамина (DAT) и переносчики норэпинефрина (NET). Существует вариабельность между блокадой DAT и внеклеточным дофамином, что приводит к гипотезе о том, что метилфенидат усиливает базальную активность дофамина, что приводит к отсутствию ответа у пациентов с низкой базальной активностью DA. В среднем метилфенидат вызывает увеличение дофамина и норадреналина в полосатом теле и префронтальной коре в 3-4 раза. Исследования магнитно-резонансной томографии (МРТ) предполагают, что длительное лечение стимуляторами СДВГ (в частности, амфетамином и метилфенидатом) уменьшает нарушения в структуре и функциях мозга, обнаруживаемые у субъектов с СДВГ.

И амфетамин, и метилфенидат являются преимущественно дофаминергическими препаратами, но их механизмы действия различны. Метилфенидат действует как ингибитор обратного захвата норэпинефрина-дофамина, в то время как амфетамин является одновременно высвобождающим агентом и ингибитором обратного захвата дофамина и норадреналина. Механизм действия метилфенидата в высвобождении дофамина и норэпинефрина фундаментально отличается от большинства других производных фенэтиламина, поскольку считается, что метилфенидат увеличивает скорость возбуждения нейронов, тогда как амфетамин снижает скорость возбуждения, но вызывает высвобождение моноаминов, обращая поток моноаминов через переносчики моноаминов. посредством разнообразного набора механизмов, включая активацию TAAR1 и модуляцию функции VMAT2, среди других механизмов. Различие в механизме действия между метилфенидатом и амфетамином приводит к тому, что метилфенидат ингибирует эффекты амфетамина на переносчики моноаминов при их совместном введении.

Метилфенидат обладает аффинностью связывания как переносчика дофамина, так и переносчика норэпинефрина, при этом энантиомеры декстрометилфенидата проявляют заметное сродство к переносчику норэпинефрина. Как правовращающие, так и левовращающие энантиомеры проявляли рецепторное сродство к серотонинергическим подтипам 5HT 1A и 5HT 2B, хотя прямого связывания с переносчиком серотонина не наблюдалось. Более позднее исследование подтвердило связывание d-трео-метилфенидата ( дексметилфенидата ) с рецептором 5HT 1A, но не было обнаружено значительной активности в отношении рецептора 5HT 2B.

Метилфенидат может защищать нейроны от нейротоксических эффектов болезни Паркинсона и расстройства, связанного с употреблением метамфетамина. Предполагаемый механизм нейрозащиты заключается в ингибировании взаимодействий метамфетамин-DAT и снижении цитозольного дофамина, что приводит к снижению производства связанных с дофамином активных форм кислорода.

Правовращающие энантиомеры значительно более эффективны, чем левовращающие энантиомеры, поэтому некоторые лекарства содержат только дексметилфенидат. Изученная максимальная суточная доза метилфенидата OROS составляет 144 мг / день.

Фармакокинетика.

Дополнительная информация: § Доступные формы

Метилфенидат, принимаемый перорально, имеет биодоступность 11–52% с продолжительностью действия около 2–4 часов для мгновенного высвобождения (например, риталин), 3–8 часов для замедленного высвобождения (например, риталин SR) и 8–12 часов для пролонгированного высвобождения. (т.е. концерт). Полураспада метилфенидата составляет 2-3 часа, в зависимости от индивидуальных особенностей. Пиковое время в плазме достигается примерно через 2 часа. Метилфенидат имеет низкое связывание с белками плазмы 10-33% и объем распределения 2,65 л / кг.

Декстрометилфенидат намного более биодоступен, чем левометилфенидат при пероральном введении, и в первую очередь отвечает за психоактивность рацемического метилфенидата.

Вопреки ожиданиям прием метилфенидата во время еды ускоряет абсорбцию. Влияние еды с высоким содержанием жира на наблюдаемую C max различается для некоторых составов с пролонгированным высвобождением, при этом комбинированные составы IR / ER и OROS демонстрируют пониженные уровни C max, в то время как составы на жидкой основе с пролонгированным высвобождением демонстрируют повышенные уровни C max при введении с высоким содержанием жира. еда, по мнению некоторых исследователей. Однако исследование 2003 года не показало разницы между приемом пищи с высоким содержанием жиров и пероральным приемом метилфенидата натощак.

Метилфенидат метаболизируется в ritalinic кислоты путем CES1A1, ферменты в печени. Декстрометилфенидат избирательно метаболизируется медленнее, чем левометилфенидат. 97% метаболизированного препарата выводится с мочой и от 1 до 3% выводится с фекалиями. Небольшое количество, менее 1%, препарата выводится с мочой в неизмененном виде.

Химия
См. Также: Список аналогов метилфенидата

Возможны четыре изомера метилфенидата, поскольку в молекуле есть два хиральных центра. Одна пара трео - изомеров, и одна пара эритро отличаются, от которого в первую очередь d-трео-метилфенидат проявляет фармакологически желаемого эффекта. Эритро- диастереомеры представляют собой прессорные амины, свойство, не разделяемое с трео-диастереомерами. Когда препарат был впервые представлен, он продавался в виде смеси диастереомеров эритро: трео 4: 1, но позже был изменен состав, чтобы содержать только диастереомеры трео. «ТМП» относится к трео-продукту, который не содержит каких-либо эритро-диастереомеров, то есть (±) -трео-метилфенидату. Поскольку изомеры трео являются энергетически предпочтительными, легко эпимеризовать любой из нежелательных эритро-изомеров. Препарат, содержащий только правовращающий метилфенидат, иногда называют d-TMP, хотя это название используется редко, и его гораздо чаще называют дексметилфенидатом, d-MPH или d-трео-метилфенидатом. Опубликован обзор синтеза энантиомерно чистого гидрохлорида (2 R, 2 ' R) - (+) - трео- метилфенидата.

Синтез метилфенидата График синтеза метилфенидата Метод 1: получение метилфенидата, разъясненное Axten et al. (1998) через реакцию Бэмфорда-Стивенса. График синтеза метилфенидата Метод 2: классический синтез метилфенидата График синтеза метилфенидата Метод 3: Другой путь синтеза метилфенидата, который использует реакцию Дарценса для получения альдегида в качестве промежуточного продукта. Этот маршрут важен своей избирательностью.

Обнаружение в биологических жидкостях

Концентрация метилфенидата или риталиновой кислоты, его основного метаболита, может быть определена количественно в плазме, сыворотке или цельной крови, чтобы контролировать соблюдение режима лечения у пациентов, получающих лекарство, для подтверждения диагноза у потенциальных жертв отравления или для помощи в судебно-медицинском расследовании случай смертельной передозировки.

История

Метилфенидат был впервые произведен в 1944 году и был признан стимулятором в 1954 году.

Метилфенидат был синтезирован химиком Ciba (ныне Novartis ) Леандро Паниццоном. Он назвал препарат в честь своей жены Маргариты по прозвищу Рита, которая использовала риталин для компенсации низкого кровяного давления.

Первоначально он продавался как смесь двух рацематов, 80% (±) -эритро и 20% (±) -трео. Последующие исследования рацематов показали, что центральная стимулирующая активность связана с рацематом трео и была сосредоточена на разделении и взаимном превращении эритроизомера в более активный изомер трео.

Метилфенидат впервые был использован для облегчения вызванной барбитуратами комы, нарколепсии и депрессии. Позже его использовали для лечения дефицита памяти у пожилых людей. Начиная с 1960-х годов, он использовался для лечения детей с СДВГ на основе более ранней работы, начиная с исследований американского психиатра Чарльза Брэдли по использованию психостимулирующих препаратов, таких как бензедрин, в отношении «детей с нарушенной адаптацией». Производство и назначение метилфенидата значительно выросло в 1990-х годах, особенно в Соединенных Штатах, поскольку диагноз СДВГ стал лучше пониматься и более общепринятым в медицинских и психиатрических сообществах.

В 2000 году ALZA Corporation получила одобрение FDA США на продажу «Концерта», формы метилфенидата с расширенным высвобождением.

Общество и культура

Имена

Немецкий метилфенидат торговой марки "Риталин". Индийские рецептуры с мгновенным высвобождением и пролонгированным высвобождением под торговой маркой «Add Wize» стоят 1,9 доллара США за полоску мгновенного высвобождения и 2,9 доллара за полоску пролонгированного действия AddWize.

Метилфенидат производится в США, Швейцарии, Канаде, Мексике, Испании, Швеции, Пакистане и Индии. Он также продается в большинстве стран мира (хотя и в гораздо меньших объемах, чем в США). Торговые марки метилфенидата включают Риталин (в честь Риты, жены исследователя молекул), Рилатин (в Бельгии, чтобы избежать конфликта коммерческого названия с фармацевтической компанией RIT), Concerta, Medikinet, Adaphen, Addwize, Inspiral, Methmild, Artige, Attenta, Cognil, Equasym, Methylin, Penid, Phenida, Prohiper и Tradea. Дженерики производятся многочисленными фармацевтическими компаниями по всему миру.

Доступные формы

По часовой стрелке сверху: Concerta 18 мг, Медикинет 5 мг, Метилфенидат ТАД 10 мг, Риталин 10 мг, Медикинет XL 30 мг.

Метилфенидат доступен во многих формах, и врач определит подходящую рецептуру лекарственного средства для прописывания на основе истории болезни пациента, опыта врача при лечении других пациентов продуктами на основе метилфенидата, а также цены или доступности продукта. Доступные в настоящее время формы включают множество таблеток и капсул, трансдермальную систему на основе адгезива ( трансдермальный пластырь ) и пероральную суспензию (жидкий сироп).

Правовращающий энантиомер метилфенидата, известный как дексметилфенидат, продается как дженерик под торговыми марками Focalin и Attenade как в форме немедленного высвобождения, так и в форме пролонгированного высвобождения. В некоторых случаях он может быть прописан вместо метилфенидата, однако он не имеет значительных преимуществ перед метилфенидатом в равных дозах, и поэтому его иногда считают примером вечнозеленого препарата.

Немедленное освобождение

Структурная формула вещества из серии таблеток Риталин. (Риталин, Риталин LA, Риталин SR.) Объем распределения был 2,65 ± 1,11 л / кг для d-метилфенидата и 1,80 ± 0,91 л / кг для l-метилфенидата после проглатывания таблетки риталина.

Метилфенидат первоначально был доступен в виде рацемической смеси с немедленным высвобождением под торговой маркой Novartis «Риталин», хотя сейчас доступны различные дженерики, некоторые под другими торговыми марками. Общие торговые марки включают Риталина, Рилатин, Аттента, Медикинет, Метадат, Метилин, Пенид, Транквилин и Рубифен.

Расширенный выпуск

Структурная формула вещества внутри таблетки Concerta. После введения Concerta® плазменные концентрации l-изомера составляли примерно 1/40 плазменных концентраций d-изомера.

К продуктам метилфенидата с пролонгированным высвобождением относятся:

Торговые марки) Общее имя (я) Продолжительность Форма выпуска
Aptensio XR ( США ); Бифентин ( Калифорния ) в настоящее время недоступен 12 часов Капсула XR
Concerta ( США / Калифорния ); Concerta XL ( Великобритания ) метилфенидат ER ( США / Калифорния ); метилфенидат ER ‑ C ( CA ) 12 часов Планшет OROS
Quillivant XR ( США ) в настоящее время недоступен 12 часов пероральная суспензия
Дайтрана  ( США ) в настоящее время недоступен 11 часов трансдермальный пластырь
Компакт-диск Metadate ( США ); Equasym XL ( Великобритания ) метилфенидат ER ( США ) 8–10 часов Капсула CD / XL
QuilliChew ER ( США ) в настоящее время недоступен 8 часов жевательная таблетка
Риталин LA ( США ); Медикинет XL ( Великобритания ) метилфенидат ER ( США ) 8 часов Капсула ER
Риталин SR ( США / Канада / Великобритания ); Рубифен SR ( Новая Зеландия ) Metadate ER ( США ); Метилин ER ( США ); метилфенидат SR ( США / Калифорния ) 5–8 часов Планшет CR

Таблетки Concerta помечены буквами «ALZA», за которыми следуют: «18», «27», «36» или «54», в зависимости от дозировки в миллиграммах. Приблизительно 22% дозы выделяется немедленно, а оставшиеся 78% дозы высвобождаются через 10–12 часов после приема внутрь с первоначальным увеличением в течение первых 6–7 часов и последующим снижением высвобождения лекарственного средства.

Капсулы риталина LA помечены буквами «NVR» (аббревиатура: Novartis), за которыми следуют: «R20», «R30» или «R40», в зависимости от дозировки (мг). Риталин LA обеспечивает две стандартные дозы: половина общей дозы высвобождается немедленно, а другая половина - через четыре часа. В общей сложности каждая капсула действует около восьми часов.

Капсулы Metadate CD содержат два типа гранул; 30% - немедленное высвобождение, а остальные 70% - равномерно замедленное высвобождение.

Quillivant XR представляет собой пероральную суспензию с пролонгированным высвобождением (после разбавления водой): 25 мг на 5 мл (5 мг / мл). Он был разработан, запатентован и изготовлен компанией Pfizer. Лекарство выпускается в различных объемах от 60 мл до 180 мл (после восстановления). Каждая бутылка поставляется с лекарством в форме порошка, содержащим примерно 20% метилфенидата с мгновенным высвобождением и 80% метилфенидата с пролонгированным высвобождением, к которому фармацевт должен добавить воду в количестве, соответствующем общему предполагаемому объему флакона. Перед введением флакон необходимо энергично встряхнуть в течение десяти секунд с помощью прилагаемого перорального шприца, чтобы обеспечить правильное соотношение.

Патч на коже

Пластырь для кожи с метилфенидатом продается в США под торговой маркой Daytrana. Он был разработан и продан на рынок компанией Noven Pharmaceuticals и одобрен в США в 2006 году. Его также называют трансдермальной системой метилфенидата (MTS). Он одобрен для лечения детей в возрасте от 6 до 17 лет с СДВГ один раз в день. Он в основном назначается в качестве лечения второй линии, когда пероральные формы плохо переносятся или у людей возникают трудности с соблюдением режима лечения. В первоначальном заявлении Noven FDA указано, что его следует использовать в течение 12 часов. Когда FDA отклонило представление, они запросили доказательства того, что более короткий период времени был безопасным и эффективным, Новен предоставил такое доказательство, и оно было одобрено на 9-часовой период.

При пероральном введении метилфенидат подвергается метаболизму первого прохождения, при котором лево- изомер интенсивно метаболизируется. При обходе этого метаболизма первого прохождения относительные концентрации 1-трео-метилфенидата намного выше при трансдермальном введении (50-60% от концентраций дексметилфенидата вместо примерно 14-27%).

Было обнаружено, что пиковая концентрация метилфенидата в сыворотке крови 39 нанограмм / мл наблюдается между 7,5 и 10,5 часами после введения. Однако начало пикового эффекта составляет 2 часа, а клинические эффекты сохраняются до 2 часов после удаления пластыря. Абсорбция увеличивается, когда трансдермальный пластырь накладывается на воспаленную кожу или кожу, подвергшуюся воздействию тепла. Абсорбция длится примерно 9 часов после нанесения (на нормальную, не подвергающуюся воздействию тепла и не воспламененную кожу). 90% лекарства выводится с мочой в виде метаболитов и в неизмененном виде.

Расходы

Риталин 10 мг таблетка

Согласно источнику 2016 года, самые дорогие таблетки с расширенным высвобождением под торговой маркой могут продаваться по цене до 12,40 долларов за определенную суточную дозу.

У такой разницы в цене две основные причины:

  • Дженерики менее дорогие, чем фирменные.
  • Таблетки с немедленным высвобождением менее дороги, чем таблетки с 8-часовым пролонгированным высвобождением, которые намного дешевле, чем таблетки с 12-часовым пролонгированным высвобождением.

Легальное положение

Правовое предупреждение напечатано на упаковке риталина
  • На международном уровне метилфенидат входит в Список II в соответствии с Конвенцией о психотропных веществах.
  • В Соединенных Штатах метилфенидат классифицируется как контролируемое вещество Списка II - это обозначение, используемое для веществ, которые имеют признанную медицинскую ценность, но потенциально могут быть использованы не по назначению.
  • В Соединенном Королевстве метилфенидат относится к контролируемым веществам класса B. Хранение без рецепта влечет за собой наказание до 5 лет или неограниченный штраф, либо и то, и другое; поставка метилфенидата составляет 14 лет или неограниченный штраф, или и то, и другое.
  • В Канаде метилфенидат внесен в Список III Закона о контролируемых наркотиках и веществах, и его незаконное хранение без рецепта является незаконным, а незаконное хранение карается тюремным заключением на срок до трех лет или (путем суммарного осуждения ) лишением свободы на срок до одного года и / или штрафы до двух тысяч долларов. Незаконное хранение с целью торговли людьми наказывается лишением свободы на срок до десяти лет или (в случае вынесения приговора без надлежащего судебного разбирательства) лишением свободы на срок до восемнадцати месяцев.
  • В Новой Зеландии метилфенидат относится к «контролируемым веществам класса B2». Незаконное хранение карается шестимесячным тюремным заключением и распределением приговором к 14 годам.
  • В Австралии метилфенидат является контролируемым веществом «Списка 8». Такие лекарства должны храниться в запираемом сейфе до тех пор, пока они не будут выданы, а хранение без рецепта карается штрафом и тюремным заключением.
  • В России метилфенидат входит в список контролируемых психотропных веществ, не имеющих признанной медицинской ценности. Постоянный комитет по контролю за наркотиками Минздрава России включил метилфенидат и его производные в Национальный список наркотических средств, психотропных веществ и их прекурсоров, а 25 октября 2014 года правительство запретило использование метилфенидата в любых целях.
  • В Швеции метилфенидат является контролируемым веществом Списка II с признанной медицинской ценностью. Хранение без рецепта наказывается лишением свободы на срок до трех лет.
  • Во Франции метилфенидат попадает в список «наркотических средств», условия назначения и распределения ограничиваются только больничными рецептами для начального лечения и ежегодных консультаций.
  • В Индии метилфенидат является препаратом Списка X и регулируется Правилами о лекарственных и косметических средствах 1945 года. Он отпускается только по рецепту врача. Юридически 2 грамма метилфенидата классифицируются как небольшое количество, а 50 граммов - как большое или коммерческое количество.
  • В Гонконге метилфенидат регулируется Приложением 1 Постановления об опасных наркотиках (глава 134).

Полемика

Дополнительная информация: споры по поводу синдрома дефицита внимания и гиперактивности § Обеспокоенность по поводу лекарств

Метилфенидат был предметом разногласий в отношении его использования при лечении СДВГ. Назначение детям психостимулирующих препаратов для уменьшения симптомов СДВГ было предметом серьезной критики. Утверждение о том, что метилфенидат действует как лекарственное средство, было опровергнуто многочисленными источниками, согласно которым злоупотребление статистически очень низко, а «терапия стимуляторами в детстве не увеличивает риск последующих расстройств, связанных с злоупотреблением наркотиками и алкоголем в более позднем возрасте». Исследование показало, что прием лекарств от СДВГ не был связан с повышенным риском курения сигарет, и на самом деле стимуляторы, такие как риталин, снижали этот риск. Люди, получавшие в детстве стимуляторы, такие как метилфенидат, реже страдали расстройствами, связанными с употреблением психоактивных веществ, во взрослом возрасте.

Среди стран с самыми высокими показателями использования препаратов метилфенидата находится Исландия, где исследования показывают, что это лекарство было наиболее часто используемым веществом среди людей, употребляющих инъекционные наркотики. В исследовании приняли участие 108 человек, употребляющих инъекционные наркотики, из которых 88% вводили метилфенидат в течение последних 30 дней, а для 63% из них метилфенидат был наиболее предпочтительным веществом.

Лечение СДВГ с помощью метилфенидата привело к судебным искам, включая иски о халатности в отношении информированного согласия, неадекватной информации о побочных эффектах, ошибочного диагноза и принудительного использования лекарств школьными системами.

Исследовать

Метилфенидат может быть полезен при лечении апатии у пациентов с болезнью Альцгеймера. Может быть полезно при похудении.

Метилфенидат может обеспечить возможную защиту от вызванного метамфетамином повреждения дофаминовых нейронов и возможную защиту от болезни Паркинсона.

Метилфенидат изучался при лечении болезни Паркинсона.

использованная литература
внешние ссылки
  • «Метилфенидат». Информационный портал о наркотиках. Национальная медицинская библиотека США.
Последняя правка сделана 2024-01-02 08:44:38
Содержание доступно по лицензии CC BY-SA 3.0 (если не указано иное).
Обратная связь: support@alphapedia.ru
Соглашение
О проекте